中藥復(fù)方逆轉(zhuǎn)高血壓心室重構(gòu)的研究進(jìn)展*

張志霞，王 軍

(1.河南中醫(yī)學(xué)院2012級碩士研究生，河南 鄭州 450008； 2.河南省中醫(yī)藥研究院中藥藥理實(shí)驗(yàn)室，河南 鄭州 450004)

·綜 述·

中藥復(fù)方逆轉(zhuǎn)高血壓心室重構(gòu)的研究進(jìn)展*

張志霞1，王 軍2

(1.河南中醫(yī)學(xué)院2012級碩士研究生，河南 鄭州 450008； 2.河南省中醫(yī)藥研究院中藥藥理實(shí)驗(yàn)室，河南 鄭州 450004)

目的：總結(jié)逆轉(zhuǎn)高血壓心室重構(gòu)中藥復(fù)方的研究文獻(xiàn)，分析中藥復(fù)方逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的機(jī)制，為臨床應(yīng)用和深入研究提供參考依據(jù)。方法：通過檢索近10年的相關(guān)文獻(xiàn)，綜述逆轉(zhuǎn)高血壓心室重構(gòu)中藥復(fù)方的研究進(jìn)展。結(jié)果：具有活血化瘀、解痙通脈、平肝潛陽等功效的中藥復(fù)方具有逆轉(zhuǎn)高血壓心室重構(gòu)的作用，作用機(jī)制與調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、抑制心肌纖維化和改善血管內(nèi)皮功能等多種途徑有關(guān)。結(jié)論：中藥復(fù)方通過多成分、多途徑、多靶點(diǎn)的綜合作用來逆轉(zhuǎn)高血壓心室重構(gòu)。

高血壓；心室重構(gòu)；中藥復(fù)方；綜述

高血壓性心臟病是由于血壓長期升高使左心室負(fù)荷加重、左心室因代償而逐漸肥厚和擴(kuò)張而形成的器質(zhì)性心臟病，主要病理變化包括左心室肥厚、細(xì)胞外基質(zhì)增生和冠狀動脈病變。左心室肥厚是高血壓心臟病最具特征性的改變，是高血壓引起心室重構(gòu)(ventricularremodeling,VR)的結(jié)果。長期的全身小動脈管腔變狹窄導(dǎo)致周圍血管阻力上升是VR主要原因，交感神經(jīng)興奮時釋放的兒茶酚胺類物質(zhì)可刺激心肌細(xì)胞蛋白質(zhì)合成，腎素-血管緊張素系統(tǒng) (renin-angiotensinsystem,RAS)的血管緊張素Ⅱ(angiotensin,AngⅡ)、醛固酮(aldosterone,ALD)等可刺激心肌細(xì)胞肥大和細(xì)胞外基質(zhì)膠原增生，生長因子及促炎性因子參與了高血壓VR過程[1-4]。局部神經(jīng)體液因子、心肌內(nèi)RAS在心肌的肥厚以及肥厚逆轉(zhuǎn)中均起重要作用。預(yù)防與逆轉(zhuǎn)高血壓左心室重構(gòu)對降低高血壓心臟病發(fā)生率和嚴(yán)重心血管事件具有積極作用?，F(xiàn)就近年來中藥復(fù)方逆轉(zhuǎn)高血壓VR方面的研究作一綜述。

1 中藥復(fù)方

1.1 活血潛陽方

活血潛陽方(丹參、水蛭、鉤藤、石決明等)是根據(jù)“血瘀、陽亢、痰濁”證型的高血壓而建立的組方，具有活血化瘀、平肝潛陽和祛痰濁之功效。研究[5-10]顯示，該方降壓作用低于西拉普利，但逆轉(zhuǎn)左室肥厚明顯優(yōu)于西拉普利。長期使用活血潛陽方治療高血壓可逆轉(zhuǎn)自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneoushypertensiverat,SHR)左心室肥厚形態(tài)學(xué)指標(biāo)，其機(jī)制如下：①降低循環(huán)及局部心肌組織AngⅡ水平，下調(diào)心肌組織血管緊張素Ⅱ受體1(angiotensinIItype1receptor,AT1R)mRNA表達(dá)，抑制RAS活性；②調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶 (matrixmetalloproteinase,MMP)、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子 (tissueinhibitorofmetalloproteinase,TIMP) 平衡，降低左室心肌組織膠原Ⅰ、Ⅲ蛋白表達(dá)，改善高血壓心肌間質(zhì)重構(gòu)，減少心肌間質(zhì)纖維化；③下調(diào)SHR心肌組織中原癌基因c-myc的表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞肥大。

