參芪四逆湯對腹主動脈縮窄大鼠心肌纖維化的影響

翟建麗，石月萍

(1．遼寧醫(yī)學(xué)院，遼寧錦州 121000;2．遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院中醫(yī)科，遼寧錦州 121000)

參芪四逆湯對腹主動脈縮窄大鼠心肌纖維化的影響

翟建麗1，石月萍2△

(1．遼寧醫(yī)學(xué)院，遼寧錦州 121000;2．遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院中醫(yī)科，遼寧錦州 121000)

目的:觀察參芪四逆湯(黨參、黃芪、附子、干姜、甘草)對腹主動脈縮窄大鼠心肌纖維化的影響，并探討其對心肌轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)和結(jié)締組織生長因子(CTGF)的影響。方法:采用Doering腹主動脈縮窄法復(fù)制心肌纖維化模型。8周后，檢測心臟血流動力學(xué)改變，Masson染色法觀察心肌組織形態(tài)學(xué)改變，免疫組化法和western-blot法檢測心肌TGF-β1和CTGF表達(dá)。結(jié)果:與模型組比較，參芪四逆湯可以明顯改善大鼠心功能，減少膠原纖維含量，降低心肌TGF-β1和CTGF的表達(dá)。結(jié)論:參芪四逆湯具有防治心肌纖維化作用，其保護(hù)機(jī)制可能與其抑制心肌TGF-β1和CTGF表達(dá)有關(guān)。

心肌纖維化;參芪四逆湯;TGF-β1;CTGF

心肌纖維化是一些心血管疾病終末階段共有的病理特征，表現(xiàn)為心臟細(xì)胞外基質(zhì)異常沉積和間質(zhì)膠原增加。它是心臟病發(fā)生致命事件的一個主要生物因素，包括心臟衰竭、心律失常和心臟性猝死［1-2］，因此抑制心肌纖維化是臨床中的一個關(guān)鍵問題。研究表明，TGF-β1誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞中CTGF表達(dá)，促進(jìn)膠原合成和肌成纖維細(xì)胞分化［3］，CTGF直接結(jié)合TGF-β1并增強(qiáng)其活性，進(jìn)而結(jié)合增加的轉(zhuǎn)化生長因子受體I和II［4］。研究認(rèn)為，四逆湯具有抗心肌缺血、抗動脈粥樣硬化、減輕血管損傷后內(nèi)膜增生等作用［5］。補(bǔ)氣類中藥是治療心衰的有效藥物，能夠減輕心室肥厚［6］。本實(shí)驗(yàn)采用腹主動脈縮窄大鼠心肌纖維化模型，觀察參芪四逆湯對TGF-β1和CTGF表達(dá)的影響。

1 材料

1.1 藥品與試劑

0.7 mm銀夾(上海奧爾科特生物科技有限公司);參芪四逆湯由黨參(130701)、黃芪(130901)、附子(130801)、干姜(121201)、甘草(130501)組成，采用免煎配方顆粒劑(北京康仁堂藥業(yè)有限公司);卡托普利片(H31020564，上海旭東海普藥業(yè)有限公司);TGF-β1兔抗人多克隆抗體(北京博奧森生物技術(shù)有限公司);DAB辣根過氧化物酶顯色試劑盒(碧云天生物技術(shù)研究所);CTGF兔抗人多克隆抗體(北京博奧森生物技術(shù)有限公司);山羊抗兔IgG抗體(美國Santa Cruz公司);改良Masson三色染色試劑盒(北京雷根生物技術(shù)有限公司)。

1.2 動物

SPF級雄性SD大鼠40只(遼寧長生生物技術(shù)有限公司，許可證編號SCXK(遼)2010—0001)，8周齡，體質(zhì)量180～220 g。在籠中飼養(yǎng)，可自由攝食飲水。

