重復經(jīng)顱磁刺激治療抑郁癥的刺激參數(shù)的研究進展*

蒲廷 靳雨 吳敬波綜述 李光明

(1.瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤科，四川 瀘州 646000；2.瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院影像科，四川 瀘州 646000；3.川北醫(yī)學院第二臨床醫(yī)學院/南充市中心醫(yī)院腫瘤中心，四川 南充 637000)

重復經(jīng)顱磁刺激治療抑郁癥的刺激參數(shù)的研究進展*

蒲廷1,3靳雨2吳敬波1綜述 李光明3△

(1.瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤科，四川 瀘州 646000；2.瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院影像科，四川 瀘州 646000；3.川北醫(yī)學院第二臨床醫(yī)學院/南充市中心醫(yī)院腫瘤中心，四川 南充 637000)

重復經(jīng)顱磁刺激是在經(jīng)顱磁刺激基礎上發(fā)展起來的新的神經(jīng)電生理技術，它利用磁場作用于大腦皮質(zhì)產(chǎn)生感應電流來改變皮質(zhì)神經(jīng)細胞的動作電位，從而影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動。本文簡單綜述了重復經(jīng)顱磁刺激治療抑郁癥的部分刺激參數(shù)。

重復經(jīng)顱磁刺激；抑郁癥；刺激參數(shù)

經(jīng)顱磁刺激(Transcranial magnetic stimulation，TMS)是Barker等在1985年創(chuàng)立的一種無電極刺激技術，重復經(jīng)顱磁刺激(Repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是在其基礎上發(fā)展起來的一項技術，因該技術具有無創(chuàng)、操作簡單、安全性好等特點，目前已被廣泛應用于神經(jīng)精神領域研究或治療，包括抑郁癥、帕金森病、癲癇等。

抑郁癥是一種常見的情感障礙性疾病，全球的發(fā)病率約為3.1%，抑郁癥1年內(nèi)的復發(fā)率為33%，5年內(nèi)的復發(fā)率為70%，抑郁癥的治療與康復已成為全世界共同關注的焦點[1]。其中物理療法逐漸被重視。臨床上關于rTMS治療抑郁癥的文獻較多，本文簡單就rTMS治療抑郁癥的刺激參數(shù)：刺激頻率、刺激部位、刺激強度、刺激總量進行綜述。

1 探究刺激參數(shù)對療效的影響

rTMS治療抑郁癥的刺激參數(shù)包括刺激頻率、刺激部位、刺激強度、刺激總量等。目前，關于單獨討論刺激參數(shù)的文獻較為欠缺，rTMS的抗抑郁效果是否取決于刺激參數(shù)仍有較大爭議，但眾多實驗研究表明不同的刺激參數(shù)治療抑郁癥，其結果有差異。

1.1 刺激頻率

不同頻率的rTMS作用于大腦皮層，產(chǎn)生的神經(jīng)生理效應不同，高頻rTMS可以增加大腦皮層興奮性，低頻rTMS可以降低大腦皮層興奮性?？偨Y以往文獻，越來越多的研究表明rTMS對抑郁癥的療效是肯定的，其中高頻治療的療效已的到普遍認同，低頻治療探索空間較大，療效有待證實。

1.1.1 高頻rTMS刺激左側背外側前額葉皮質(zhì)

目前對于rTMS治療抑郁癥的研究絕大多數(shù)是利用高頻rTMS刺激左側DLPFC來治療并且取得了肯定的效果[2]，在臨床得到了廣泛應用，高頻rTMS于2008年被美國食品藥品管理局批準用于難治性抑郁癥的治療。O’Reardon等[3]對301例未服藥的重性抑郁癥患者分別進行高頻左側rTMS治療和假刺激治療。4周后治療組漢密爾頓抑郁量表 (Hamilton's depression scale，HAMD)抑郁分值明顯下降，與假刺激組比較，有統(tǒng)計學意義。研究表明單獨使用rTMS治療抑郁癥是有效的。Schutter DJ[2]納入了30篇雙盲隨機對照文獻進行Meta分析，探討了高頻左側前額葉rTMS治療抑郁癥的療效,結果顯示加權效應值為0.39 [95%CI 0.25-0.54]，提示高頻左側前額葉rTMS治療抑郁癥效果優(yōu)于假刺激。相似地，Lam等[4]對24個rTMS的隨機對照研究進行的Meta分析，顯示rTMS治療難治性抑郁癥的有效率及治愈率分別是25%和17%，而假刺激組有效率和治愈率分別是9%和6%，兩組比較有顯著性差異，認為rTMS對難治性抑郁癥有一定的療效。目前大多數(shù)研究多以高頻rTMS刺激左前額葉部位，刺激強度范圍一般在80～110%MT，刺激總量多在120～2000，刺激時間2～4周[5]。

1.1.2 低頻rTMS刺激右側背外側前額葉皮質(zhì)

