他汀類藥物治療結(jié)腸癌的研究進(jìn)展*

謝亞磊 蒲聰穎 李珊 朱玲

(1.四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院11級(jí)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)基地班；2.四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院藥理教研室，四川 成都 610041)

綜 述

他汀類藥物治療結(jié)腸癌的研究進(jìn)展*

謝亞磊1蒲聰穎1李珊1朱玲2△

(1.四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院11級(jí)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)基地班；2.四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院藥理教研室，四川 成都 610041)

他汀類藥物是一種羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，對(duì)調(diào)血脂具有明顯的療效。近年來(lái)的研究又發(fā)現(xiàn)他汀類藥物和腫瘤尤其是結(jié)腸癌的防治有一定的關(guān)系，可能成為臨床化學(xué)治療結(jié)腸癌的新藥物。本文就他汀類藥物阻滯細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抗侵襲轉(zhuǎn)移和抑制腫瘤血管形成等四個(gè)方面防治結(jié)腸癌的作用機(jī)制及其研究進(jìn)展進(jìn)行探討。

他汀類；結(jié)腸癌；治療

1 前言

他汀類藥物為3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A，HMG-CoA)還原酶抑制劑，具有降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、保護(hù)心血管等作用，是療效明確的調(diào)脂藥，也是臨床治療高膽固醇血癥的首選藥物[1]。此外他汀類藥物還具有促進(jìn)骨形成、抑制動(dòng)脈瘤形成和擴(kuò)張、抗腫瘤、促進(jìn)傷口愈合等多種作用[2]。

結(jié)腸癌是世界上僅次于肺癌和乳腺癌的第三大常見腫瘤，在發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)處于較高水平。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，我國(guó)居民生活習(xí)慣、飲食結(jié)構(gòu)的改變以及人口老齡化的進(jìn)程加快，我國(guó)結(jié)腸癌發(fā)病率和死亡率呈逐步上升趨勢(shì)，成為危害我國(guó)居民健康的主要惡性腫瘤之一，給社會(huì)經(jīng)濟(jì)造成沉重的負(fù)擔(dān)。繼續(xù)加強(qiáng)對(duì)結(jié)腸癌的綜合防治研究是我國(guó)癌癥控制工作的重要內(nèi)容之一[3]。結(jié)腸癌進(jìn)展相對(duì)緩慢又為結(jié)腸癌的化學(xué)防治提供了較好機(jī)會(huì)。

2 他汀類藥物對(duì)結(jié)腸癌的主要作用

近年來(lái)的許多臨床研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物與腫瘤尤其是結(jié)腸癌的防治有一定的關(guān)系。他汀類藥物的使用還可以適當(dāng)降低非炎性腸病患者患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于炎性腸病患者，他汀類藥物可降低94%的結(jié)腸癌患病率[4]。Thomas Broughton等發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可以阻礙結(jié)直腸腺瘤性息肉的發(fā)展，可能對(duì)結(jié)腸息肉腫瘤的早期治療有一定的幫助[5]，合理使用他汀類藥物(劑量合適、療程適當(dāng))，可以明顯降低結(jié)直腸癌的發(fā)生率[6]。

他汀類藥物能增強(qiáng)化療效果，并能降低化療藥物毒性[7]；單用他汀類藥物能降低結(jié)腸癌相對(duì)危險(xiǎn)度[8]；他汀類藥物與非甾體抗炎藥(Non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)聯(lián)用可降低結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)[9,10]。

3 他汀類藥物抗腫瘤的機(jī)制

目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)他汀類藥物抗腫瘤機(jī)制的研究表明，他汀類藥物抗腫瘤的效應(yīng)與它對(duì)HMG-CoA還原酶的抑制作用有關(guān)。他汀類藥物對(duì)該酶活性的抑制不僅降低膽固醇的合成，同時(shí)減少了甲羥戊酸(Mevalonic acid，MVA)途徑中的類異戊二烯、法尼基焦磷酸(Farnesyl pyrophosphate，F(xiàn)PP)、香葉基香葉基焦磷酸(Geranylgeranyl pyrophosphate，GGPP)等中間產(chǎn)物的生成，后兩者對(duì)于與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的胞內(nèi)蛋白R(shí)as，Rho的翻譯后修飾(異戊二烯化)和生物活性的具備均存在必要作用[11,14]。因此，對(duì)腫瘤細(xì)胞異戊二烯化過(guò)程的調(diào)整可能是他汀類藥物發(fā)揮其抗腫瘤作用的中心環(huán)節(jié)[15]。目前已有的研究顯示，通過(guò)影響細(xì)胞周期影響細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抗侵襲轉(zhuǎn)移和抑制腫瘤血管形成可能是他汀類藥物抗腫瘤的最終機(jī)制。

