高毒力肺炎克雷伯菌的研究進展

周薇，黃文芳（.四川醫(yī)科大學(xué)，四川瀘州 646000；.四川省人民醫(yī)院，四川成都 60000）

高毒力肺炎克雷伯菌的研究進展

周薇1，黃文芳2
（1.四川醫(yī)科大學(xué)，四川瀘州 646000；2.四川省人民醫(yī)院，四川成都 610000）

肺炎克雷伯菌作為重要的條件致病菌已經(jīng)為大家所熟知，其中，高毒力肺炎克雷伯菌(HvKP)表現(xiàn)出高粘液性，更容易引起健康年輕個體的嚴(yán)重感染，并常伴有遠處轉(zhuǎn)移等特征。目前，鑒定HvKP的方法尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。HvKP的強毒力與其毒力基因rm pA，m agA，alls和kfu，以及血清型K1,K2,K57等有關(guān)。絕大部分HvKP僅對氨芐類抗生素耐藥，但產(chǎn)碳青霉烯酶(KPC)菌株也在逐年增加。在此將對HvKP的研究進展進行綜合闡述。

高粘液性；rm pA基因；產(chǎn)碳青霉烯酶

近年來，肺炎克雷伯菌已成為僅次于大腸埃希菌的第二大條件致病菌［1］，是引起社區(qū)獲得性感染與醫(yī)院獲得性感染不可忽視的潛在病原體。一般情況下，肺炎克雷伯菌不致病，當(dāng)機體免疫力下降或長期使用抗生素導(dǎo)致菌群失調(diào)時會引起感染。但高毒力肺炎克雷伯菌（hypervirulent Klebsiella pneumoniae，HvKP）區(qū)別普通肺炎克雷伯菌（classic Klebsiella pneumoniae，cKP）的地方就在于，高毒力肺克能導(dǎo)致健康的年輕個體致病，感染宿主的包括肝膿腫、肺炎、腦脊髓膜炎等的嚴(yán)重社區(qū)獲得性疾病，并能轉(zhuǎn)移播散感染，一旦肺克高毒力菌株對抗生素產(chǎn)生耐藥性，其后果將是災(zāi)難性的。

目前，國內(nèi)外有關(guān)肺炎克雷伯菌的分離及鑒定、耐藥情況、血清型和毒力基因等方面的研究報道較多，而對新出現(xiàn)的高毒力肺克雷伯菌的相關(guān)研究相對較少。雖然自第一株HvKP在中國臺灣報道后，陸陸續(xù)續(xù)也有臺灣以及鄰近中國的其他亞洲國家報道出該菌，但中國大陸的報道以及相關(guān)研究卻并不多。在此，對高毒力肺炎克雷伯菌的分離鑒定，耐藥概況，基因型與表型做一個綜合闡述，以期進一步闡明HvKP各種生物學(xué)功能產(chǎn)生的基礎(chǔ)，以及其引起感染的致病機制。

1 高毒力肺炎克雷伯菌流行現(xiàn)狀

自從20多年前我國臺灣學(xué)者首次報道了一種可引起多部位膿腫的肺炎克雷伯菌，并將其定義為高毒力肺炎克雷伯菌后，整個亞洲地區(qū)越來越多的報道出該菌［2-4］。僅我國學(xué)者對北京右安醫(yī)院2008年至2012年間在院70名肺炎克雷伯菌感染的患者進行分析研究中，就有31.4%的患者為HvKP感染［5］。從最初的中國臺灣、韓國、越南、日本，到后來的美國南部、美國北部、中東、歐洲、非洲以及澳大利亞，其中，以中國臺灣地區(qū)最多。絕大部分報道的病例是在亞洲地區(qū)，在歐洲等亞洲以外地區(qū)報道的HvKP感染患者也主要是亞裔居民，由此引發(fā)了一個疑問：HvKP感染具有地域易感性還是體質(zhì)易感性？

雖然近年全球各地時有報道HvKP感染病例，但好在并未出現(xiàn)地區(qū)性暴發(fā)流行，因此，也鮮有對不同地區(qū)流行特點進行研究的報道。但有學(xué)者對非患病華裔人群的肺炎克雷伯菌腸道攜帶情況進行了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)K1和K2莢膜血清型肺炎克雷伯菌的攜帶率高達23%，序列分析認(rèn)為，這些K1型的菌株屬于ST23型，而ST23型是HvKP的主要流行型［6］。這在右安醫(yī)院肺炎克雷伯菌感染患者分析研究中也得到驗證，70株標(biāo)本菌通過MLST分析得到42種ST分型，所占比例最大的是ST23（n14；20%），其次是ST15（n5；7.1%），ST65（n4；5.7%）以及ST11（n4；5.7%）。這4種ST占了細菌總數(shù)的38.6%（27/70）［5］。

