《2015年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)》解讀

曾學(xué)軍

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院普通內(nèi)科，北京 100730)

痛風(fēng)是一種慢性晶體性關(guān)節(jié)炎，其生理基礎(chǔ)為血尿酸水平升高。痛風(fēng)和高尿酸血癥不僅造成關(guān)節(jié)毀損，還與多種心腦血管疾病密切相關(guān)。痛風(fēng)患者的降尿酸治療已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)的共識(shí)。目前，有許多新藥正在研發(fā)中，而新藥的臨床驗(yàn)證不僅需要公認(rèn)合理的結(jié)果指標(biāo)，更要求入組研究的患者診斷明確。

風(fēng)濕病結(jié)局評(píng)估(Outcome Measurement in Rheumatology，OMERACT)9在2009年正式提出了痛風(fēng)急性期和慢性期治療的結(jié)局指標(biāo)；然而對(duì)于痛風(fēng)診斷，雖然具有明確的診斷金標(biāo)準(zhǔn)——尿酸鈉(monosodium urate，MSU)晶體陽(yáng)性，但由于關(guān)節(jié)穿刺(特別是小關(guān)節(jié))、標(biāo)本制備及偏振光顯微鏡應(yīng)用的難度較高，大部分情況下(特別是基層醫(yī)院和非風(fēng)濕科)臨床上還是依賴分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行痛風(fēng)的臨床診斷。目前，應(yīng)用最廣泛的是1977年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology，ACR)的分類標(biāo)準(zhǔn)。

然而，隨著時(shí)代的變遷，痛風(fēng)(1977)分類標(biāo)準(zhǔn)已不能適應(yīng)痛風(fēng)領(lǐng)域發(fā)展的需求，如人群流行病學(xué)調(diào)查對(duì)診斷標(biāo)準(zhǔn)敏感性的要求，遺傳學(xué)研究及新藥的藥物臨床試驗(yàn)對(duì)診斷特異性的要求等。因此，自2000年以來(lái)，荷蘭全科醫(yī)師學(xué)會(huì)、日本痛風(fēng)和核酸代謝學(xué)會(huì)、歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(European League Against Rheumatism，EULAR)、ACR、亞洲太平洋地區(qū)風(fēng)濕病學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)盟(Asia Pacific League of Associations of Rheumotology，APLAR)等先后頒布了多項(xiàng)痛風(fēng)診斷和治療相關(guān)指南。然而，Taylor等[1]的研究結(jié)果表明，這些痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)的敏感性雖為57.6%～100%，但特異性僅為34.6%～86.4%。同時(shí)，這些標(biāo)準(zhǔn)主要適用于鑒別急性發(fā)作的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，而對(duì)慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的診斷效力大多不足。因此，ACR、EULAR成立國(guó)際痛風(fēng)協(xié)作組，研究制定出了新的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)(2015)[2]。作為協(xié)作組中唯一的國(guó)內(nèi)參與者，以及國(guó)內(nèi)最早設(shè)立痛風(fēng)門診的團(tuán)隊(duì)之一，筆者愿意結(jié)合多年來(lái)的臨床經(jīng)驗(yàn)，對(duì)2015年ACR/EULAR聯(lián)合痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)(以下簡(jiǎn)稱新標(biāo)準(zhǔn))進(jìn)行解讀(表1)。

新標(biāo)準(zhǔn)適用人群：存在外周關(guān)節(jié)或滑囊腫痛的患者

新標(biāo)準(zhǔn)選用來(lái)自世界各國(guó)痛風(fēng)患者人群，結(jié)合痛風(fēng)專業(yè)醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)，采用決策分析的模式，納入了最新的影像學(xué)資料。新標(biāo)準(zhǔn)包含一個(gè)適用標(biāo)準(zhǔn)(inclusion criteria)，一個(gè)確定(診斷)標(biāo)準(zhǔn)(sufficient criteria)和一個(gè)分類(診斷)標(biāo)準(zhǔn)(classification criteria)，分類診斷標(biāo)準(zhǔn)中包含3個(gè)項(xiàng)目，8個(gè)條目，共計(jì)23分，滿足8分即可診斷痛風(fēng)。新標(biāo)準(zhǔn)的診斷效力較高，敏感性和特異性分別為92%和89%；且同時(shí)適用于急性期和慢性期痛風(fēng)的評(píng)估。

