重組人P53腺病毒注射液聯(lián)合立體適形放療與熱療治療中晚期宮頸癌的近期療效觀察

作者單位: 066000河北省秦皇島市海港醫(yī)院腫瘤科

郭成安

重組人P53腺病毒注射液聯(lián)合立體適形放療與熱療治療中晚期宮頸癌的近期療效觀察

作者單位: 066000河北省秦皇島市海港醫(yī)院腫瘤科

郭成安

【摘要】目的評價重組人P53腺病毒注射液聯(lián)合立體適形放療與熱療治療中晚期宮頸癌的療效、以及毒副反應(yīng)和對生活質(zhì)量的影響。方法將39例中晚期宮頸癌患者隨機(jī)分為兩組:基因聯(lián)合治療組20例患者給予瘤內(nèi)注射重組人P53腺病毒注射液每周1次，每次注射(1～2)×10(12)vp，共注射5次，注射48 h后行熱療，1次/周，1 h/次，維持體內(nèi)有效溫度42℃，共5周;熱療后1 h內(nèi)行立體適形放療，每周5次，每次PTV劑量2Gy，共5周。對照組19例患者除不做瘤內(nèi)注射重組人P53腺病毒注射液外，其他治療與治療組相同。治療結(jié)束1個月后評效。結(jié)果近期局部控制率:基因聯(lián)合治療組CR + PR率85.0%;對照組CR + PR率68.4%。組間比較差異有(P＜0.05)。毒副反應(yīng):基因聯(lián)合治療組主要為自限性發(fā)熱，發(fā)生率為35.0%，輕中度腸道反應(yīng)45.0%。對照組主要為輕中度腸道反應(yīng)42.1%。結(jié)論重組人P53腺病毒注射液聯(lián)合立體適形放療與熱療對中晚期宮頸癌有較好的近期療效。

【關(guān)鍵詞】基因治療;重組人P53腺病毒注射液;立體適形放療;熱療

宮頸癌是嚴(yán)重威脅女性健康的一種疾病，也是最多見的惡性腫瘤之一，居我國女性生殖道性腫瘤之首。早期宮頸癌通過單純根治性手術(shù)治療可取得較好療效，而ⅡB以上中晚期宮頸癌，在傳統(tǒng)治療中公認(rèn)的首選方法是放射治療。由于單純放療所需放射劑量較大，療效不甚理想，且并發(fā)癥較多，因而采用放療聯(lián)合熱療與基因綜合治療中晚期宮頸癌，是提高中晚期宮頸癌療效的重要而有希望的途徑。我科從2010年1月至2014年1月，采用重組人P53腺病毒注射液進(jìn)行宮頸癌瘤體內(nèi)給藥并聯(lián)合立體適形放療與熱療治療中晚期宮頸癌，報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料將39例中晚期宮頸癌患者隨機(jī)分為治療組(n =20)和對照組(n =19)。治療組采用基因治療聯(lián)合立體適形放療與熱療，對照組采用立體適形放療與熱療對照治療組。治療組均為女性，年齡35 ～67歲，中位年齡55歲;其中ⅡB患者14例，ⅢA患者5例，ⅢB患者1例;病理:鱗狀細(xì)胞癌15例，腺癌4例，腺鱗癌1例。對照組均為女性，年齡34～69歲，中位年齡56歲;其中ⅡB患者15例，ⅢA患者2例，ⅢB患者2例;病理:鱗狀細(xì)胞癌18例，腺癌1例。2組患者均經(jīng)婦檢、彩超、核磁、細(xì)胞學(xué)或(和)組織學(xué)病理檢查確診。臨床表現(xiàn):兩組患者均有不同程度的陰道出血、白帶增多、壓迫疼痛癥狀。治療前檢查心電圖、血常規(guī)、普通生化、盆腔強(qiáng)化核磁及全身骨掃描檢查。2組患者的年齡、病理、臨床分期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。

1.2試驗(yàn)材料重組人P53腺病毒注射液由深圳塞百諾基因有限公司提供，規(guī)格:每支1×1012vp。置于－20℃保存，使用時取出，室溫靜置溶化，2 ml 0.9%氯化鈉溶液稀釋，多點(diǎn)瘤體注射。立體適形放療設(shè)備為北京醫(yī)療器械研究所生產(chǎn)的BJ-6M直線加速器和北京大恒公司STAR2000治療計(jì)劃系統(tǒng)，熱療設(shè)備為南京恒浦偉業(yè)科技有限公司生產(chǎn)的HY7000型射頻熱療機(jī)。

