膽紅素與腦梗死關(guān)系的研究進(jìn)展

秦娜 趙世剛 丁姝月

(1.內(nèi)蒙古巴彥淖爾市醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科，內(nèi)蒙古 巴彥淖爾 015000；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000；3.內(nèi)蒙古巴彥淖爾市醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)三科，內(nèi)蒙古 巴彥淖爾 015000)

膽紅素與腦梗死關(guān)系的研究進(jìn)展

秦娜1趙世剛2△丁姝月3

(1.內(nèi)蒙古巴彥淖爾市醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科，內(nèi)蒙古 巴彥淖爾 015000；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000；3.內(nèi)蒙古巴彥淖爾市醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)三科，內(nèi)蒙古 巴彥淖爾 015000)

本文通過(guò)對(duì)膽紅素主要生化特性以及動(dòng)脈粥樣硬化形成機(jī)制的分析，發(fā)現(xiàn)膽紅素參與了動(dòng)脈粥樣硬化形成、以及腦梗死發(fā)生的可能相關(guān)機(jī)制。討論了膽紅素在腦梗死急性期的變化規(guī)律，并對(duì)膽紅素水平與腦梗死急性期病情及預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行了展望。

膽紅素；動(dòng)脈粥樣硬化；腦梗死

長(zhǎng)期以來(lái)，血清膽紅素作為診斷肝膽、血液系統(tǒng)疾病的重要生化指標(biāo)已經(jīng)得到廣泛認(rèn)同，但其重要的生理作用常被忽視，而對(duì)于膽紅素與動(dòng)脈粥樣硬化以及與腦梗死關(guān)系的研究在過(guò)去很長(zhǎng)的一段時(shí)間一直未受到足夠的重視。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者開始了對(duì)膽紅素生理作用以及其與動(dòng)脈粥樣硬化、缺血性心腦血管疾病的關(guān)系研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，膽紅素與動(dòng)脈粥樣硬化形成、以及與腦梗死的發(fā)生有關(guān)，而且膽紅素在腦梗死急性期的變化與疾病的嚴(yán)重程度以及疾病的預(yù)后有關(guān)，本文就上述的有關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行了分析總結(jié)。

1 膽紅素的生化特征

膽紅素是含鐵卟啉化合物在血管內(nèi)分解代謝主要產(chǎn)物之一，由膽綠素降解而成，是構(gòu)成膽汁的主要色素，呈橙黃色，有毒。肝臟是膽紅素代謝的主要器官。正常人每天能產(chǎn)生200-350 mg膽紅素。大多數(shù)膽紅素由衰老紅細(xì)胞破壞及降解而來(lái)，75%由血紅蛋白的輔基血紅素降解產(chǎn)生，小部分來(lái)自組織，如血紅素的輔基分解產(chǎn)生，極少部分是無(wú)效造血產(chǎn)生。膽紅素包括間接膽紅素和直接膽紅素。間接膽紅素與血清清蛋白結(jié)合而輸送。直接膽紅素是間接膽紅素通過(guò)血循環(huán)運(yùn)送至肝后，和清蛋白分離后被肝細(xì)胞攝取，在肝細(xì)胞內(nèi)和Y、Z蛋白相結(jié)合，到達(dá)肝細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的微粒體，經(jīng)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶催化后與葡萄糖醛酸結(jié)合，形成膽紅素葡萄糖醛酸脂稱為直接膽紅素。膽紅素主要以膽紅素-血漿清蛋白復(fù)合物的形式存在與血液中，少量與α1 球蛋白形成復(fù)合物而運(yùn)輸[1]?；前奉?、脂肪酸、膽汁酸、水楊酸等陰離子可與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)性的與清蛋白結(jié)合。每個(gè)清蛋白分子都有一個(gè)高親和力結(jié)合部位和一個(gè)低親和力結(jié)合部位，并與膽紅素呈1：1結(jié)合。膽紅素在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合轉(zhuǎn)化后，在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)經(jīng)過(guò)高爾基復(fù)合體、溶酶體等作用，運(yùn)輸并排入毛細(xì)膽管隨膽汁排出，膽紅素最終被葡萄糖醛酸還原為糞膽原和尿膽原，隨糞便及尿液排出。

2 動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生機(jī)制

動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不明了，有幾個(gè)重要學(xué)說(shuō)，從不同角度闡述了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病基礎(chǔ)。

2.1 脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)

