當(dāng)歸多糖對造血功能的影響及其機制的研究

毛宇，徐芳，鄒云，徐曉娟，賀建華，*

（1.湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科技學(xué)院，湖南長沙410128；2.湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，湖南長沙410128）

當(dāng)歸多糖對造血功能的影響及其機制的研究

毛宇1，徐芳1，鄒云2，徐曉娟1，賀建華2，*

（1.湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科技學(xué)院，湖南長沙410128；2.湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，湖南長沙410128）

主要介紹了當(dāng)歸多糖對造血干細胞及全血細胞、造血微環(huán)境和細胞凋亡的影響及其作用機制，為進一步研制具有造血功能的新藥及探索新方法提供參考。

當(dāng)歸多糖；造血；機制

多糖（polysaccharide）是由10個以上單糖通過苷鍵連接而成的聚糖。它在自然界分布極廣，在高等植物，藻類，菌類及動物體內(nèi)均有存在，是自然界含量最豐富的生物聚合物[1]。多糖的種類一般有：植物多糖，菌多糖，動物多糖，微生物多糖等。多糖生物活性的研究最早可追溯到1936年Shear對多糖抗腫瘤活性的發(fā)現(xiàn)[2]。1950年以來，科技工作者相繼從真菌、高等植物及動物中分離提取出300余種多糖，并對其進行了一系列生物學(xué)活性及臨床應(yīng)用的研究。研究表明，多糖具有免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗輻射、抗菌、抗病毒、抗寄生蟲、抗感染、抗氧化、抗疲勞、抗突變、抗風(fēng)濕、抗凝血、抗菌消炎、降血脂、降血壓、降血糖、延緩衰老及防治心腦血管疾病等多種生理藥理作用[3]。植物多糖因其來源廣泛，成為近年來的熱門研究。

當(dāng)歸又名秦歸，多年生草本植物，為傘形科植物當(dāng)歸Angelica Sinensis（Oliv．）Diels．的干燥根，在中國分布于甘肅、云南、四川、青海、陜西、湖南、湖北、貴州等地，主產(chǎn)于甘肅岷縣和菪呂。當(dāng)歸的根可入藥，是最常用的中藥之一。當(dāng)歸性溫，味甘、辛。歸肝、心、脾經(jīng)，在傳統(tǒng)中藥處方中，當(dāng)歸主要用于治療痛經(jīng)及月經(jīng)不調(diào)[4]，并且具有滋陰、補血、潤腸、抗炎之功效[5]。在亞洲當(dāng)歸作為保健食品和婦女補血食療用品已廣泛應(yīng)用于市場[6]，并且歐美國家也已把其當(dāng)做一種食品強化劑[7]。當(dāng)歸的有效成分十分復(fù)雜，隨著分析方法的發(fā)展，已鑒定出的化學(xué)成分有70余種，其中包括糖類、香精油、有機酸、酚類、維生素、氨基酸及其他成分[8-9]，多糖是其中的一種主要有效成分。當(dāng)歸多糖（angelica sinensis polysaccharide，ASP）主要包括葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、木糖、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸等[10]。當(dāng)歸多糖具有明顯的造血功能[9-11]、免疫促進[12-13]、抗腫瘤[14-15]、抗輻射損傷[16]等廣泛的藥理活性。當(dāng)歸多糖為當(dāng)歸主要水溶性成分，且具有廣泛的生物活性，故成為當(dāng)歸藥效成分研究的熱點[17]。本文主要對當(dāng)歸多糖對造血功能的作用機理進行闡述，為其進一步的研究開發(fā)及應(yīng)用提供參考。

1 當(dāng)歸多糖（APS）對造血干細胞及全血細胞的影響

1.1 當(dāng)歸多糖與造血干細胞

造血干細胞（hematopoietic stem cell，HSC）屬于多能干細胞，具有自我更新和多向分化潛力，能分化成各系血細胞，如紅系、粒系、巨核細胞系、淋巴細胞系等，各系分化后最終生成各種血細胞成分，包括紅細胞（RBC）、白細胞（WBC）和血小板（PLT），它們也可以分化成各種其他細胞[18]。