毛薇等[6]認為rTMS誘發(fā)癲癇的風險隨刺激頻率而增加，低頻刺激不僅誘發(fā)癲癇的可能性明顯低于高頻，且頻率為1 Hz的低頻刺激還具有抗癲癇的作用。因此，對于具有癲癇高危因素的患者，低頻右側治療方式可能是更合適的選擇。Bares等[7]將60例難治性抑郁癥患者隨機分入1Hz右側rTMS治療組和文拉法辛緩釋劑治療組，治療4周，結果顯示：rTMS治療組和文拉法辛緩釋劑治療組有效率分別為33%和39%，治愈率分別為19%和23%，表明低頻右側rTMS對難治性抑郁的療效與文拉法辛緩釋劑相當。藺俊斌等[8]收集1985～2011年國內(nèi)外關于低頻rTMS作用于右側額葉背外側皮質(zhì)治療重性抑郁障礙的隨機對照試驗，并進行了Meta分析，結果顯示：治療2周后，低頻rTMS組的臨床治愈率顯著高于假刺激組，而HAMD評分和蒙哥馬利和阿斯伯格抑郁癥等級量表(Montgomery and Asberg Depression Rating Scale，MADRS)評分則顯著低于假刺激組，但有效性與假刺激組無顯著差異。得出低頻rTMS是一種無創(chuàng)、安全的治療技術，可提高重度抑郁障礙患者的臨床治愈率，降低抑郁量表評分，但有效率與假刺激組無顯著差異。同時還給出了建議：進行重性抑郁障礙治療時，rTMS的參數(shù)選擇：頻率為1Hz，強度為運動閾值的90%～110%，作用位置右側背外側前額葉，治療周期2周。

同時，一些學者對低頻與高頻rTMS治療療效進行了比較，得出了可喜的結果。張詠梅等[9]在治療參數(shù)(刺激強度、刺激總量、治療時間)均一致的情況下，比較高頻(10Hz)左側rTMS和低頻(1Hz)右側rTMS這兩種治療方式的療效差異，結果顯示，高頻治療組有效19例(52.8%)，低頻治療組有效18例(45.0%)，兩組有效率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.737，P>0.05)。低頻組不良反應率低于高頻組(χ2=5.125，P<0.05)。由此得出低頻右側和高頻左側重復經(jīng)顱磁刺激均能有效治療抑郁癥，兩種治療方式效果相當，低頻右側治療方式耐受性更好，適應人群更廣泛。這與Fitzgerald等[10]的研究結果相似，研究比較了高頻左側治療與低頻右側治療抑郁癥的效果，研究發(fā)現(xiàn)高頻組(10 Hz、100%MT、刺激總量1500次/d)與低頻組(1 Hz、110%MT、刺激總量720次/d)對抑郁癥患者的療效無明顯差異。

經(jīng)過上述研究，可以認為低頻rTMS治療抑郁癥療效可觀，推測可能療效更優(yōu)，副作用發(fā)生率更低，但今后尚需更多研究加以證實。

1.2 刺激部位

rTMS作為一種相對局部的干預措施，它能夠選擇性地調(diào)節(jié)情感環(huán)路腦區(qū)的活動。其中一個候選腦區(qū)就是前額葉皮質(zhì)(Dorsolateral prefrontal cortex， DLPFC)，DLPFC是TMS研究抑郁癥和躁狂癥的主要腦區(qū)之一[11]。前額葉是調(diào)節(jié)情緒的關鍵解剖學部位，形態(tài)學研究[12]、神經(jīng)病理損害研究[13]及功能影像學研究[14]都表明背外側前額葉皮質(zhì)區(qū)在抑郁癥的抑郁情緒和認知缺陷中有重要的病理生理作用。毛薇等[6]在總結了以往研究報道的基礎上，提出rTMS有效刺激部位為左側背外側前額葉皮質(zhì)與右側背外側前額葉皮質(zhì)。但是杜忠德等[15]在經(jīng)顱磁刺激治療儀治療抑郁癥睡眠障礙患者的臨床療效實驗中，刺激頂葉Cz區(qū)后1 cm位置，刺激強度為21 Hz，刺激5次，間歇時間5 s，每次15～20 min，1次/d；14 d為一療程，結果顯示經(jīng)顱磁刺激治療儀治療抑郁癥睡眠障礙有明顯療效。猜想抑郁癥有不同的臨床表現(xiàn)，如睡眠障礙、情緒低落、壓抑等，是否癥狀不同刺激部位選擇會有不同呢？同時，目前報道最多的是刺激左側或右側背外側前額葉皮質(zhì)，其他位置尚未涉及。Van Honk等[16]在之前的研究中發(fā)現(xiàn)，刺激健康志愿者的頂部會對情緒產(chǎn)生影響不過這一部位并未在抑郁癥患者中做進一步檢驗。這方面的文獻較少，要實現(xiàn)抗抑郁療效，其最佳刺激位點的確定有待進一步研究。近年來隨著影像技術的進步，rTMS與磁共振的結合，通過磁共振為rTMS提供治療靶點，成為研究的新方向[17]。