3.1 對(duì)細(xì)胞周期的影響

他汀類藥物可通過(guò)影響精密調(diào)控細(xì)胞周期的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(Cyclin dependent kinase，CDK)及其抑制物等的表達(dá)來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。Chinweike Ukomadu等研究指出美伐他汀通過(guò)增高結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116中p21 mRNA水平，使依賴p21的細(xì)胞周期蛋白A的表達(dá)減低，并使p21依賴的成視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(Retinoblastoma protein，Rb)低磷酸化，從而抑制細(xì)胞的增殖[16]。其中Rb的低磷酸化機(jī)制將為他汀類藥物抑制癌細(xì)胞增殖提供新的研究方向。同時(shí)，他汀類藥物抗腫瘤增殖作用可被獲得性的游離MVA、FPP或GGPP阻滯，表明該效應(yīng)的確是由他汀類藥物對(duì)HMG-CoA還原酶的抑制所介導(dǎo)的。

3.2 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡

他汀類藥物可能同時(shí)通過(guò)內(nèi)源性和外源性途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。在內(nèi)源性途徑中，發(fā)揮抗凋亡作用的CyclinE、Cdk-2及CyclinDl的活性被抑制；而一些促進(jìn)凋亡作用的分子：P21Cip/WAF1，甘露糖-6-磷酸(Mannose-6-phosphate，M-6-P)/胰島素樣生長(zhǎng)因子-II(Insulin-like growth factor-II，IGF-II)受體及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(Transforming growth factor-β1，TGF-β1)等的活性被增強(qiáng)[17]。當(dāng)TGF-β1與M-6-P/IGF-II受體結(jié)合后，其蛋白水解活性激活，可能通過(guò)P21Cip/WAF1調(diào)節(jié)阻斷Rb磷酸化途徑，從而誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。他汀類藥物同時(shí)可以通過(guò)抑制MVA途徑中間產(chǎn)物的生成，從而干擾細(xì)胞DNA的合成，造成細(xì)胞凋亡。Bcl-2中的一些凋亡基因與凋亡的啟動(dòng)也有密切關(guān)系，李宇等在誘導(dǎo)結(jié)腸癌HT29細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀促進(jìn)細(xì)胞凋亡的機(jī)制可能是在基因和蛋白水平上引起B(yǎng)cl-2表達(dá)的下調(diào)和Bax表達(dá)的上調(diào)[18]。他汀類藥物可增強(qiáng)Fas細(xì)胞凋亡系統(tǒng)的敏感性[19]，這提示他汀類藥物誘導(dǎo)腫瘤凋亡的作用還涉及外源性途徑。

3.3 抗腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移

惡性腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移是多因素參與的復(fù)雜連續(xù)的過(guò)程，涉及到黏附因子、蛋白水解酶等多因素，同時(shí)也與細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞骨架系統(tǒng)、細(xì)胞間信息傳遞等密切相關(guān)[20]。Ras超家族中的Rho GTPase被公認(rèn)為他汀類藥物抗腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的作用靶點(diǎn)[21]。MVA途徑的中間產(chǎn)物GGPP參與RhoG TPases翻譯后活化修飾，使其與膜結(jié)合進(jìn)而發(fā)生GDP/GTP交換而被活化，并調(diào)節(jié)細(xì)胞外蛋白水解酶及其組織抑制因子(Matrix metalloproteinases，MMPs/issue inhibitors of metalloproteinase，TIMPs)/NFκB的表達(dá)及E選擇素基因的轉(zhuǎn)錄。Farina等人證實(shí)，他汀類可通過(guò)Rho抑制來(lái)降低乳腺癌細(xì)胞的潛在轉(zhuǎn)移性[22]。另外，在對(duì)結(jié)腸癌的研究方面，Amr 等人首次證實(shí)，辛伐他汀通過(guò)香葉?；蚏hoA的活化抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的遷移[23]。