Wang和Zhu[19]認為當(dāng)歸多糖能夠顯著提高造血祖細胞的增殖和分化，其生物學(xué)機制可能是通過直接或間接地刺激造血微環(huán)境或肌肉組織中的巨噬細胞、成纖維細胞、淋巴細胞分泌造血生長因子來達到造血目的。APS不但能夠提高造血干細胞的增殖分化，而且還能延緩其衰老。Zhang等的近期試驗表明，APS能延緩造血干細胞的衰老，其機理與抑制其氧化性損傷及下調(diào)p16mRNA的表達有關(guān)[20]。

1.2 當(dāng)歸多糖與全血細胞

外周血中的血細胞能間接反映出骨髓造血功能。全血中有多種血細胞，主要作為對血液病檢測指標(biāo)的主要是紅細胞、白細胞、血小板。骨髓單個核細胞（bone marrow mononuclear cell，BMNC）是成年機體骨髓中具有多向分化潛能細胞的總稱，集成了所有骨髓干細胞成分[21]。它是白細胞的一種，屬于造血干細胞進一步分化增生的一系，不但具有自我更新和分化的能力，并能夠釋放一些細胞因子，且對輻射的敏感性較強。張雁等[21]的實驗結(jié)果顯示，輻射后第7天開始小鼠WBC、RBC、PLT和BMNC數(shù)目急劇下降，APS組能夠有效抑制外周血中各種血細胞及骨髓單個核細胞數(shù)量的下降，說明APS對放射損傷后的骨髓造血功能的恢復(fù)有一定作用。

Marco等[22]用注射免疫調(diào)節(jié)劑環(huán)磷酰胺的小鼠，建立了一個白細胞減少癥的模型，其實驗結(jié)果表明，當(dāng)歸多糖組的白細胞數(shù)目增加，尤其是5 mg/kg劑量組白細胞增加數(shù)非常顯著（實驗選用了5、10、25 mg/kg），并且小鼠白細胞數(shù)恢復(fù)到正常水平的時間也較快，僅約7 d。

當(dāng)歸多糖不但能增加外周血全血細胞的數(shù)量，同時也能促進其功能作用的發(fā)揮。楊鐵虹等[23]探討當(dāng)歸多糖及其硫酸酯對凝血和血小板聚集的影響，試驗發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸多糖及其硫酸酯能顯著延長凝血時間，縮短出血時間；顯著性延長凝血酶時間和活化部分凝血活酶時間，當(dāng)歸多糖及其硫酸酯有較強的抗凝血和止血作用，其止血作用與其促進血小板聚集作用有關(guān)。

Liu等[9]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸多糖是當(dāng)歸中促進造血功能的主要成分。其造血活動主要是通過刺激白細胞介素-6（interleukin，IL-6）和GM-GSF（粒細胞集落刺激因子）的分泌，并且這些生長因子的數(shù)量隨著GM集落形成數(shù)量的增多而增多。給予低劑量APS（2.3 mg/kg體重/d）就可以顯著促進貧血小鼠血紅蛋白數(shù)量恢復(fù)正常值。

根據(jù)近年研究，多數(shù)造血生長因子通過Janus激酶/信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK/STATs）信號通路調(diào)節(jié)血細胞的增殖與分化[24]。華自森等[25]探討了當(dāng)歸多糖（APS）對調(diào)控紅系血細胞增殖分化的有關(guān)機理，試驗表明APS能協(xié)同紅細胞生成素（Epo）促進造血細胞增殖分化，其機制與影響細胞內(nèi)的JAK2/STAT5信號傳導(dǎo)通路有關(guān)。

