腎虛-痰瘀-釀毒-病絡(luò)—中醫(yī)對(duì)老年性癡呆早期發(fā)病病機(jī)認(rèn)識(shí)*

張占軍，王永炎

(1．北京師范大學(xué)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)與學(xué)習(xí)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100875;2．北京師范大學(xué)老年腦健康研究中心，北京 100875;3．中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700)

腎虛-痰瘀-釀毒-病絡(luò)—中醫(yī)對(duì)老年性癡呆早期發(fā)病病機(jī)認(rèn)識(shí)*

張占軍1，2，王永炎2，3△

(1．北京師范大學(xué)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)與學(xué)習(xí)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100875;2．北京師范大學(xué)老年腦健康研究中心，北京 100875;3．中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700)

老年性癡呆是一種與年齡密切相關(guān)的神經(jīng)退行性“失連接”疾病，屬于中醫(yī)“健忘”、“文癡”、“呆證”等范疇。目前早期老年性癡呆的發(fā)病機(jī)制尚不明確，缺少系統(tǒng)的論述和總結(jié)。故通過(guò)總結(jié)中醫(yī)文獻(xiàn)、臨床研究、實(shí)驗(yàn)研究等方面，在前人研究基礎(chǔ)上提出了“腎虛-痰瘀-釀毒-病絡(luò)”為老年性癡呆早期的核心病機(jī)，補(bǔ)腎化濁、解毒通絡(luò)是老年癡呆早期治法的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，為進(jìn)一步深入研究老年性癡呆早期的中醫(yī)證候演變規(guī)律，中醫(yī)藥的早期治療和防控提供理論參考。

早期老年性癡呆;腎虛;痰瘀;釀毒;病絡(luò);失連接

老年性癡呆又名阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)，是一種與年齡密切相關(guān)的神經(jīng)退行性“失連接”疾病，屬于中醫(yī)“呆癡”、“文癡”、“癡呆”、“愚癡”、“神呆”等范疇，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，已經(jīng)成為65歲及以上人群的第五位致死原因［1］。按照疾病發(fā)展進(jìn)程，通常情況下AD患者從正常腦功能到癡呆形成大致可分為癥狀前階段、臨床前階段、輕度癡呆、中度癡呆和重度癡呆5個(gè)階段。本課題組提出AD是一個(gè)“漸進(jìn)的、三維的、由腦能量代謝障礙啟動(dòng)的、由功能性改變緩慢演變?yōu)槠髻|(zhì)性改變的、存在物質(zhì)流、能量流和信息流障礙并相互影響的慢性神經(jīng)退行性疾病”［2］。AD中后期，患者由于腦實(shí)質(zhì)已經(jīng)發(fā)生改變，治療難以逆轉(zhuǎn)。如能在AD器質(zhì)性失連接改變之前的階段進(jìn)行早期干預(yù)，則有助于減緩或逆轉(zhuǎn)癡呆的腦功能損害，故AD的早期(主要包括癥狀前階段和臨床前階段)為最佳干預(yù)治療時(shí)段。因此，我們?cè)谇叭私?jīng)驗(yàn)及課題組研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，對(duì)AD早期病機(jī)進(jìn)行了深入探討和總結(jié)，提出腎虛-痰瘀-釀毒-病絡(luò)的病機(jī)演變理論。