1.3 主要儀器

壓力換能器及心功能儀器(ZS一6000型，日本生產(chǎn))，3K15臺式高速冷凍離心機(jī)(Sigma)，4XBC電腦型雙目倒置式金相顯微鏡(上海蔡康光學(xué)儀器有限公司)，超聲細(xì)胞破碎儀(寧波新芝生物科技股份有限公司)。

2 方法

2.1 模型制備及實(shí)驗(yàn)分組

40只8周齡雄性SD大鼠，按隨機(jī)數(shù)字表法分為假手術(shù)組、模型組、卡托普利組、參芪四逆湯組每組各10只。參照Doering腹主動脈縮窄法，用10%水合氯醛3 ml/kg腹腔注射麻醉，固定、剃毛、常規(guī)消毒，在左側(cè)肋緣下1 cm處分層打開腹腔，在左腎上緣分開后腹膜等軟組織，暴露腹主動脈并在雙腎上方分離腹主動脈，用銀夾造成腹主動脈部分狹窄(銀夾內(nèi)徑0.7 mm)，分層關(guān)閉腹腔，假手術(shù)組只打開腹腔，分離腹主動脈，不用銀夾縮窄。術(shù)后3 d用慶大霉素肌肉注射抗感染。

2.2 給藥

術(shù)后第4天，假手術(shù)組和模型組用蒸餾水(1.5 ml/100 g)灌胃，卡托普利組用卡托普利(100 mg/ kg)灌胃，參芪四逆湯組用參芪四逆湯(黨參∶黃芪∶附子∶干姜∶甘草=5∶5∶5∶3∶2)5.4 g/kg灌胃，按人與動物體表面積計算，每天1次，連續(xù)8周。

2.3 指標(biāo)檢測

2.3.1 血流動力學(xué)測定 8周后各組大鼠腹腔注射20%烏拉坦(5 ml/kg)麻醉，分離出右側(cè)頸總動脈，遠(yuǎn)心端結(jié)扎，近心端剪口，將連接于壓力轉(zhuǎn)換器上的內(nèi)徑1 mm的聚乙烯管沾取石蠟油并送入左心室，即可描述左心室內(nèi)壓曲線，將左室內(nèi)壓曲線信號輸入BL-420S生物信號采集處理系統(tǒng)，記錄左室收縮壓(LVSP)和左室舒張末壓(LVEDP)，左室內(nèi)壓最大上升和下降速率(±dp/dtmax)。

2.3.2 病理組織形態(tài)學(xué)觀察 心肌組織在4%多聚甲醛中固定，脫水透明浸蠟包埋，制備約4 μm厚組織切片，行Masson染色(膠原纖維呈藍(lán)色，肌纖維、胞質(zhì)、紅細(xì)胞呈紅色，胞核呈藍(lán)褐色)，最后中性樹膠封片，光鏡下觀察心肌組織病理形態(tài)學(xué)變化，隨機(jī)取5個視野，圖像分析儀測量心肌膠原容積分?jǐn)?shù)(CVF)。

2.3.3 免疫組化檢測心肌TGF-β1和CTGF表達(dá) 心肌組織切片常規(guī)脫蠟至水、抗原修復(fù)，3% H2O2消除內(nèi)源性過氧化物酶活性，加一抗4℃過夜，復(fù)溫加二抗，DAB顯色，蘇木素復(fù)染、脫水、透明、封片，結(jié)果呈棕黃色即為陽性表達(dá)。每只大鼠取5張切片，隨機(jī)選取每張切片中的3個視野，采用Image Pro Plus 6.0軟件對圖像進(jìn)行分析，分別計算其灰度值IOD，用均數(shù)表達(dá)強(qiáng)度。

2.3.4 western blot法檢測心肌 TGF-β1和CTGF表達(dá) 從－80℃取出部分心肌組織加裂解液，提取蛋白，BCA法進(jìn)行蛋白定量、制膠、加樣、電泳，SDS-PVDF膜轉(zhuǎn)印，加一抗4℃搖床過夜，TBST液洗膜，加二抗ECL顯色，活體成像系統(tǒng)機(jī)掃描成像。用Image J軟件計算分析，測定其RD值。