2 當(dāng)歸多糖對造血微環(huán)境的影響

血細胞生成除需要造血干細胞外，尚需有正常造血微環(huán)境及正、負造血調(diào)控因子的存在。造血組織中的非造血細胞成分，包括微血管系統(tǒng)、神經(jīng)成分、網(wǎng)狀細胞、基質(zhì)及其他結(jié)締組織，統(tǒng)稱為造血微環(huán)境。造血微環(huán)境可直接與造血細胞接觸或釋放某些因子，影響或誘導(dǎo)造血細胞的生成[18]。

2.1 當(dāng)歸多糖與骨髓基質(zhì)細胞

骨髓基質(zhì)細胞（bone marrow stromal cell，BMSC）是造血微環(huán)境的核心成分，它是一混合性的細胞群體，包括成纖維細胞、巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、網(wǎng)狀細胞核載脂細胞等，它們不僅是造血細胞生長的支架，還可以通過細胞間通訊、分泌多種造血調(diào)控因子、產(chǎn)生細胞外基質(zhì)等多種途徑調(diào)控血細胞的生成。BMSC除直接作用于造血細胞外，其表面的黏附分子可促使造血干/祖細胞與BMSC以及微環(huán)境中的細胞外基質(zhì)相互黏附，進而促進造血細胞的增殖分化[18，26]。

關(guān)雪晶等[27]通過試驗發(fā)現(xiàn)，APS不但可以使輻射損傷小鼠的WBC、RBC、PTL及BMSC的數(shù)量明顯增加，而且可以使BMSC達80%貼壁所需時間明顯縮短并使CFU-F（成纖維細胞生成集落）數(shù)量明顯增多。BMSC只有貼壁后才具有增殖能力，APS能縮短貼壁時間，也就間接的證明了當(dāng)歸多糖能夠提高BMSC的增殖能力，從而增加細胞因子CFU-F的形成能力，從而改善造血微環(huán)境，促進造血功能恢復(fù)。

內(nèi)皮細胞是骨髓微環(huán)境的主要成分，它可分泌多種造血刺激因子，并支持造血祖細胞的增殖分化[28]。石清照等[29]結(jié)合以往試驗的結(jié)果推測，當(dāng)歸注射液可能通過促進骨髓基質(zhì)細胞血管內(nèi)皮生長因子及其受體表達，修復(fù)骨髓微環(huán)境。

血管內(nèi)皮生長因子能夠促進血管增生和形成，它通過與其特異性的受體結(jié)合，刺激內(nèi)皮細胞的增殖等，從而促進血管形成。血管內(nèi)皮生長因子不僅在內(nèi)皮細胞能夠表達，在正常骨髓的粒系、紅系、巨核系細胞和基質(zhì)細胞克隆均可分泌血管內(nèi)皮生長因子[30]。Flt-1作為血管內(nèi)皮生長因子功能發(fā)揮的主導(dǎo)受體，可上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子表達。Yoshiji H等的試驗結(jié)果顯示，經(jīng)6.0 Gy60Coγ射線照射后小鼠骨髓基質(zhì)細胞、血管內(nèi)皮生長因子及其Flt-1表達顯著降低。經(jīng)當(dāng)歸注射液治療后小鼠骨髓基質(zhì)細胞血管內(nèi)皮生長因子及Flt-1免疫組化檢測圖像的灰度值增加，與照射組比有顯著差異，而細胞凋亡率卻明顯下降[31]。

巨噬細胞是骨髓造血誘導(dǎo)微環(huán)境中的重要組成成分，李靜等[32]研究發(fā)現(xiàn)骨髓巨噬細胞（BMMΦ）與造血干細胞之間存在多種連接形式，巨噬細胞能夠通過分泌多種生物活性物質(zhì)等間接途徑作用于造血干細胞和所有四系造血細胞。