表1　2015年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)[3]

表1　2015年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)[3]

適用標(biāo)準(zhǔn)(符合準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)方可應(yīng)用本標(biāo)準(zhǔn))：存在至少1次外周關(guān)節(jié)或滑囊的腫脹、疼痛或壓痛確定標(biāo)準(zhǔn)(金標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)需進(jìn)行分類診斷)：偏振光顯微鏡鏡檢證實(shí)在(曾)有癥狀關(guān)節(jié)或滑囊或痛風(fēng)石中存在尿酸鈉晶體分類標(biāo)準(zhǔn)(符合準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)但不符合確定標(biāo)準(zhǔn)時(shí))：累計(jì)≥8分可診斷痛風(fēng)評(píng)分臨床特點(diǎn)　受累關(guān)節(jié)分布：曾有急性癥狀發(fā)作的關(guān)節(jié)∕滑囊部位(單或寡關(guān)節(jié)炎)?　　踝關(guān)節(jié)或足部(非第一跖趾關(guān)節(jié))關(guān)節(jié)受累1　　第一跖趾關(guān)節(jié)受累2　受累關(guān)節(jié)急性發(fā)作時(shí)癥狀：(1)皮膚發(fā)紅(患者主訴或醫(yī)生查體)；(2)觸痛或壓痛；(3)活動(dòng)障礙　　符合上述1個(gè)特點(diǎn)1　　符合上述2個(gè)特點(diǎn)2　　符合上述3個(gè)特點(diǎn)3　典型的急性發(fā)作：(1)疼痛達(dá)峰<24h；(2)癥狀緩解≤14d；(3)發(fā)作間期完全緩解；符合上述≥2項(xiàng)(無(wú)論是否抗炎治療)　　首次發(fā)作1　　反復(fù)發(fā)作2　痛風(fēng)石證據(jù)：皮下灰白色結(jié)節(jié)，表面皮膚薄，血供豐富；典型部位：關(guān)節(jié)、耳廓、鷹嘴滑囊、手指、肌腱(如跟腱)　　沒(méi)有痛風(fēng)石0　　存在痛風(fēng)石4實(shí)驗(yàn)室檢查　血尿酸水平：非降尿酸治療中、距離發(fā)作>4周時(shí)檢測(cè)，可重復(fù)檢測(cè)；以最高值為準(zhǔn)　　<4mg∕dl(<240μmol∕L)-4　　4～<6mg∕dl(240～<360μmol∕L)0　　6～<8mg∕dl(360～<480μmol∕L)2　　8～<10mg∕dl(480～<600μmol∕L)3　　≥10mg∕dl(≥600μmol∕L)4　關(guān)節(jié)液分析：由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生對(duì)有癥狀關(guān)節(jié)或滑囊進(jìn)行穿刺及偏振光顯微鏡鏡檢　　未做檢查0　　尿酸鈉晶體陰性-2影像學(xué)特征　(曾)有癥狀的關(guān)節(jié)或滑囊處尿酸鈉晶體的影像學(xué)證據(jù)：關(guān)節(jié)超聲“雙軌征”??，或雙能CT的尿酸鈉晶體沉積???　　無(wú)(兩種方式)或未做檢查0　　存在(任一方式)4　痛風(fēng)相關(guān)關(guān)節(jié)破壞的影像學(xué)證據(jù)：手∕足X線存在至少一處骨侵蝕(皮質(zhì)破壞，邊緣硬化或邊緣突出)????　　無(wú)或未做檢查0　　存在4