歷經(jīng)3個(gè)階段：動(dòng)脈內(nèi)皮下脂質(zhì)顆粒的蓄積與修飾；單核細(xì)胞的粘附與遷移；泡沫細(xì)胞的形成[2]。

2.2 損傷-反應(yīng)學(xué)說(shuō)

在動(dòng)脈粥樣硬化早期，主要是內(nèi)皮功能改變、內(nèi)皮下脂質(zhì)沉積以及單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的招募與聚集，如果逐漸形成復(fù)雜斑塊則有平滑肌細(xì)胞參與[3]。

2.3 內(nèi)皮功能學(xué)說(shuō)

目前認(rèn)為內(nèi)皮功能損害是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的首要環(huán)節(jié)，故內(nèi)皮功能學(xué)說(shuō)已經(jīng)超越了損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)。最早期的改變是一氧化氮釋放減少，過(guò)氧化物產(chǎn)生增多，內(nèi)皮受損，隨著內(nèi)皮功能損害加重,其通透性升高，低密度脂蛋白、巨噬細(xì)胞滲透至管壁下，其釋放細(xì)胞因子，進(jìn)而白細(xì)胞聚集，單核細(xì)胞在細(xì)胞因子的作用下變成巨噬細(xì)胞，進(jìn)一步形成泡沫細(xì)胞，進(jìn)而細(xì)胞生長(zhǎng)因子釋放，介導(dǎo)淋巴細(xì)胞聚集于損傷部位，導(dǎo)致炎癥效應(yīng)，相互促進(jìn)炎癥過(guò)程，致平滑肌增生、內(nèi)皮細(xì)胞脫落損害。

2.4 炎癥學(xué)說(shuō)

內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、白細(xì)胞聚集、血小板活化等。白介素、單核細(xì)胞趨化蛋白(Monocyte chemotactic protein，MCP)-1，腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor，TNF)-α、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、血清淀粉樣蛋白A(Serum amyloid A，SAA)、髓過(guò)氧化物酶(Myeloperoxidase，MPO)、分泌型磷脂酶A2(Secretory phospholipase A2，sPLA2)、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMP)、可溶性P選擇蛋白(Soluble protein P choice，P-S)等多種炎癥因子參與其中。

2.5 遺傳—環(huán)境作用學(xué)說(shuō)

近年來(lái)最受關(guān)注的學(xué)說(shuō)，已知有顯著遺傳成分的危險(xiǎn)因子為低密度脂蛋白膽固醇(Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和極低密度脂蛋白膽固醇(Very low density lipoprotein cholesterol，VLDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(High density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、甘油三酯水平高、高體質(zhì)、高收縮壓、高舒張壓、脂蛋白水平、同型半胱氨酸水平高、2型糖尿病、纖維蛋白原水平、CRP水平等。

此外性別、年齡、家族史也與動(dòng)脈硬化相關(guān)。

3 膽紅素與動(dòng)脈粥樣硬化形成以及與腦梗死發(fā)生的關(guān)系

Schwetner H A等于1994 年發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的形成和人體血清膽紅素的含量呈明顯的負(fù)相關(guān)，低水平的膽紅素是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。隨著研究的深入，國(guó)內(nèi)外有相關(guān)報(bào)道進(jìn)一步證實(shí)低膽紅素血癥與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。Stocker等首次論證了膽紅素能發(fā)揮一種抗氧化的效果，能對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化的形成[5]。有研究認(rèn)為，血清膽紅素與頸動(dòng)脈粥樣硬化呈負(fù)相關(guān)，提示膽紅素具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[6]。隨著我國(guó)腦血管病發(fā)病率的逐年上升，膽紅素水平與腦血管病關(guān)系的研究備受關(guān)注，但也有研究認(rèn)為膽紅素的水平與腦梗塞之間的聯(lián)系微弱[7]。