2.2 當(dāng)歸多糖與造血生長因子

造血生長因子（hematopoietic growth factors，HGF）是促進骨髓造血細胞分化增殖和定向成熟的一系列活性蛋白，可分為集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）和造血輔助因子兩大類。CSF在體外能刺激造血祖細胞形成集落。迄今為止已發(fā)現(xiàn)和克隆鑒定的CSF主要有：多能性集落刺激因子（Multi-CSF）即IL-3、粒-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、巨噬細胞集落刺激因子（MCSF）、巨核集落刺激因子（Meg-CSF）和紅細胞生成素（EPO）等。造血輔助因子本身雖無集落刺激活性，但與其他HGF協(xié)同作用時，可增加集落的大小和數(shù)量。主要的造血輔助因子有干細胞因子（SCF）、血小板生成素（TPO）、白血病抑制因子（leukemia inhibitor factor，LIF）、IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-11等[18]。

APS是當(dāng)歸中的重要成分，已有實驗表明APS能從mRNA水平與蛋白質(zhì)水平調(diào)控GM-CSF的表達，起作用機理可能是APS通過直接或間接途徑促進淋巴細胞、造血微環(huán)境中的基質(zhì)細胞、巨噬細胞合成和分泌GM-CSF或其他造血生長因子[33]。

李靜等[32]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)APS誘導(dǎo)后，BMMΦ表達EPO、GM-CSF、IL-3、IL-6的蛋白水平有不同程度的提高；EPO mRNA和GM-CSF mRNA的表達水平和強度明顯提高。

李宗山等[34]經(jīng)過試驗證實，當(dāng)歸能調(diào)節(jié)骨髓造血和促進抗體的產(chǎn)生，其對骨髓細胞增殖有明顯促進作用，試驗組與對照組相比有非常顯著性差異（P＜0.001）。而骨髓細胞的增殖要歸功于集落刺激因子（CSF）的存在。吳宏等[35]采用造血生長因子生物活性檢測與免疫細胞化學(xué)等技術(shù)，研究了經(jīng)人參多糖（GPS）和當(dāng)歸多糖（APS）誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細胞株（Ecv304）上清液（HEcCM）中造血生長因子的活性及粒單系集落刺激因子（GM-CSF）、IL-3和IL-6在內(nèi)皮細胞的表達。結(jié)果表明：GPS和APS體外誘導(dǎo)制備的HEcCM能顯著促進粒單系造血祖細胞（CFU-GM）和多向性造血祖細胞（CFU-Mix）的增殖；同時，GPS和APS能不同程度地促進內(nèi)皮細胞GM-CSF、IL-3和IL-6蛋白表達?？梢缘贸鼋Y(jié)論：GPS和APS調(diào)控造血的機理之一是上調(diào)造血微環(huán)境中的內(nèi)皮細胞分泌造血調(diào)控因子來調(diào)節(jié)血細胞的生成。

3 當(dāng)歸多糖對細胞凋亡的影響

細胞凋亡是指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細胞自主的有序的死亡。細胞凋亡與細胞壞死不同，它并不是病理條件下自體損傷的一種現(xiàn)象，而是為更好地適應(yīng)生存環(huán)境而主動爭取的一種死亡過程。它涉及一系列基因的激活、表達以及調(diào)控等的作用[36]。

Philpoot等研究發(fā)現(xiàn)，再生障礙性貧血患者骨髓造血干細胞或祖細胞凋亡是其數(shù)量減少的原因之一[37]。張祥忠等[38]檢測了再生障礙性貧血患者骨髓單核細胞凋亡情況，結(jié)果顯示凋亡細胞明顯增加，表明骨髓造血細胞凋亡增加可能是再生障礙性貧血骨髓造血衰竭的發(fā)病機制之一。