2.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，參數(shù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，所有數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)，組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，2組間均數(shù)多重比較用LSD檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 血流動力學(xué)變化

表1顯示，8周末與假手術(shù)組比較，模型組左室收縮壓和左室內(nèi)壓最大上升及下降速率顯著降低，左室舒張末壓顯著升高;與模型組比較，卡托普利和參芪四逆湯組左室收縮壓和左室內(nèi)壓最大上升及下降速率顯著升高，左室舒張末壓顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而卡托普利和參芪四逆湯組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 各組大鼠血流動力學(xué)比較(±s)

表1 各組大鼠血流動力學(xué)比較(±s)

注:與假手術(shù)組比較:*P＜0.05，**P＜0.01;與模型組比較:ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01

組別 例數(shù) 左室收縮壓(mmHg)左室舒張末壓(mmHg)左室內(nèi)壓最大上升速率(mmHg·ms－1)左室內(nèi)壓最大下降速率(mmHg·ms－1)假 手 術(shù) 組 10 125.69±13.96 4.75±1.81 4.28±0.68 －(4.17±0.67)模 型 組 10 85.30±17.05** 10.92±2.96** 2.23±0.76** －(2.14±0.74)**卡 托 普 利 組 10 105.89±15.24**ΔΔ 7.47±1.88**ΔΔ 3.26±0.93ˉˉΔΔ －(3.16±0.89)**ΔΔ參芪四逆湯組 10 103.80±16.68**Δ 7.53±1.86**ΔΔ 3.29±0.94*ΔΔ －(3.19±0.94)*ΔΔ

3.2 心肌組織病理學(xué)觀察比較

圖1表2顯示，膠原纖維呈藍(lán)色(箭頭處)，心肌細(xì)胞及肌纖維呈紅色，在光鏡下可見，假手術(shù)組心肌膠原纖維主要分布在血管周圍，心肌細(xì)胞間有少量的膠原纖維;模型組血管周圍膠原纖維增厚，心肌細(xì)胞間有大量縱橫交錯的膠原纖維，排列紊亂;卡托普利組和參芪四逆湯組膠原纖維的量明顯少于模型組。經(jīng)計算分析，模型組的CVF高于假手術(shù)組，卡托普利和參芪四逆湯組的CVF低于模型組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而卡托普利和參芪四逆湯組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3.3 免疫組化法測心肌TGF-β1和CTGF的表達(dá)情況

圖1 大鼠心肌組織Masson染色(×200)注:A．假手術(shù)組;B．模型組;C．卡托普利組;D．參芪四逆湯組

圖2 、3及表2顯示，各組心肌細(xì)胞胞質(zhì)及間質(zhì)中有染色為棕黃色顆粒(箭頭處)的TGF-β1表達(dá)，胞核有染色為棕黃色顆粒(箭頭處)的CTGF表達(dá)。用Image Pro Plus 6.0計算分析，分別測定其灰度值IOD的平均值，與假手術(shù)組比較，模型組TGF-β1和CTGF表達(dá)水平顯著升高;與模型組比較，卡托普利和參芪四逆湯組的TGF-β1和CTGF表達(dá)水平顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而卡托普利和參芪四逆湯組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 各組大鼠心肌CVF及TGF-β1和CTGF的IOD值比較(±s)

表2 各組大鼠心肌CVF及TGF-β1和CTGF的IOD值比較(±s)

注:與假手術(shù)組比較:*P＜0.05，**P＜0.01;與模型組比較:ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01

組 別 例數(shù) CVF(%) TGF-β1(IOD) CTGF(IOD) 10 4.2±0.7 13.3±5.4 16.7± 8.8模 型 組 10 14.3±0.9** 48.1±13.3** 46.4±16.8**卡托普利組 10 8.1±0.8**ΔΔ 22.5± 9.8*ΔΔ 31.6± 7.7**ΔΔ參芪四逆湯組 10 7.4±0.8**ΔΔ 24.5± 7.8*ΔΔ 32.5± 9.7**ΔΔ假手術(shù)組