3.4 抑制腫瘤血管形成

目前他汀類藥物對(duì)腫瘤血管形成的作用尚存爭(zhēng)議，同時(shí)存在他汀類抑制和促進(jìn)血管發(fā)生的兩類不同報(bào)道。有研究稱他汀類藥物抑制或促進(jìn)血管發(fā)生的作用與細(xì)胞種類和藥物濃度有關(guān)[24]。低劑量的他汀類藥物可通過(guò)激活內(nèi)皮源性一氧化氮合酶促進(jìn)血管發(fā)生，高劑量的他汀類藥物則可通過(guò)下調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)A，抑制腫瘤血管生成來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)[25]。Magomed Khaidakov等研究發(fā)現(xiàn)被他汀類藥物通過(guò)MVA途徑使血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣黏蛋白(Vascular Endothelial，VE鈣黏蛋白)的表達(dá)上調(diào)，使血管的內(nèi)皮連接滲透性降低，增強(qiáng)抑制Rho，并通過(guò)與VEGF受體的結(jié)合阻滯VEGF的增殖信號(hào)，從而達(dá)到抗血管生成的作用[26,27]。由此可見，VE鈣黏蛋白作為抗血管生成腫瘤治療的靶點(diǎn)，為研究他汀類藥物治療結(jié)腸癌提供了另一條研究思路。另有實(shí)驗(yàn)證實(shí)他汀類藥物通過(guò)抑制PI-3K/Akt/HMG-CoA還原酶途徑和后續(xù)的內(nèi)皮型一氧化氮合酶(Endothelial nitric oxide syathase，eNOS)的產(chǎn)生，從而抑制VEGF的合成[28]。

4 未來(lái)展望

目前，關(guān)于他汀類藥物治療結(jié)腸癌的研究依然比較少，他汀類藥物治療結(jié)腸癌具體機(jī)制的研究還不夠透徹，且其作用機(jī)制又包含了多個(gè)方面。顯然，目前最重要的工作依然是探明他汀類藥物抗腫瘤作用的分子機(jī)制，包括各個(gè)機(jī)制的具體作用通路及靶點(diǎn)，如抑制腫瘤血管形成的機(jī)制。以此排除關(guān)于他汀類藥物抗腫瘤的爭(zhēng)議，并從蛋白質(zhì)和基因水平加以證明。充分理解他汀類藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞敏感性以及他汀類藥物細(xì)胞毒性的具體作用通路，將有利于揭示他汀類藥物治療結(jié)腸癌的新的分子靶點(diǎn)，并有助于探討他汀類藥物療效的最大化，及其臨床應(yīng)用的最大耐受劑量及毒性。雖然單獨(dú)應(yīng)用他汀類藥物，可以降低結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)結(jié)腸癌的發(fā)生具有一定的抑制作用，但是，組合療法對(duì)結(jié)腸癌的化學(xué)預(yù)防具有更好的效果。單一用藥，雖然具有一定的療效，但是藥物的不良反應(yīng)也是顯而易見的。而多種藥物聯(lián)合應(yīng)用，不僅可以將藥物療效最大化，同時(shí)還可以降低各個(gè)藥物的不良反應(yīng)。綜上所述，他汀類藥物抗腫瘤的作用，使其成為新的化學(xué)防治結(jié)腸癌的藥物，為腫瘤的治療提供了一個(gè)新的方向。關(guān)于臨床應(yīng)用的諸多問(wèn)題，還需要進(jìn)一步加強(qiáng)基礎(chǔ)和臨床研究。

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Progress of statins therapy for colon cancer*

Xie Ya-Lei1, Pu Cong-Ying1, Li Shan1, Zhu Ling2△

(1. Basic Medicine 2011 Undergraduate Students, West China School of Preclinical and Forensic Medicine, Sichuan University;2. Department of Pharmacology, West China School of Preclinical and Forensic Medicine, Sichuan Chengdu 610041)

教育部國(guó)家基礎(chǔ)科學(xué)人才培養(yǎng)基金資助(編號(hào)：J1103604)

謝亞磊，男，四川大學(xué)2011級(jí)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)本科生，Email：ange10070420@163.com。

△通訊作者：朱玲，女，副教授，主要從事化療藥理學(xué)、時(shí)間藥理學(xué)研究，Email：zhuling529@163.com。

2014-11-24)