1 老年性癡呆早期發(fā)病及病理演變規(guī)律

已知年齡是 AD發(fā)病的基礎(chǔ)，載脂蛋白 ε4 (APOE ε4)等位基因是目前最為公認(rèn)的AD患病危險(xiǎn)基因，攜帶該基因者不僅增加AD的患病率，還顯著提前發(fā)病年齡［3］;糖尿病、高血壓病、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化和其他心腦血管病等老年疾病是導(dǎo)致AD高發(fā)的基礎(chǔ)性疾病，而Aβ沉積、神經(jīng)纖維纏結(jié)和神經(jīng)元突觸的缺失是AD的核心病理［4］?；谏鲜龈淖兯鶎?dǎo)致的腦網(wǎng)絡(luò)失連接是病變的關(guān)鍵和核心。老齡后血管順應(yīng)性下降，ApoE ε4等導(dǎo)致血脂代謝和葡萄糖代謝紊亂，會(huì)進(jìn)一步損傷腦血管內(nèi)皮細(xì)胞，使血管內(nèi)壁動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)一步加劇，腦血管運(yùn)載功能下降，導(dǎo)致腦神經(jīng)細(xì)胞物質(zhì)和能量代謝障礙，神經(jīng)細(xì)胞因缺血缺氧導(dǎo)致氧化損傷，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞因能量供應(yīng)不足導(dǎo)致微炎癥損傷，神經(jīng)遞質(zhì)因物質(zhì)供應(yīng)不足導(dǎo)致合成、釋放等不足，進(jìn)而神經(jīng)元突觸功能下降甚至缺失，各種因素互為因果、相互影響，超出機(jī)體自穩(wěn)和自我調(diào)節(jié)能力，最終導(dǎo)致腦網(wǎng)絡(luò)功能異常，甚至腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，形成輕度認(rèn)知功能障礙(Mild cognitive impairment，MCI)，進(jìn)而導(dǎo)致早期癡呆［5-6］。

我們前期研究發(fā)現(xiàn)，早期癡呆患者在工作記憶任務(wù)負(fù)荷下額葉和顳葉的脫氧血紅蛋白變化異常［7］。采用彌散張量成像(Duffusion tensor imaging，DTI)技術(shù)發(fā)現(xiàn)，多領(lǐng)域早期癡呆患者全腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)受損［8］，最顯著的差異出現(xiàn)在額葉和顳葉，患者胼胝體以及右側(cè)內(nèi)囊的白質(zhì)連接性損傷與認(rèn)知損傷相關(guān)聯(lián)［9］。經(jīng)過(guò)情景記憶的認(rèn)知任務(wù)提高大腦的工作負(fù)荷后，早期癡呆患者與記憶相關(guān)的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)等后部腦區(qū)之間的連接出現(xiàn)了明顯的下降［10］，不同亞型MCI患者在腦的關(guān)鍵區(qū)域，出現(xiàn)腦萎縮與腦區(qū)的異常激活［11］。

研究表明，2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)影響多個(gè)領(lǐng)域認(rèn)知功能，是癡呆的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，大大提高了AD發(fā)生的危險(xiǎn)性。我們關(guān)于糖尿病的系列研究發(fā)現(xiàn)，T2DM是MCI的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，T2DM并發(fā)MCI在社區(qū)老年人中高達(dá)21%［12］。而且在自發(fā)性腦活動(dòng)研究中發(fā)現(xiàn)，T2DM并發(fā)MCI患者的額葉、顳葉、海馬、楔前葉等AD相關(guān)腦區(qū)的ALFF低頻振幅異常改變［13］。T2DM對(duì)于大腦的影響可能發(fā)生在認(rèn)知障礙之前，隨后對(duì)非 MCI的T2DM患者研究也證實(shí)了這一假說(shuō)，不僅發(fā)現(xiàn)非MCI的T2DM患者腦白質(zhì)廣泛受損［14］，而且這類患者大腦活動(dòng)工作記憶模式發(fā)生了改變［15］。

我們對(duì)老年APOE ε4攜帶者和非攜帶者進(jìn)行了10項(xiàng)認(rèn)知功能評(píng)估以及生化指標(biāo)檢測(cè)、靜息態(tài)功能磁共振成像掃描和彌散張量成像掃描。研究發(fā)現(xiàn)，盡管APOE ε4攜帶者與非攜帶者在各領(lǐng)域認(rèn)知功能、各項(xiàng)血脂指標(biāo)方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但APOE ε4攜帶者的白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)連接效率出現(xiàn)了廣泛下降，而功能網(wǎng)絡(luò)效率下降主要集中在內(nèi)側(cè)顳葉區(qū)域。由此可見(jiàn)，APOE ε4對(duì)于腦內(nèi)灰質(zhì)和白質(zhì)損傷的模式和路徑，可能存在程度不同和機(jī)制各異的病理機(jī)制，但無(wú)論是在功能網(wǎng)絡(luò)還是白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，APOE ε4攜帶者旁海馬區(qū)域的連接效率均減低，進(jìn)而影響APOE ε4攜帶者的記憶功能和脂代謝功能［16］。與此同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，APOE基因啟動(dòng)子rs405509 TT基因攜帶者會(huì)隨著年齡的增加使左側(cè)海馬的體積變薄，加速認(rèn)知功能的下降［17］。由此可見(jiàn)，遺傳和年齡是AD病變的高危因素，葡萄糖代謝紊亂是AD的重要病變基礎(chǔ)，腦供養(yǎng)供能不足、氧化和微炎癥損傷，最終導(dǎo)致微環(huán)境紊亂-腦失連接，腦網(wǎng)絡(luò)整體傳輸效率障礙(圖1)。