而42種ST分型可以劃分為8種克隆型，其中CC37占了57.1%，與之前國外報道的常見的CC23、CC65克隆型不同?；蛐途昱c特定的感染密切相關(guān)，如CC23菌株常為K1型，CC65則多為K2型，且二者均與PLA密切相關(guān)［7］。

2 高毒力肺炎克雷伯菌感染的臨床特征

由于高毒力肺炎克雷伯菌在平板上生長的菌落有高粘液性，因此，又稱其為高粘液肺炎克雷伯菌（hypermucoviscous Klebsiella pneumoniae，HvKP），可認(rèn)為菌株的高粘液性與其高毒力密切相關(guān)。調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，HvKP感染常發(fā)生在不伴有基礎(chǔ)疾病的亞洲人群中，伴有基礎(chǔ)疾病的糖尿病患占多數(shù)。宿主常是全世界各地的年輕個體，沒有明顯種族差異［8］，且HvKP感染的致死率高達3%～32%［9-12］。

最初認(rèn)為由HvKP引起的感染與由cKP引起的感染的區(qū)別在于，HvKP引起的感染表現(xiàn)為社區(qū)獲得性肝膿腫，且感染的人群并沒有肝膽疾病史，后來陸續(xù)報道出HvKP導(dǎo)致大量嚴(yán)重的肝膽以外的器官或部位膿腫?，F(xiàn)如今，普遍認(rèn)可HvKP區(qū)別于普通肺炎克雷伯菌的地方在于HvKP可以從感染的部位轉(zhuǎn)移到非感染部位，這在免疫系統(tǒng)完好的宿主陰性桿菌感染中是很少見的，HvKP菌落在免疫系統(tǒng)完好的宿主間傳播是其最典型的特征之一，也是最不尋常之處。

據(jù)之前全球各地的學(xué)者報道顯示，HvKP患者多伴隨有遠處轉(zhuǎn)移（例如，肺、骨頭、關(guān)節(jié)、腎臟、脾臟、軟組織、皮膚、眼睛、前列腺，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等），最高比例達到觀察患者人數(shù)的80%［13］，且遠處轉(zhuǎn)移的患者常伴有災(zāi)難性的后遺癥，例如，失明和中樞系統(tǒng)后遺癥。在一次社區(qū)獲得性肺炎克雷伯菌感染的調(diào)研中，200例來自中國的感染患者中有42%（83/200）確認(rèn)為HvKP感染，83例HvKP感染患者中23%是菌血癥，21%是急性肺炎，11%是泌尿道感染，2%是特發(fā)性細菌性腹膜炎，37%是社區(qū)獲得性細菌肺炎伴隨轉(zhuǎn)移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，眼睛或胸膜腔［14］。

3 HvKP的感染與鑒定

雖然感染HvKP的機制并不十分明了，但根據(jù)有限的HvKP數(shù)據(jù)資料統(tǒng)計［15］，有理由推斷曾到過亞洲地區(qū)，或和來自亞洲地區(qū)的人群接觸是感染HvKP的重要因素。HvKP菌株在腸內(nèi)克隆是后繼感染的第一步，然后細菌進入腸道以外的地方或器官以繼續(xù)生長是整個感染的第二步，HvKP進入機體的途徑并不明確。盡管如此，可以明確的是，HvKP感染通常發(fā)生在宿主抵抗力無明顯缺陷的患者中。HvKP進入到宿主體內(nèi)并不一定能引起感染，細菌還需要面對宿主的抵抗力并在宿主體內(nèi)存活。而HvKP菌株的存活能力顯然高于cKP菌株。

而有關(guān)HvKP的菌株鑒定尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。臨床上將肺炎克雷伯菌黏液絲試驗陽性，或者肺炎克雷伯菌感染伴全身轉(zhuǎn)移的患者，歸因于高毒力肺炎克雷伯菌，卻沒有一個客觀的實驗室診斷標(biāo)準(zhǔn)。故現(xiàn)在普遍使用對肺炎克雷伯菌臨床分離株進行黏液菌絲試驗作為判斷是否為HvKP的粗略篩選試驗。但是否所有HvKP菌株都具有高黏性特征目前尚不明確，因此，不能僅僅憑高黏性特征或血清型別鑒定HvKP，而應(yīng)明確菌株的表型和基因型特性是否符合HvKP的特性以鑒定菌株的毒力［16］，其中最常用到K血清型和毒力基因的檢測。