目前的研究認(rèn)為，膽紅素與動(dòng)脈硬化之間的可能機(jī)制為：膽紅素屬于較強(qiáng)脂溶性抗氧化劑，能夠抗脂質(zhì)和脂蛋白過(guò)氧化，特別是防止低密度脂蛋白的氧化，能清除過(guò)氧離子、超氧自由基等，其正常含量就能有效抑制動(dòng)脈硬化斑塊形成，保護(hù)血管內(nèi)皮[8]；膽紅素具有抗炎作用，其可以抑制補(bǔ)體參與血管炎癥反應(yīng)，并且能抑制炎性因子表達(dá)及活性，影響感染進(jìn)程及免疫反應(yīng)，抑制體內(nèi)補(bǔ)體激活，抑制白細(xì)胞的粘附、聚集，使細(xì)胞免遭補(bǔ)體活化介導(dǎo)的炎性損傷，從而可降低動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，所以膽紅素有可能是一種內(nèi)源性保護(hù)物質(zhì)[11]；部分研究認(rèn)為，膽紅素可以通過(guò)抑制血管內(nèi)膜活性進(jìn)而提高血紅素氧合酶-1抗氧化的作用[6]；膽紅素能加快膽固醇的降解與排泄，促使膽固醇從膽汁排出，使其在血管壁沉積減少，從而達(dá)到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用；在腦缺血缺氧后，膽紅素還能促使葡萄糖轉(zhuǎn)移因子-1表達(dá)上調(diào)，并使細(xì)胞攝取增加，增加腦細(xì)胞對(duì)糖的利用，從而對(duì)腦細(xì)胞起到保護(hù)作用[9]；膽紅素能抑制嗜中性白細(xì)胞的過(guò)氧化產(chǎn)生，從而發(fā)揮其抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用；部分研究顯示膽紅素還能對(duì)抗丙二醛等脂質(zhì)的過(guò)氧化產(chǎn)物[9]；膽紅素能抑制細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶C活性，由于血管壁細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶C的活化介導(dǎo)促發(fā)了動(dòng)脈粥樣硬化的許多環(huán)節(jié)[10]；部分研究報(bào)道，膽紅素在基因方面具有抗凋亡的作用[11]。

腦梗死最常見(jiàn)的病因是動(dòng)脈粥樣硬化，頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度與腦梗死關(guān)系特別密切，有研究顯示，頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度與血清膽紅素水平呈負(fù)相關(guān)[5]，國(guó)內(nèi)尤壽江等的研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者中低血總膽紅素及低血直接膽紅素和頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊密切相關(guān)，當(dāng)膽紅素濃度下降50%，發(fā)生動(dòng)脈病變的危險(xiǎn)性就增加47%[12]。國(guó)外Perlstein等大樣本橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，總膽紅素水平和缺血性卒中的患病率呈負(fù)相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)血清總膽紅素水平每增高1.71 μmol·L-1，其患缺血性卒中的幾率就下降9%[13]。

綜上所述，血清膽紅素水平偏低有可能是腦梗死重要的危險(xiǎn)因素，與腦動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生具有相關(guān)性。在腦梗死急性期，影像學(xué)尚未得到證實(shí)時(shí)，患者膽紅素的水平可能已經(jīng)有顯示，這將有助于對(duì)腦梗塞患者的嚴(yán)重性及預(yù)后做出評(píng)估。

4 膽紅素在腦梗死急性期的變化

研究顯示，腦梗死患者血膽紅素水平的臨床資料不一致，有的實(shí)驗(yàn)觀察認(rèn)為腦梗死病例的膽紅素降低，也有實(shí)驗(yàn)觀察認(rèn)為膽紅素升高，還有研究認(rèn)為兩者不具有相關(guān)性。Antonio等的研究顯示：間接膽紅素水平在腦梗死急性期明顯下降，而直接膽紅素水平則無(wú)明顯變化[14]。Xu等收集了2361例急性期腦梗死患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦梗死患者膽紅素水平明顯升高，并認(rèn)為是腦血管疾病急性期的應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致了這種變化[15]。Luo等對(duì)608 例急性期腦梗死患者進(jìn)行了血膽紅素的測(cè)定,得出了類似的結(jié)果[16]。李婷等的研究也發(fā)現(xiàn)，腦梗死急性期血清膽紅素水平的升高與應(yīng)激相關(guān)，可能是機(jī)體對(duì)急性腦梗死事件的一種保護(hù)性防御反應(yīng)[9]。

膽紅素在腦梗死急性期升高的機(jī)制可能為：在腦梗死的急性期，應(yīng)激可致肝細(xì)胞受損及紅細(xì)胞破壞加速，肝葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的活性降低，膽紅素產(chǎn)生增多[17]。急性腦梗死患者血膽紅素水平的增高，可能是腦的缺血一再灌注損傷造成的氧化應(yīng)激的結(jié)果，此時(shí)機(jī)體內(nèi)某些抗氧化劑(如谷朧甘膚) 減少，可能促使血清膽紅素合成增加[9]。研究還顯示，腦梗死急性期的應(yīng)激可促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素分泌，從而促使膽紅素合成增多[9]。腦梗死的發(fā)病多是動(dòng)脈斑塊破裂和血栓形成，大量細(xì)胞因子及IL-1、IL-6、TNF-α和前列腺素等炎性介質(zhì)可促使HO-1的活性增強(qiáng)，故而膽紅素生成增多[18]。