圖2 大鼠心肌組織TGF-β1的免疫組化染色(×400)注:A．假手術(shù)組;B．模型組;C．卡托普利組;D．參芪四逆湯組

3.4 western blot法測心肌TGF-β1和 CTGF的表達(dá)情況

圖3 大鼠心肌組織CTGF的免疫組化染色(×400)注:A．假手術(shù)組;B．模型組;C．卡托普利組;D．參芪四逆湯組

圖4 、表3顯示，假手術(shù)組心肌TGF-β1和CTGF的蛋白表達(dá)量很低，模型組最高，經(jīng)卡托普利和參芪四逆湯處理后，其表達(dá)下調(diào)。用Image J軟件計算分析，測定其RD值(目的條帶的灰度與內(nèi)參條帶灰度的比值)，與假手術(shù)組比較，模型組 TGF-β1和CTGF蛋白表達(dá)量顯著升高;與模型組比較，卡托普利和參芪四逆湯組TGF-β1和CTGF的蛋白表達(dá)量顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而卡托普利和參芪四逆湯組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖4 western blot檢測大鼠心肌組織TGF-β1和CTGF蛋白表達(dá)注:A．假手術(shù)組;B．模型組;C．卡托普利組;D．參芪四逆湯組

表3 大鼠心肌組織TGF-β1和CTGF的RD值比較(±s)

表3 大鼠心肌組織TGF-β1和CTGF的RD值比較(±s)

注:與假手術(shù)組比較:*P＜0.05，**P＜0.01;與模型組比較:ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01

組別 例數(shù) TGF-β1(RD) CTGF(RD) 10 0.19±0.06 0.21±0.06模 型 組 10 0.48±0.12** 0.47±0.14**卡 托 普 利 組 10 0.32±0.08**ΔΔ 0.32±0.06**ΔΔ參芪四逆湯組 10 0.34±0.08**ΔΔ 0.30±0.08*ΔΔ假 手 術(shù) 組

4 討論

心肌纖維化是指由各種原因?qū)е碌男募￠g質(zhì)心肌成纖維細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)沉積、細(xì)胞死亡以及血管再生［7］。研究表明，心肌纖維化的形成不僅僅是膠原的沉積，且通過多種細(xì)胞因子相互作用，其中包括血管緊張素Ⅱ、轉(zhuǎn)化生長因子、結(jié)締組織生長因子、纖維母細(xì)胞生長因子、血小板活化生長因子、炎性因子、5-羥色胺、胰島素樣生長因子1、細(xì)胞外基質(zhì)分子［7-8］。

研究表明，TGF-β1是一類能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞生長分化的多肽，參與細(xì)胞的增殖、分化、遷移、凋亡和基質(zhì)的形成，能促進(jìn)成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解，增加細(xì)胞外基質(zhì)mRNA表達(dá)和蛋白合成。研究表明，TGF-β1在心肌纖維化的過程中起重要作用，且可能是諸多因素導(dǎo)致心肌纖維化最后共同的中介物之一［9-10］。CTGF是TGF-β1誘導(dǎo)產(chǎn)生的，其通過自身促使纖維化和心肌肥厚的作用非常微弱，但它通過TGF-β1介導(dǎo)則表現(xiàn)出強(qiáng)大的致纖維化和心肌細(xì)胞肥厚效應(yīng)［11-12］。有研究表明，中和 CTGF能在很大程度上減輕同種異體心臟移植所引起的慢性移植反應(yīng)所致心肌纖維化，且再一次證明TGF-β1為CTGF的上游介導(dǎo)因子［13］。此外，TGF-β1的致纖維化效應(yīng)可被CTGF反義寡核苷酸阻斷［14］。