4 HvKP的毒力因素

4.1 HvKP血清型

既往研究表明，高致病性肺炎克雷伯桿菌的獨特毒力一部分來自于其莢膜結(jié)構(gòu)，它決定了細菌的粘附、抗血清殺菌、抗吞噬和遠處定植的特性，包括莢膜多糖（K抗原）和脂多糖（O抗原）等。根據(jù)莢膜多糖分型，可將肺炎克雷伯菌分為82個莢膜型［17］。與莢膜多糖分型相比，只有9種脂多糖類型被判別出來，包括最常見的O1，以及剩下的O2，O2ac，O3，O4，O5，O7，O8和O12。

而莢膜分型中，K1、K2和K5莢膜型與人和動物體的嚴(yán)重感染疾病有密切關(guān)系［9，18］。尤其以K1 和K2型毒力最強，近年來流行趨勢日趨嚴(yán)重，已成為臨床細菌性肝膿腫的主要致病菌［18］，這種現(xiàn)象最早發(fā)現(xiàn)于亞洲，目前，已經(jīng)在世界各地得到證實。其中，K1型常繼發(fā)于遠處轉(zhuǎn)移。至今已有報道與HvKP相關(guān)的8個莢膜型包括K1，K2，K5，K6，K20，K54，K57以及新發(fā)現(xiàn)的KN1［19，20，21］。由于大部分導(dǎo)致社區(qū)獲得性肝膿腫（CA-PLA）的HvKP菌株莢膜分型都是K1和K2，因此，這兩種莢膜最初被認(rèn)為是感染CA-PLA的關(guān)鍵毒力因子［3，10］。然而也有23%～33%的CA-PLA感染菌株是非K1/K2型［3，28］，而在小鼠實驗中，莢膜K1和K2型菌株也出現(xiàn)在非感染CA-PLA克隆組，故作者認(rèn)為，感染CA-PLA菌株的毒力強弱與其基因背景有關(guān)，而非莢膜分型［16］。

4.2 HvKP毒力基因

HvKP毒力基因已經(jīng)比較明確，其致病機制如下。

黏液表型調(diào)節(jié)基因A（RmpA），rmpA基因能調(diào)控莢膜合成，是調(diào)控形成黏液性菌落的胞外多糖合成過程的重要調(diào)控因子。研究表明，有超過40%的非膿腫菌株也攜帶rmpA編碼基因［22］，表明rmpA有可能不是獨立發(fā)揮作用，而是與其他一些因子共同發(fā)揮調(diào)控作用，這些因子包括：TerW（亞碲酸鹽抗性因子）、IutA（需氧素一鐵離子復(fù)合體受體）H和SilS（銀抗性因子）等，這些毒力因子的編碼基因定位在質(zhì)粒180-220kb的大分子質(zhì)粒pLVPK上同時存在，而這個質(zhì)粒在大多cKP上是不存在的，因此，毒力質(zhì)粒的獲得可能是HvKP菌株毒力增強的重要機制［23，24，25］。

粘液相關(guān)基因A（muconscosity-associated gene A，magA）一開始也被認(rèn)為是HvKP主要的毒力因子，magA+菌株具有形成表多糖黏附網(wǎng)絡(luò)（mucoviscous exopolysaccharide web）、抵抗白細胞吞噬作用和抗血清補體系統(tǒng)殺菌作用的特性，更易形成轉(zhuǎn)移性肝膿腫及腦膜炎等繼發(fā)感染。然而，許多具有高黏性特征的菌株中并未檢出magA，而一些攜帶有magA基因的菌株也并未表現(xiàn)出高黏性特征［26］。后來的大量實驗也證明magA基因僅位于K1型HvKP中，編碼一種莢膜合成所必需的酶（wzy_K1）［27］。

Alls因子及鐵離子獲取因子Kfu。Kfu在cKP和HvKP中存在的數(shù)據(jù)對比顯示：耶爾森氏鼠疫桿菌素以及iucABCDiutA在HvKP中更加明顯［28］。這些數(shù)據(jù)證實了鐵獲得能力在HvKP中廣泛存在，使HvKP 較cKP具有更強的鐵離子獲取能力，同時增強了HvKP的毒力。Alls和Kfu僅存在于K1型菌株內(nèi)，K2和其他血清型菌株并不攜帶這兩個毒力因子。因此有觀點認(rèn)為，K1型菌株在肝膿腫病原菌中所占的優(yōu)勢有可能是因為其攜帶了這兩種毒力因子［29］。