*急性癥狀發(fā)作：外周關(guān)節(jié)或滑囊發(fā)作腫脹、疼痛和(或)觸痛；**雙軌征：透明軟骨表面的不規(guī)則強(qiáng)回聲，且與超聲探頭角度無(wú)關(guān)，如在改變超聲探頭角度后“雙軌征”消失則為假陽(yáng)性；***雙能CT尿酸鈉晶體沉積：通過(guò)80 kV和140 kV兩個(gè)能量進(jìn)行掃描，采用特定軟件進(jìn)行物質(zhì)分解算法，將關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)周圍的MSU晶體標(biāo)上綠色偽色，需鑒別甲床、亞毫米、皮膚，運(yùn)動(dòng)、射線硬化和血管偽影與尿酸鈉沉積的區(qū)別；****骨侵蝕需除外遠(yuǎn)端趾間關(guān)節(jié)和“鷗翼征”

需要特別指出的是，新標(biāo)準(zhǔn)中的第一條適用標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)，只有存在外周關(guān)節(jié)或滑囊腫痛的患者才可以用此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行進(jìn)一步分類，限定了該分類標(biāo)準(zhǔn)只適用于有或曾有痛風(fēng)發(fā)作癥狀的患者，而將無(wú)癥狀的高尿酸血癥患者和有MSU晶體沉積但無(wú)臨床癥狀的患者排除在外。協(xié)作組反復(fù)強(qiáng)調(diào)，制定新標(biāo)準(zhǔn)的初衷并不在于涵蓋所有痛風(fēng)患者，而在于為臨床試驗(yàn)甄選出一組診斷明確、臨床表現(xiàn)一致的患者；分值的高低只能反映患者與典型痛風(fēng)的符合程度，而不能直接用于評(píng)述痛風(fēng)的嚴(yán)重程度。這些都從側(cè)面反映了痛風(fēng)患者的臨床異質(zhì)性，對(duì)于那些不滿足新標(biāo)準(zhǔn)的痛風(fēng)患者，仍需要臨床醫(yī)生參考既往的分類標(biāo)準(zhǔn)個(gè)體化評(píng)估判斷。

金標(biāo)準(zhǔn)：在有關(guān)節(jié)癥狀的部位穿刺發(fā)現(xiàn)尿酸鈉晶體

縱觀歷年來(lái)痛風(fēng)的分類標(biāo)準(zhǔn)，金標(biāo)準(zhǔn)——即在有關(guān)節(jié)癥狀的部位穿刺發(fā)現(xiàn)MSU晶體，始終被列于首要位置，新標(biāo)準(zhǔn)亦將其列為確定標(biāo)準(zhǔn)，符合確定標(biāo)準(zhǔn)則無(wú)需進(jìn)一步分類；雖然為了招募有明確關(guān)節(jié)炎的患者而將金標(biāo)準(zhǔn)列在適用標(biāo)準(zhǔn)之后，但新標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，若MSU晶體陰性，則要被扣去2分，從而反映出新標(biāo)準(zhǔn)仍強(qiáng)調(diào)對(duì)存在外周關(guān)節(jié)或滑囊腫痛患者進(jìn)行MSU晶體檢測(cè)的重要意義。新標(biāo)準(zhǔn)特別指出，關(guān)節(jié)穿刺和偏振光顯微鏡檢查均需由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生操作且需考慮穿刺部位及穿刺本身陽(yáng)性率的情況。隨著國(guó)內(nèi)同行對(duì)痛風(fēng)認(rèn)識(shí)的普遍提高，筆者仍建議，風(fēng)濕科醫(yī)生對(duì)懷疑痛風(fēng)的患者應(yīng)首先考慮受累關(guān)節(jié)或部位的穿刺和偏振光顯微鏡檢查，特別是對(duì)于早期患者或急性發(fā)作患者；而對(duì)于一些特殊的關(guān)節(jié)炎患者，如假性痛風(fēng)、合并感染等，也需要進(jìn)行關(guān)節(jié)液檢查以幫助明確診斷。