四逆湯出自《傷寒論》，有溫中祛寒、回陽救逆之效?，F(xiàn)代研究證明，四逆湯可以抑制 TGF-β1mRNA和蛋白的表達(dá)，從而防治球囊損傷內(nèi)膜后血管的狹窄［15-16］。此外，四逆湯能夠通過TGF-Smads通路減輕異丙腎上腺素誘導(dǎo)的大鼠心肌纖維化，并有效改善心臟舒張功能［17-18］。另有研究證明，益氣中藥(黨參、黃芪)具有正性肌力作用，并能逆轉(zhuǎn)心衰大鼠心室重構(gòu)過程［19］。黃芪注射液被證明能夠改善腎性高血壓大鼠血流動力學(xué)變化，從而逆轉(zhuǎn)左心室肥厚及纖維化的進(jìn)程［20］。

綜上所述，TGF-β1和CTGF是心肌纖維化進(jìn)程中2個重要的細(xì)胞因子。為此，本文探討參芪四逆湯對腹主動脈縮窄大鼠心肌纖維化左室重塑及心肌TGF-β1和CTGF表達(dá)的影響。結(jié)果顯示，腹主動脈縮窄術(shù)后8周末，模型組大鼠的血流動力學(xué)指標(biāo)提示壓力負(fù)荷大鼠心肌結(jié)構(gòu)重塑、纖維化已經(jīng)形成。參芪四逆湯干預(yù)治療8周，血流動力學(xué)指標(biāo)以及心肌膠原容積分?jǐn)?shù)均明顯改善，提示參芪四逆湯可以抑制壓力負(fù)荷大鼠心肌纖維化的進(jìn)展。同時，參芪四逆湯降低大鼠心肌組織中TGF-β1和CTGF的表達(dá)。此外，與同期的卡托普利治療組比較，參芪四逆湯治療組大鼠一般情況較好、皮毛稠密、光澤度較好、無咳嗽等癥狀。因此，推測參芪四逆湯可以抑制腹主動脈縮窄大鼠心肌纖維化的發(fā)展，可能與其抑制心肌組織中TGF-β1和CTGF的表達(dá)作用有關(guān)，但其確切機(jī)制有待于進(jìn)一步深入研究。

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Effects of Shenqi Sini decoction on myocardial fibrosis in the rats with narrow constriction of the abdominal aorta

ZHAI Jian-li1，SHI Yue-ping2△

(1．Liaoning Medical University，Jinzhou 121000，China;2．Department of traditional Chinese medicine，The First Affiliated Hospital of Liaoning Medical University，Jinzhou 121000，China．)

Objective:To study the effect of Shenqi Sini decoction(Codonopsis pilosula，Astragalus mongholicus，radix aconiti carmichaeli，rhizoma zingiberis，liquorice)on myocardial fibrosis rats with abdominal aorta banding，and explore its effect on the expression of transforming growth factor β1(TGF-β1)and connective tissue growth factor(CTGF)in myocardium．Methods:The models were established by partially banding of abdominal aorta according to Doering’s method．Eight weeks later，hemodynamics changes of heart were tested，the changes of myocardial tissue morphology were observed by Masson staining，the expression of TGF-β1 and CTGF were tested by immunohistochemistry method and Western blotting．Results:Compared with the model group，Shenqi Sini Decoction can obviously improve heart function of rats，reduce the content of collagen fibers and depress the expression of myocardial TGF-β1and CTGF．Conclusion:Shenqi Sini decoction can inhibit the expression of myocardial TGF-β1and CTGF，which may explain the mechanism of its protective effect on myocardium with fibrosis．

Myocardial fibrosis;Shenqi Sini decoction;TGF-β1;CTGF

R285．5

B

1006-3250(2015)04-0406-04

2014-12-05

翟建麗(1987-)，女，河南輝縣人，在讀碩士，從事中藥對心血管疾病的防治與研究。

△通訊作者:石月萍，女，教授，醫(yī)學(xué)博士，碩士研究生導(dǎo)師，Tel:0416-4197027，E-mail:lnjzsyp@163．com。