5 HvKP耐藥情況

目前，臨床上面對的挑戰(zhàn)cKP已經(jīng)顯示出多重耐藥，甚至廣泛耐藥性。耐藥肺炎克雷伯菌感染已成為抗感染治療的嚴(yán)重問題，產(chǎn)超廣譜B內(nèi)酰胺酶（ESBL）菌株的檢出率為20.7%～65.2%，產(chǎn)碳青霉烯酶（KPC）的菌株也在逐年增加［30］。在北京右安醫(yī)院搜集的70株菌株中，cKP菌株對除了氨芐西林，哌拉西林-他唑巴坦氯霉素和碳青霉烯類抗生素之外，其他抗生素耐藥性較強。而全部hvKP菌株對氨芐西林具有耐藥性，特別一些菌株對除碳青霉烯類抗生素和阿米卡星之外的全部抗生素都耐藥，其中17%（5/29）對廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥［5］?，F(xiàn)有的研究資料提示，大部分HvKP只是對氨芐類抗生素產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象，對常用抗菌藥物仍是敏感的，或許跟HvKP感染多為社區(qū)獲得性有關(guān)。產(chǎn)ESBL和KPC酶的HvKP報道相對少見，Li等［5］已有產(chǎn)ESBL的HvKP報道，而近期也報道出感染了多重耐藥的HvKP病例［31］。當(dāng)然，由于治療的不恰當(dāng)，患者的預(yù)后也不是很理想。目前的研究顯示，HvKP菌株對藥物耐藥情況明顯好于cKP，這種差異的原因并不明確，現(xiàn)有推斷為HvKP菌株不能獲得藥物耐藥質(zhì)粒，或者一些耐藥基因在變成高毒力菌株時丟失［32］。這種推論尚需進一步的調(diào)查和研究證明。

HvKP不同于cKP，表現(xiàn)出高粘液性，更容易引起健康年輕的個體嚴(yán)重感染等特征，其獲得耐藥性的可能性值得大家關(guān)注。一旦廣泛耐藥，對HvKP所引起的感染的控制會變得非常棘手，也會導(dǎo)致死亡率和致殘率上升，或?qū)⒊蔀橄乱粋€MRSA。目前，國內(nèi)外學(xué)者更多注重于研究HvKP的耐藥性，尚有許多機制無法闡明，例如，是否所有HvKP都具有高粘液性，如若不是，臨床中HvKP如何完善檢測；HvKP常發(fā)生在亞裔群體及糖尿病患者中的原因何在，HvKP感染具有地域易感性還是體質(zhì)易感性等問題都亟待解決。

6 結(jié)束語

本文就高毒力肺炎克雷伯菌（HvKP）流行現(xiàn)狀，毒力因子及攜帶的毒力基因?qū)ζ淇赡芤l(fā)的疾病做出闡述，評述了HvKP致病機制，從而有益于我國的肺炎克雷伯菌感染的預(yù)防，有利于完善和提高治療方案，指導(dǎo)相應(yīng)的疫苗生產(chǎn)。

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Research Progress in Hypervirulent Klebsiella Pneumonie

ZHOU Wei1,HUANG Wen-fang2
(1.Sichuan Medical University,Sichuan Luzhou 646000;2.Sichuan Provincial People's Hospital,Sichuan Chengdu610000)

Klebsiella pneumoniae is familiar to us as an important conditional pathogenic bacteria.The Hypervirulent Klebsiella pneumoniae (HvKP) showed the high mucinousclinical features,the hypermucoviscous phenotype and the ability to cause serious, life-threatening community-acquired infection in younger hosts,and often accompanied by distant metastasis.There is no uniform standard for the identification of HvKP untill now.The strong virulence of HvKP is related to its virulence genes rmpA,magA,alls,kfu,and serum K1, K2, K57.Most of the HvKP only resistant to ampicillin, but KPC strains also increased year by year.This paper reviews the research progress of HvKP.

Hypermucoviscous; Gene rmpA; KPC

R446.61

A

2096-0387（2015）01-0063-05

周薇（1982-），女，四川人，研究生，工程師，研究方向：臨床醫(yī)學(xué)。