圖1 老年性癡呆早期發(fā)病及病理演變

2 腎虛-痰瘀-釀毒-病絡(luò)是老年癡呆早期的核心病機(jī)演變

腎精虧虛衰是AD早期發(fā)生的前提條件。腎為水火之宅，內(nèi)寓元陰元陽(yáng)，是人體一身陰陽(yáng)之根本，“五臟六腑之陰氣，非此不能滋;五臟六腑之陽(yáng)氣，非此不能發(fā)”(《景岳全書(shū)》)。腎中陰陽(yáng)充足，五臟六腑得以充養(yǎng)才能各司其職，發(fā)揮各自的生理功能。腎藏精，精生髓充腦，腦為元神之腑，神有所主則耳聰目明、思維敏捷。若腎臟虛衰、五臟六腑功能失調(diào)，則氣血津液生化受阻，腦髓充養(yǎng)乏源，繼而導(dǎo)致腦神無(wú)以充養(yǎng)、智力減退?，F(xiàn)代多項(xiàng)研究顯示，高?；驍y帶可能與先天腎精虧虛有著重要的聯(lián)系［18］。

年齡是AD發(fā)病的基礎(chǔ)，75歲是其發(fā)病的關(guān)鍵界線。隨著年齡的增加，“年老腎精虛衰，髓源虧乏，使髓海不充，則神明不清而成呆病矣”(《內(nèi)經(jīng)精義》);腎精虧虛，充腦乏源，故“高年無(wú)記性者，腦髓漸空”(《醫(yī)林改錯(cuò)》)，表明人至老年，五臟六腑之功能逐漸減退，導(dǎo)致陰陽(yáng)氣血俱虛，陰氣自半，肝腎陰虛，或腎中精氣虛衰，不能生髓乏源，髓?？仗搫t會(huì)引起髓減腦消、神機(jī)失用而成癡呆。

痰瘀是引起AD的病理因素。人至年老，腎精虧虛，元陽(yáng)無(wú)根，溫煦蒸騰無(wú)力，無(wú)以溫脾，脾不散精，清濁不分，清者聚集成痰，濁者匯聚變脂(濁)，“意舍不清，神官不職，使人健忘”(《濟(jì)生方·健忘論治》);痰瘀不分，相互膠結(jié)，“積于胸中，盤踞于心外，神明不清而成呆病”(《辨證錄》)，痰積即久，蒙蔽神明，可致“痰氣最盛，呆氣最深”(《石室秘錄》);痰瘀阻于絡(luò)道，絡(luò)脈不暢，血運(yùn)無(wú)力，阻于心脈，則“凡心有瘀血，亦令健忘”(《景岳全書(shū)》)，阻于元神，則“血在上，則濁蔽而不明矣”(《血證論》);腎精虛衰，滋養(yǎng)乏力，元陰難藏，陰不制陽(yáng)，虛陽(yáng)浮越，則見(jiàn)“肝氣最急，郁則不能急矣，于是腎氣來(lái)滋，至肝則止;心氣來(lái)降，至肝則回。以致心腎兩相間隔，致有遺忘也”(清·陳士鐸)。