1.3 刺激強度

有學者提出rTMS強度與抑郁癥的療效呈正相關。Rossini等[18]對54例耐藥的重型抑郁癥患者進行隨機雙盲對照研究,研究對象分為三組,第一組19例給予單純rTMS治療，強度為80%運動閾值(Motor threshold，MT)，第二組18例也是單純的rTMS治療，強度為100% MT，第三組給予假線圈刺激，以HAMD評分下降大于50%視為有效,結果顯示三組有效率依次為61.1%、27.8%、6.2%，刺激組與假線圈刺激組之間有顯著統(tǒng)計學差異。研究從側面反映了高強度療治療療效優(yōu)于低強度。但仍需更多的對照研究來證實。在追求高強度治療的同時也應考慮刺激頻率及設備的散熱性能等因素。

1.4 刺激總量

刺激總量等于每天刺激脈沖數(shù)量乘以治療天數(shù)。毛薇等[6]在分析以往報道的基礎上總結出，高頻rTMS刺激左側背外側前額葉皮質(zhì)時，每日刺激總數(shù)較高(1200～1600)者比刺激總數(shù)較低(300～1000)者能獲得更好的療效。徐哲等[19]，王卓等[20]及龔士虎等[21]研究分別于治療前和治療2、4周采用HAMD評定療效，顯示患者在rTMS治療兩周HAMD評分較治療前降低，而在隨后的另外兩周治療中HAMD評分繼續(xù)降低，說明隨著時間延長療效更加明顯，因而提出要想獲得明顯的臨床療效，至少要維持4周的rTMS治療。也說明治療天數(shù)與療效之間存在關聯(lián)。另外，眾多研究表明重復經(jīng)顱磁刺激治療抑郁癥短期有效，但目前看來對中長期結局尚不十分清楚。

2 治療方案

rTMS治療抑郁癥的主要采用兩種方式：高頻(>10Hz)刺激左側前額葉背外側部位，另一種是低頻(≤5Hz)刺激右側前額葉背外側部位[22]。另外也進行了其他治療方式的探索。

多數(shù)學者探究了rTMS與藥物聯(lián)合治療的療效。王卓等[20]、張巖濱等[23]、李嘉等[24]進行了了高頻或低頻rTMS聯(lián)合藥物(文拉法辛、洛西汀、米氮平)治療與單用藥物治療的對比研究，得出高頻或低頻重復經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合藥物治療抑郁癥顯效快，早期能顯著改善患者重度抑郁情緒，療效優(yōu)于單一用藥，不良反應發(fā)生率低，安全性高，應用前景廣闊。雖然目前仍然沒有確切的證據(jù)說明TMS可以加快起效時間，但是在持續(xù)藥物治療的基礎上聯(lián)合TMS治療可以增加藥物的療效。因此有學者提出rTMS可作為在藥物治療的基礎上合并使用的增效劑[25]。

另一些學者進行了刺激方式聯(lián)合的研究。Fitzgerald等[26]研究了高頻左側rTMS和低頻右側rTMS聯(lián)合應用治療難治性抑郁癥的作用，50名患者隨機分為兩組，一組患者先用低頻刺激右側前額葉(1 Hz、110%MT、刺激總量420/次)，刺激后立即改用高頻刺激左側前額葉(10 Hz、100%MT、刺激總量750/次)；另一組接受假刺激治療。結果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應用組與假刺激組比較有效率分別為44%和8%，治愈率則分別為36%和0%，聯(lián)合應用對治療抑郁癥有作用，而且治療效果持續(xù)時間長。

3 問題及展望

就刺激參數(shù)而言，rTMS在抑郁癥治療中還存在很多疑問，如最佳刺激位點(針對個體的具體情況)，合適的刺激頻率、刺激強度、刺激總量組合，對于rTMS長期治療和維持治療的效果等一系列問題。我們還需要大樣本的多中心對照研究，連續(xù)治療和平行設計來檢驗rTMS刺激參數(shù)的多個變量。相信不久的將來rTMS在治療抑郁癥的參數(shù)設置中會有更加統(tǒng)一的規(guī)范。

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Progress of research on stimulating parameters of repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of depression*

Pu Ting1,3, Jin Yu2, Wu Jing-Bo1, Li Guang-Ming3△

(1.Department of Oncology, The Affiliated Hospital of Luzhou Medical College, Sichuan Luzhou 646000;2.Imaging Department, The Affiliated Hospital of Luzhou Medical College, Sichuan Luzhou 646000;3.The Second Clinical Medical College of North Sichuan Medical University/Oncology Center, Nanchong Central Hospital, Sichuan Nanchong 637000)

四川省衛(wèi)生廳科研課題項目(編號：110614)。

蒲廷，男，瀘州醫(yī)學院在讀研究生，主要從事腫瘤學相關研究，Email：505391593@qq.com。

△通訊作者：李光明，男，教授，主要從事腫瘤綜合治療，Email：ligm99999@163.com。

2015-3-25)