崔玉芳等[39]分析了電離輻射促進細胞凋亡的機制，認為系某種刺激因子或其他信號分子通過細胞內(nèi)外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，激活了促凋亡基因bax的轉(zhuǎn)錄和翻譯機制，致使其mRNA和蛋白表達水平增加，從而促使細胞凋亡的發(fā)生。另外，射線使凋亡抑制基因bcl-2的蛋白表達降低或bcl-2蛋白穩(wěn)定性下降，使凋亡的發(fā)生率明顯增加。孫元琳等[40]采用POD原位末端標(biāo)記和免疫組化方法檢測ASP3對輻射損傷小鼠骨髓細胞的凋亡抑制率以及對肝細胞凋亡相關(guān)基因bcl-2蛋白表達的影響。試驗結(jié)果表明給予當(dāng)歸多糖ASP3后，受輻射小鼠的骨髓細胞凋亡降低，造血功能得到一定程度恢復(fù)。其作用機理可能是ASP3可通過增強細胞的DNA損傷修復(fù)能力、減少細胞凋亡來提高細胞DNA的輻射耐受性，進而加速DNA復(fù)制和蛋白質(zhì)合成，恢復(fù)造血功能。

Liu等[11]發(fā)現(xiàn)，APS可以促進小鼠的造血功能和血小板的生成，其作用機制可能與APS的抗細胞凋亡有關(guān)，也可能與磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶（PI-3K/ AKT）路徑有關(guān)。

4 小結(jié)

近年來，多糖的研究取得了巨大的進步，科研工作者們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多具有重要生理活性的植物多糖，并且研究對象深度和廣度都在不斷發(fā)展。多糖的研究在引起化學(xué)家興趣的同時也在引起藥理學(xué)家和生物學(xué)家的極大興趣，藥理藥效方面的研究也非常廣泛和深入。但由于多糖本身在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、表征鑒定等方面有自身的研究難度和特殊性，當(dāng)前的研究層次和水平還遠遠落后于蛋白質(zhì)和核酸這兩大生命物質(zhì)的研究[41]。中藥多糖無毒副作用，是一類有很大開發(fā)潛力具有更多生物活性的多糖，其藥理學(xué)特性與中醫(yī)藥理論具有一定程度的吻合性[42]，在人類消除疾病過程中將發(fā)揮巨大的作用。當(dāng)歸屬于傳統(tǒng)中藥材，其補血造血在中醫(yī)學(xué)中被承認，但其作用在西醫(yī)臨床中還沒有被普遍認可，不過已有一部分重要成分的補血沖劑、膠囊作為輔助藥物應(yīng)用于臨床。但目前由于對造血機制及這種通路的研究還不是很明確，所以一些藥物想應(yīng)用于臨床還需要不斷的探索和研究。對造血機制的研究還有利于治療白血病等惡性血液病以及開發(fā)其對應(yīng)藥物，可以展望，多糖的研究必將成為分子生物學(xué)、藥物學(xué)、醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中不可或缺的一部分，并將在治療疾病方面發(fā)揮巨大作用。

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Research on the Effect and Mechanism of Angelica Sinensis Polysaccharide on Hematopoietic Function

MAO Yu1，XU Fang1，ZOU Yun2，XU Xiao-juan1，HE Jian-hua2，*
（1.College of Food Science and Technology，Hunan Agricultural University，Changsha 410128，Hunan，China；2. College of Animal Science and Technology，Hunan Agricultural University，Changsha 410128，Hunan，China）

This article mainly introduced the effect and mechanism of Angelica Sinensis polysaccharide on hematopoietic stem cells and whole blood cells，hematopoietic microenvironment and cell apoptosis，in order to provide a reference for the development of new drugs and the exploration of new methods which have the hematopoietic function.

Angelica sinensis polysaccharide；hematopoiesis；mechanism

10.3969/j.issn.1005-6521.2015.08.033

科技部國際科技合作專項基金（2011DFA30490）

毛宇（1987—），女（漢），碩士研究生，研究方向：營養(yǎng)與健康。

*通信作者：賀建華（1963—），男（漢），教授，博士，研究方向：營養(yǎng)與健康。

2014-03-25