1.3治療方案治療前，取出重組人P53腺病毒注射液，室溫靜置溶化2 ml 0.9%氯化鈉溶液稀釋。同時，在婦科醫(yī)師協(xié)助下通過放置陰道窺器擴(kuò)張陰道充分暴露宮頸，并使用陰道鏡仔細(xì)觀察腫瘤侵及范圍，經(jīng)消毒與麻醉后，通過注射器用重組人P53腺病毒注射液對瘤體進(jìn)行多點(diǎn)注射，據(jù)瘤體大小與范圍確定注射劑量，進(jìn)針深度應(yīng)根據(jù)核磁掃描圖像進(jìn)行測量和確定，并在彩色超聲引導(dǎo)下進(jìn)行，在確保安全的情況下，盡可能將P53腺病毒注射液注射到腫瘤組織深層。通常每次(1～2)×1012vp，共注射5次;注射48 h后行熱療，1次/周，1 h/次，維持體內(nèi)有效溫度42℃，共5周;熱療后1 h內(nèi)行立體適形放療，5次/周，每次PTV劑量2 Gy，共5周。放療結(jié)束1個月后經(jīng)婦科查體、宮腔鏡、盆腔強(qiáng)化核磁，部分患者行活檢組織學(xué)病理檢查進(jìn)行評效，并根據(jù)具體療效確定下一步治療方案，選擇手術(shù)治療或進(jìn)行后裝放療補(bǔ)量;對照組除不做瘤內(nèi)注射重組人P53腺病毒注射液外，其他治療與治療組相同。

1.4評價標(biāo)準(zhǔn)按WHO實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)分為:完全緩解(CR):瘤體完全消失;部分緩解(PR):瘤體體積減少50%以上，癥狀明顯改善;穩(wěn)定(SD):瘤體體積減少50%以下，癥狀無明顯改善;進(jìn)展(PD):瘤體增大。CR + PR為治療有效。按WHO常見毒性分級標(biāo)準(zhǔn)評價不良反應(yīng): 0度(無反應(yīng))、Ⅰ度(輕度反應(yīng))、Ⅱ度(中毒可耐受)、Ⅲ度(重度不可耐受)、Ⅳ度(有嚴(yán)重并發(fā)癥)。

1.5療效觀察CR患者核磁影像顯示腫瘤組織信號完全消失，區(qū)域T1W1、T2W1、SPIR序列呈低信號，T1W增強(qiáng)掃描輕微強(qiáng)化或不強(qiáng)化;陰道鏡宮頸腫瘤消失，宮頸口充血、水腫;活檢病理腫瘤細(xì)胞消失，成纖維細(xì)胞增生;治療組與對照組無差異。PR及SD患者核磁影像顯示未消失的腫瘤信號與放療前無明顯變化，SPIR序列呈明顯高信號;陰道鏡示，部分腫瘤組織殘存，活檢病理示: SD患者腫瘤細(xì)胞大部分消失，殘留腫瘤細(xì)胞明顯退變，間質(zhì)毛細(xì)血管增生，大量慢性炎細(xì)胞浸潤，及巨噬細(xì)胞反應(yīng)，治療組特征表現(xiàn)腫瘤殘存組織內(nèi)可見較多凋亡細(xì)胞。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件，療效比較采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.12組患者近期臨床療效比較基因聯(lián)合治療組治療有效率85.0%;對照組有效率68.4%。2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1　2組近期臨床療效比較　例(%)

2.2急性不良反應(yīng)基因聯(lián)合治療組主要不良反應(yīng)為自限性發(fā)熱，發(fā)生率為35.0%，輕中度腸道反應(yīng)45.0%。對照組主要為輕中度腸道反應(yīng)發(fā)，發(fā)生率42.1%，自限性發(fā)熱發(fā)生率10.5%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。2組治療過程中均出現(xiàn)過急性放射性腸炎癥狀，表現(xiàn)為輕中度腹瀉，給予止瀉藥物治療后癥狀均能緩解;基因聯(lián)合治療組發(fā)熱癥狀多可自行消退，個別高熱不退患者予物理降溫可緩解。見表2。

表2　2組患者毒副反應(yīng)比較例(%)