分類標(biāo)準(zhǔn)：強(qiáng)調(diào)臨床綜合診斷和評(píng)估理念，特別對(duì)慢性痛風(fēng)患者

新分類標(biāo)準(zhǔn)明確提出了臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)特征3個(gè)項(xiàng)目，從而強(qiáng)調(diào)了臨床綜合診斷和評(píng)估的理念。每個(gè)項(xiàng)目下又包括多個(gè)條目，這些條目的設(shè)立反映了OMERACT 9中對(duì)急性和慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的評(píng)估要點(diǎn)，體現(xiàn)了制定新標(biāo)準(zhǔn)的初衷。與近年來(lái)其他痛風(fēng)診斷建議相比，新標(biāo)準(zhǔn)去除了代謝危險(xiǎn)因素、并發(fā)癥和家族史。文中指出，去除這部分項(xiàng)目是為了避免后期應(yīng)用此分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析研究結(jié)果時(shí)帶來(lái)混淆。但在臨床工作中，醫(yī)生仍需注意評(píng)估這些代謝危險(xiǎn)因素和并發(fā)癥，包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、心腦血管事件、慢性腎臟疾病和腎功能不全等；而痛風(fēng)家族史對(duì)早期診斷特殊類型的痛風(fēng)和個(gè)體化評(píng)估具有重要意義。

急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎評(píng)估

OMERACT 9對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的評(píng)估主要包括關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、整體評(píng)估和關(guān)節(jié)受限程度，新標(biāo)準(zhǔn)對(duì)這方面的評(píng)估主要為關(guān)節(jié)的臨床表現(xiàn)和體格檢查。與既往分類標(biāo)準(zhǔn)相比，新標(biāo)準(zhǔn)的臨床部分相對(duì)簡(jiǎn)化，但仍包含急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的核心表現(xiàn)，如第一跖趾關(guān)節(jié)受累，關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)顯著，疼痛可自發(fā)完全緩解等。然而，臨床表現(xiàn)的分值均相對(duì)較低，對(duì)于急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的鑒別仍依賴于關(guān)節(jié)穿刺和關(guān)節(jié)液檢查。

慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎評(píng)估

新標(biāo)準(zhǔn)與既往標(biāo)準(zhǔn)最大的不同在于新標(biāo)準(zhǔn)對(duì)慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的評(píng)估，評(píng)估內(nèi)容也與OMERACT 9相符，主要包括痛風(fēng)發(fā)生的生理基礎(chǔ)，痛風(fēng)石負(fù)荷和生活質(zhì)量等；依賴查體發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)石，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)尿酸水平和影像學(xué)檢查對(duì)MSU晶體沉積的評(píng)估。

新標(biāo)準(zhǔn)中痛風(fēng)石的評(píng)估為體格檢查，對(duì)于典型的痛風(fēng)石臨床上容易判斷，但對(duì)于不典型的包塊，仍需進(jìn)行穿刺和鏡檢。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)血尿酸水平可從一定程度上代表對(duì)慢性期的評(píng)估。盡管既往分類標(biāo)準(zhǔn)均含有尿酸水平檢測(cè)的項(xiàng)目，但均較粗略；新標(biāo)準(zhǔn)將血尿酸水平進(jìn)行分層賦分，特別是當(dāng)血尿酸水平高達(dá)一定程度時(shí)(600 μmol/L)不需要進(jìn)行復(fù)查，反映了高尿酸血癥對(duì)痛風(fēng)發(fā)病的重要性。同時(shí)，新標(biāo)準(zhǔn)將低尿酸水平(<240 μmol/L)賦予-4分，意在提示臨床醫(yī)生應(yīng)積極尋找其他診斷依據(jù)，特別是注意鑒別診斷；而若尿酸水平為240～360 μmol/L，則賦予0分，因?yàn)榕R床觀察到有些痛風(fēng)患者急性期血尿酸水平可能偏低。因此，新標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)，對(duì)于有疼痛發(fā)作的患者，需進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，在發(fā)作間期復(fù)查血尿的水平，同時(shí)評(píng)估其他危險(xiǎn)因素(如肥胖、藥物等)的影響。