1.2 降壓脈凈方

降壓脈凈方(桑寄生、決明子、丹參等)是根據(jù)腎陰虧虛為主，肝陽上亢、淤血阻滯、痰濁壅滯為標(biāo)的病機(jī)，采用補(bǔ)肝益腎、平肝潛陽和活血化瘀來調(diào)整陰陽的復(fù)方。該方可以降低心臟質(zhì)量指數(shù)、心肌膠原容積分?jǐn)?shù)(collagenvolumefraction，CVF)、血管周圍膠原面積(perivascularcollagenarea,PVCA)，其機(jī)制可能是：①下調(diào)膠原蛋白、MMP-2蛋白表達(dá)和轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforminggrowthfactorβ1,TGF-β1 )mRNA的表達(dá)來抑制SHR心肌纖維化；②通過提高血中一氧化氮(NO)含量來降低血壓，保護(hù)內(nèi)皮功能；③降低血清中白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)的表達(dá)和心肌組織內(nèi)細(xì)胞間黏附分子-1(intercellularadhesionmolecule-1,ICAM-1) 蛋白及mRNA的表達(dá)抑制炎癥反應(yīng)，逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)，降低高血壓心臟病的發(fā)生率[11-15]。

1.3 天麻鉤藤飲

天麻鉤藤飲(天麻、鉤藤、石決明、山梔子等)具有平肝潛陽、補(bǔ)益肝腎和清熱活血的作用，是中醫(yī)治療肝陽上亢型高血壓病的經(jīng)典方劑，具有明顯的降壓作用。研究表明：天麻鉤藤飲能提高左房室瓣口舒張早期血流峰值(E峰)，減低舒張晚期血流峰值(A峰)，顯著提高E/A比值，改善左心室舒張功能；明顯降低SHR左室質(zhì)量(leftventricularmass,LVW)和左室質(zhì)量指數(shù)(leftventricularmassindex,LVI)，同時降低血清前膠原Ⅲ的含量、心肌組織膠原含量、PVCA及CV。其機(jī)制可能通過降低循環(huán)及心肌局部AngⅡ水平，抑制RAS活性；降低心肌組織胰島素樣生長因子1(insulin-likegrowthfactor1,IGF-1)和TGF-β1表達(dá)，抑制心肌纖維化，逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)。此外，該方能減少兒茶酚胺(catecholamine,CA)的產(chǎn)生，抑制交感神經(jīng)的活性，升高血清NO水平，降低血漿ET濃度，保護(hù)血管內(nèi)皮功能[16-23]。

1.4 心舒康

心舒康(黃芪、丹參、地鱉蟲、瓜蔞、鉤藤等)是根據(jù)以正虛與邪實(shí)并存為病機(jī)組成的中藥復(fù)方，臨床上以益氣活血、化痰開結(jié)來治療氣虛、痰濁以及淤血阻滯等病證。該方可以降低大鼠心肌細(xì)胞面積、周長和平均直徑，以及LVW、LVW/BW。其降壓機(jī)制可能是：①減少心肌組織AT1R表達(dá)阻斷AngⅡ作用；②抑制心肌細(xì)胞核因子-kB(nuclearfactor-kB,NF-kB)的激活和過度表達(dá)，保護(hù)心肌，逆轉(zhuǎn)靶器官損害；③降低壓力負(fù)荷增加心肌組織蛋白激酶C(tissueproteinkinaseC,PKC)的高表達(dá)，增加LVMI；④降低腎性高血壓大鼠(RHR)原癌基因c-myc的表達(dá)來逆轉(zhuǎn)LVH[24-27]。

1.5 血脂康

血脂康由特制紅曲在特殊的工藝條件下發(fā)酵精制而成，除明顯的降脂療效外，還可改善高血壓患者的心室舒張功能，延緩左心室肥厚的發(fā)展程度。血脂康能夠降低LVWI、CVF及PVCA，血清I型前膠原羧基末端前肽(carboxyterminalpropeptideoftypeIprocollagen,PICP)含量，可逆轉(zhuǎn)左室肥大，從而參與改善左室重塑過程，而對SHR血壓無明顯影響[33]。預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌纖維化的機(jī)制可能是通過抑制AngⅡ 誘導(dǎo)的心肌成纖維細(xì)胞增殖、膠原合成及降低TGF-β1和c-fos的表達(dá)有關(guān)。此外，對心臟重構(gòu)逆轉(zhuǎn)的作用機(jī)制可能涉及降低血清ET-1水平、提高心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶活性及抑制SHR心肌細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]i超載等環(huán)節(jié)[28-30]。

1.6 益氣活血復(fù)方

益氣活血復(fù)方(黃芪、 川芎、當(dāng)歸、赤芍、人參、丹參、葛根、降香等)具有益氣活血、祛瘀通脈之功。益氣活血復(fù)方能夠降低血壓，并使得心臟質(zhì)量指數(shù)(heartweightindex,HWI) 、LVMI、心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)(cardiacmyocyteapoptosisindex,CMAI)等反映LVH的敏感指標(biāo)的值明顯降低，從形態(tài)學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)該方能有效地抑制膠原的增生以及Ⅰ/Ⅲ型膠原比值的改變，抑制心肌纖維化，逆轉(zhuǎn)SHR心肌間質(zhì)重構(gòu)。該方防治心肌肥厚機(jī)制可能是降低循環(huán)和心臟局部AngⅡ和ALD含量，抑制RAS活性[31-33]。