病絡(luò)是AD的關(guān)鍵病機(jī)。隨著病程的進(jìn)展，痰瘀互阻，邪氣蘊(yùn)結(jié)(《金匱要略心典》“毒者，邪氣蘊(yùn)結(jié)不解之謂”)，釀濁化毒，毒邪積于腦，形成特異性病理產(chǎn)物，流于腦竅、腦絡(luò)失養(yǎng)，導(dǎo)致腦絡(luò)受損，形成病絡(luò)之證，神機(jī)受傷則見(jiàn)學(xué)習(xí)記憶功能和認(rèn)知功能障礙。由此可知，早期癡呆病機(jī)發(fā)展的基礎(chǔ)是腎虛，痰濕和濁毒是導(dǎo)致病機(jī)演變的關(guān)鍵，病絡(luò)是早期癡呆的病機(jī)核心(圖2)。

圖2 老年性癡呆早期病機(jī)演變規(guī)律

3 補(bǔ)腎化瘀、解毒通絡(luò)是老年癡呆早期的治療關(guān)鍵

中醫(yī)理論認(rèn)為“五臟之傷，窮必及腎”，是基于未病先防的思想，表明了補(bǔ)腎固本在治療五臟疾病方面的重要性。與之相反，腎臟損傷也必然會(huì)累及其他臟腑。早在20世紀(jì)80年代，課題組就提出“毒邪”和“絡(luò)病”可以作為AD等疾病深入研究的切入點(diǎn)，認(rèn)為“毒損腦絡(luò)”是AD發(fā)生發(fā)展的核心病機(jī)［19］，并指出解毒通絡(luò)法是AD的治療關(guān)鍵。本課題組前期在“毒損腦絡(luò)”理論指導(dǎo)下，應(yīng)用解毒通絡(luò)法干預(yù)MCI患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥物作用靶區(qū)正是疾病最為易感的后扣帶回、楔前葉等區(qū)域，解毒通絡(luò)方可通過(guò)調(diào)節(jié)大腦后扣帶回(PCC)區(qū)域的負(fù)激活而發(fā)揮整體調(diào)節(jié)作用的神經(jīng)機(jī)制［20］。在AD動(dòng)物模型方面，通過(guò)能量代謝-認(rèn)知行為-組織病理-基因表達(dá)等多個(gè)層面，驗(yàn)證中藥治療AD模型大鼠的療效，發(fā)現(xiàn)解毒通絡(luò)方可顯著減輕AD大鼠的認(rèn)知障礙，提高AD大鼠的腦葡糖糖代謝水平，顯著影響了19個(gè)基因的表達(dá)，其中近60%的基因與神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)發(fā)生有關(guān)［21］。

綜上所述，AD早期的發(fā)病機(jī)制主要由腎精虛衰引起，進(jìn)而導(dǎo)致脾不散精，清濁不分，痰瘀互阻;或陰虛陽(yáng)亢，心腎不交，心脈瘀阻，致使痰瘀釀毒、毒損腦絡(luò)而成病絡(luò)，使神機(jī)失用，日久發(fā)為呆病。針對(duì)以上AD早期“腎虛-痰瘀-釀毒-病絡(luò)”的病機(jī)演變過(guò)程，中醫(yī)臨床防治AD應(yīng)以填補(bǔ)腎精、充養(yǎng)腦髓治其本，以化痰清濁、活血化瘀、解毒通絡(luò)治其標(biāo)，以使腎精充足，腦髓充盈，神機(jī)復(fù)用。同時(shí)，應(yīng)注意補(bǔ)虛切忌滋膩太過(guò)，以免損傷脾胃，釀生痰瘀，化生瘀血。

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R228

A

1006-3250(2015)03-0244-03

2014-12-10

國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(81430100);國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81274001，81173460，30873458);國(guó)家科技重大專項(xiàng)(重大新藥創(chuàng)制)(2013ZX09103002-002)

張占軍(1972-)，男，教授，醫(yī)學(xué)博士，博士研究生導(dǎo)師，從事輕度認(rèn)知障礙和老年性癡呆的理論及臨床研究。

△通訊作者:王永炎(1938-)，男，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，中央文史館館員，中國(guó)工程院院士，從事中醫(yī)藥防治老年癡呆、中風(fēng)病的臨床與基礎(chǔ)研究，E-mail:zhjtcm@163．com。