5 膽紅素水平與腦梗死急性期病情及預(yù)后的關(guān)系

一般而言，機(jī)體氧化應(yīng)激的程度與病情的輕重是直接相關(guān)的，氧化應(yīng)激越重，神經(jīng)功能缺損也越重，病情就越嚴(yán)重。研究發(fā)現(xiàn)，急性心梗發(fā)病后，膽紅素水平隨著病情嚴(yán)重性的增加而逐漸增加[9]。到目前為止，國(guó)內(nèi)外研究中有關(guān)膽紅素水平與腦梗死預(yù)后間關(guān)系的報(bào)道并不多，Luo等對(duì)531名急性腦梗死患者進(jìn)行了膽紅素等生化指標(biāo)的測(cè)定，在發(fā)病后不同階段對(duì)患者進(jìn)行美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分(The NIH Stroke Scale，NIHSS)，并統(tǒng)計(jì)不同NIHSS 評(píng)分等級(jí)患者血清膽紅素水平的差異，最后發(fā)現(xiàn)血清膽紅素在腦梗死急性期升高，嚴(yán)重的腦梗死與較高的氧化應(yīng)激水平相對(duì)應(yīng)，膽紅素或許能夠作為判斷腦梗死嚴(yán)重程度及預(yù)后的重要指標(biāo)之一[16]。Perlstein等所做的大樣本回顧性研究也對(duì)預(yù)后作了相關(guān)性分析，并得出了類似的結(jié)論[13]。李婷等的研究結(jié)果也表明，腦梗死急性期患者的血總膽紅素及直接膽紅素值，預(yù)后良好組顯著高于預(yù)后較差組，腦梗死急性期血清膽紅素的應(yīng)激性升高可能對(duì)是機(jī)體的一種保護(hù)防御反應(yīng)，對(duì)腦梗死急性期患者進(jìn)行血清膽紅素的檢測(cè)將有助于對(duì)腦梗死的預(yù)后做出評(píng)估；另一方面，對(duì)腦梗死急性期抗氧化治療的必要性提供了更可靠的依據(jù)。相反，如果患者血清膽紅素水平偏低，可能提示該患者抗氧化能力低下，應(yīng)積極的使用抗氧化劑治療[9]。

但也有研究發(fā)現(xiàn)，在腦梗死急性期，一方面膽紅素的合成由于氧化應(yīng)激而增加，另一方面，作為一種抗氧化劑，膽紅素可能又被消耗，最終導(dǎo)致血清膽紅素水平與病情嚴(yán)重程度的關(guān)系被掩蓋。由于人類基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)具有多態(tài)性，有些患者可能存在膽紅素合成相關(guān)的基因表達(dá)缺陷，臨床上表達(dá)為腦梗死急性期的血清膽紅素水平偏低，導(dǎo)致機(jī)體抗氧化能力減弱，使病情惡化加劇，表現(xiàn)為膽紅素水平與病情的嚴(yán)重程度出現(xiàn)負(fù)相關(guān)[19]。

總之，有關(guān)膽紅素與動(dòng)脈粥樣硬化以及腦梗死之間的關(guān)系仍有許多不明之處，有待進(jìn)一步深入研究，以期對(duì)腦梗死這一嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病的發(fā)病機(jī)制以及預(yù)防和治療提供有用的線索。

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Progress of ilirubin and cerebral infarction

Qin Na1, Zhao Shi-Gang2△,Ding Shu-Yue3

(1.First Neurology Department, Bayannaoer City Hospital of Inner Mongolia,Inner Mongolia Bayannaoer 015000; 2.Neurology Department, Inner Mongolia Medical Uuniversity First Affiliated Hospital, Inner Mongolia Huhehaote 010000; 3. Third Neurology Department,Bayannaoer City Hospital of Inner Mongolia, Inner Mongolia Bayannaoer 015000)

秦娜，女，主治醫(yī)師，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)同等學(xué)歷在職研究生，主要從事神經(jīng)內(nèi)科臨床工作，Email：qinnayhl5159@163.com。

△通訊作者：趙世剛，男，主任醫(yī)師，主要從事神經(jīng)內(nèi)科臨床及教學(xué)科研工作，Email：shigang_zhao@126.com。

2015-1-28)