對(duì)于影像學(xué)檢查的闡述，可謂新標(biāo)準(zhǔn)中最需要引起重視的部分。近年來(lái)，影像學(xué)方法在痛風(fēng)的應(yīng)用取得了突破性的進(jìn)展，超聲、X線、CT、MRI、雙能CT(dual-energy CT，DECT)均被用于痛風(fēng)的診斷和評(píng)估。然而，新標(biāo)準(zhǔn)對(duì)影像學(xué)的應(yīng)用僅在于評(píng)估MSU晶體沉積和骨質(zhì)破壞。MSU晶體檢測(cè)可通過(guò)超聲的“雙輪廓征”(“雙軌征”)和DECT上的偽色標(biāo)示反映，骨質(zhì)破壞則主要通過(guò)X線的皮質(zhì)破壞等特征顯示。其他影像學(xué)方法和影像學(xué)特征可用于檢測(cè)其他病變，例如關(guān)節(jié)水腫，肌腱破壞等[4]，因此同樣具有臨床實(shí)踐意義。需要特別指出的是，任何一種影像學(xué)方法均有優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)，而且每一種影像學(xué)方法都存在假陰性和假陽(yáng)性結(jié)果。盡管DECT檢測(cè)MSU晶體的敏感性和特異性均較高，但由于DECT的設(shè)備特性，其在檢測(cè)小晶體(<3 mm)、密度較低的晶體(尿酸含量小于15%～20%)及軟骨表面的MSU晶體時(shí)假陰性率大大提高，因此對(duì)于極早期、病程較短(<6周)及一些特殊類型(如合并感染、皮下彌漫分布的痛風(fēng)石)的痛風(fēng)患者，DECT的敏感性僅為50%[5]，對(duì)于這些患者則更強(qiáng)調(diào)關(guān)節(jié)穿刺和MSU晶體檢測(cè)。因此，盡管新標(biāo)準(zhǔn)將DECT納入其中，筆者仍需提醒臨床醫(yī)生，這些影像學(xué)方法更適用于關(guān)節(jié)穿刺陰性而臨床高度懷疑痛風(fēng)，小關(guān)節(jié)或特殊關(guān)節(jié)(如脊柱)不易進(jìn)行穿刺，以及用于降尿酸治療效果隨訪患者；不能濫用DECT在內(nèi)的影像學(xué)方法，更不能因?yàn)橛跋駥W(xué)的進(jìn)步而忽視關(guān)節(jié)穿刺及MSU晶體金標(biāo)準(zhǔn)檢查。

新概念：痛風(fēng)患者的長(zhǎng)期綜合管理

盡管制定新標(biāo)準(zhǔn)的初衷是為了幫助臨床研究招募診斷明確的受試者，但新標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)越的診斷效力，使其在臨床應(yīng)用中也存在一定價(jià)值，可能會(huì)在臨床實(shí)踐中被廣泛加以應(yīng)用。臨床醫(yī)生要著重體會(huì)新標(biāo)準(zhǔn)提出的理念：新標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)痛風(fēng)是一種慢性疾病，只將痛風(fēng)視為反復(fù)發(fā)作的急性關(guān)節(jié)炎可能會(huì)導(dǎo)致臨床醫(yī)務(wù)工作者對(duì)痛風(fēng)重視不足和治療延遲；對(duì)痛風(fēng)的診斷和評(píng)估是多方面的，關(guān)節(jié)穿刺和MSU晶體檢測(cè)仍然是診斷痛風(fēng)的基礎(chǔ)，其生理基礎(chǔ)和關(guān)節(jié)損傷等慢性痛風(fēng)表現(xiàn)也同樣需要關(guān)注；痛風(fēng)具有高度的臨床異質(zhì)性，對(duì)于一些特殊類型的痛風(fēng)患者，仍需要臨床醫(yī)生的綜合診斷。新標(biāo)準(zhǔn)的制定勢(shì)必為臨床和科研帶來(lái)巨大的影響，然而與既往任意一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)一樣，新標(biāo)準(zhǔn)的制定有其特定的背景、目的、適用環(huán)境和人群選擇，其臨床價(jià)值需要經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的臨床應(yīng)用加以考驗(yàn)；建立一個(gè)綜合的團(tuán)隊(duì)，加強(qiáng)患者教育的同時(shí)注意對(duì)醫(yī)生的培訓(xùn)，開(kāi)展患者教育、生活方式調(diào)整和藥物治療綜合管理，方可望將新標(biāo)準(zhǔn)的臨床價(jià)值發(fā)揮到最大。

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