3　討論

基因治療是20世紀(jì)80年代發(fā)展起來的人類醫(yī)學(xué)分子遺傳學(xué)中的新領(lǐng)域。發(fā)展非常迅速，起初僅用于單基因遺傳病的治療性研究方面，隨著對惡性腫瘤的研究在分子水平上取得突破性進(jìn)展，惡性腫瘤的基因治療已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。P53基因是迄今發(fā)現(xiàn)的與人類腫瘤相關(guān)性最高的的基因，約50%的腫瘤可檢測出P53基因突變［1］。因此，在基因治療的研究中，P53基因的地位非常突出。

P53基因位于人的17號染色體短臂1區(qū)3帶1亞帶(17P13.1)，全長約20 kb，由11個外顯子和10個內(nèi)含子組成，分為具有正常功能的野生型P53基因和失常的突變P53基因。野生型P53基因的主要功能為: (1)調(diào)節(jié)細(xì)胞生長周期，使細(xì)胞停滯在g1期; (2)參與dNA損傷修復(fù); (3)參與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。突變P53基因則喪失了其抑制細(xì)胞增殖的功能，使細(xì)胞過度增殖，而且使損傷的dNA不能很好的修復(fù)而繼續(xù)復(fù)制，進(jìn)而發(fā)生癌變。突變的P53基因不僅喪失抑瘤活性，而且具有促進(jìn)惡性轉(zhuǎn)化的作用，可見P53基因異常與腫瘤發(fā)生關(guān)系密切。將野生型P53基因?qū)肽[瘤細(xì)胞以抑制其惡性表達(dá)成為人們當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。在動物實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)了抑制腫瘤細(xì)胞生長、使腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)凋亡的現(xiàn)象。同時，野生型P53基因還能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對放射線的敏感性而提高放射治療的療效［2］。

我國第一個基因藥物—重組人P53腺病毒注射液(商品名今又生)由深圳塞百諾基因有限公司生產(chǎn)，已被國家FDA批準(zhǔn)上市。通過腺病毒介導(dǎo)將P53導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)結(jié)合放療治療頭頸癌已取得肯定療效［3］。同時，重組人P53腺病毒注射液聯(lián)合放療在肺癌、結(jié)腸癌、胃癌、胰腺癌的臨床研究與應(yīng)用中，也取得了可喜的成就［4］。

宮頸癌中P53基因突變的發(fā)生率雖然不高，但其HPV陽性率高達(dá)90%。HPV的e6蛋白能使P53降解，因而宮頸癌的發(fā)生與P53基因密切相關(guān)。已有學(xué)者就P53基因?qū)m頸癌的治療進(jìn)行了研究。張艷開等［5］用ad-CMV-P53轉(zhuǎn)染八個宮頸癌細(xì)胞株，轉(zhuǎn)染的宮頸癌細(xì)胞的生長受到明顯抑制。他們還對P53抑制腫瘤細(xì)胞生長的機(jī)制作了探討，認(rèn)為P53抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用主要是由于其誘發(fā)了腫瘤細(xì)胞凋亡。我國已有學(xué)者將P53基因治療應(yīng)用于中晚期宮頸癌的臨床治療研究當(dāng)中，顯示了較好的臨床療效。

本組試驗(yàn)正是建立在此理論與研究基礎(chǔ)上，本著優(yōu)勢互補(bǔ)原則，將P53基因治療聯(lián)合放療和熱療應(yīng)用于中晚期宮頸癌的臨床治療，通過野生型P53基因抑制腫瘤細(xì)胞生長，并誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡，同時增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對放射線的敏感性;通過熱療部分殺滅腫瘤細(xì)胞，改善腫瘤組織深層細(xì)胞的乏氧狀態(tài)［6］，還可使殘留于體內(nèi)的介導(dǎo)腺病毒活性喪失，而增加基因治療的安全性;最終通過放療來殺滅絕大部分腫瘤細(xì)胞［7］，充分發(fā)揮綜合治療的優(yōu)勢。試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，重組人P53腺病毒注射液瘤內(nèi)注射結(jié)合放療與熱療可明顯提高對惡性腫瘤的近期治療效果，并且患者能夠耐受，可讓晚期宮頸癌患者獲益，值得臨床推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

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7 孫建衡，蔡樹模，樓洪坤主編.婦科惡性腫瘤放射治療學(xué).第1版.北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2002.138-139.

(收稿日期:2014－09－15)

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.06.025

【文章編號】1002－7386(2015)06－0875－03

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【中圖分類號】R 711.74