1.7 芪參益氣滴丸

芪參益氣滴丸(黃芪、丹參、三七、降香)四味中藥合用形成益氣活血、通絡(luò)止痛的功效。實(shí)驗(yàn)顯示該方可以降低血壓以及LVMI、CVF，降低心動周期的舒張末期室間隔厚度、左室后壁厚度。其機(jī)制可能與以下因素有關(guān)：提高抗氧化酶(SOD、GSH-PX)活性和降低氧自由基(ROS)活性，下調(diào)磷酸化細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(p-ERK1/2)表達(dá)，阻斷MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，抑制心肌肥大；減少心肌結(jié)締組織生長因子(connectivetissuegrowthfactor,CTGF)蛋白表達(dá)來抑制腎性高血壓大鼠心肌纖維化[34-36]。

1.8 夏膝口服液

夏膝口服液(夏枯草、牛膝、茺蔚子等)具有調(diào)整肝腎、活血通絡(luò)的功效。該方可以降低血壓，降低AngⅡ含量以及AT1R表達(dá)，抑制RAS活性；降低血漿兒茶酚胺含量，抑制交感神經(jīng)病理性激活；減少腎小球黏附因子VCAM-1表達(dá)，抑制血管壁病變；升高NO，降低ET，改善內(nèi)皮功能[37-41]。

1.9 其 他

補(bǔ)腎活絡(luò)方(桑寄生、女貞子、淫羊藿、牛膝等)是根據(jù)腎虛為本、絡(luò)脈病變?yōu)闃?biāo)的高血壓，建立“補(bǔ)腎氣、和絡(luò)脈”的中藥復(fù)方。該方無明顯藥物耐受現(xiàn)象，降壓緩和持久。研究表明：長期應(yīng)用補(bǔ)腎活絡(luò)方可使左室質(zhì)量指數(shù)(leftventricularvassindex，LVMI)下降，間質(zhì)纖維化減輕，顯著緩解代償性心肌肥厚，改善SHR心臟功能[42-43]。通心絡(luò)(水蛭、地鱉蟲、全蝎、蜈蚣、蟬蛻)是根據(jù)中醫(yī)絡(luò)病之絡(luò)脈瘀阻和絡(luò)脈拙急兩大病機(jī)所研制的組方，方中多為活血化瘀和搜風(fēng)解痙藥。研究[44-46]表明：通心絡(luò)可以降低單純收縮期高血壓的脈壓和收縮壓，降低LVMI、LVPWD、IVSD，并降低E/A、左室瓣環(huán)處側(cè)壁內(nèi)膜下心肌舒張早期峰值速度與舒張晚期峰值速度的比值(Ea/Aa)，縮短左房室瓣E峰減速時間、左室等容舒張時間。通過對循環(huán)和局部的RAS活性的影響，降低血漿AngⅡ濃度，起到抗心肌纖維化的作用；升高血清NO，降低ET含量，改善內(nèi)皮舒張功能。

血壓平(鉤藤、漢防己、川牛膝、桑寄生、夜交藤、澤瀉、生地黃)具有平肝潛陽、利水祛風(fēng)、滋陰益腎的功效。該方可以降低血壓，使LVW、LVW/BW下降，通過減少AngⅡ和ALD水平，抑制RAS或阻滯AngⅡ生物活性，抑制Ⅲ型膠原合成，防止心肌間質(zhì)纖維化，降低原癌基因c-myc及c-fos表達(dá)，防止心肌細(xì)胞肥大、左室肥厚，這些可能是其逆轉(zhuǎn)高血壓左室重構(gòu)的機(jī)制[48-49]。

參仙升脈口服液(人參、淫羊藿、枸杞子、水蛭等)具有活血化瘀、溫補(bǔ)心腎的功效。參仙升脈口服液通過抑制細(xì)胞膜Ca內(nèi)流，同時增強(qiáng)Ca2+-ATPase表達(dá)，由Ca2+-ATPase泵將升高的細(xì)胞內(nèi)Ca2+泵入肌質(zhì)網(wǎng)，共同作用下達(dá)到改善鈣超載狀態(tài)，恢復(fù)鈣穩(wěn)態(tài)，阻斷高血壓心臟重構(gòu)的信號傳導(dǎo)，逆轉(zhuǎn)心肌肥厚[50]。

血暢寧(熟地黃、龜板、丹參、瓜萎、田七、鉤藤)針對高血壓病“肝腎陰虛、肝陽上亢及其并發(fā)癥痰瘀相兼”而制，全方多為調(diào)補(bǔ)肝腎、滋陰潛陽、活血祛痰的藥物，具有穩(wěn)定、持久的降壓作用和靶器官保護(hù)效應(yīng)。血暢寧可以降低SHR血壓和心肌的LVMI，減少血清AngⅡ含量，增加心肌組織中ACE2的含量和ACE2mRNA、AT2RmRNA的表達(dá)，同時還可以降低AT1RmRNA的表達(dá)，改善心肌組織結(jié)構(gòu)[51]。

2 結(jié)語與展望

國內(nèi)對復(fù)方中藥逆轉(zhuǎn)VR進(jìn)行了大量的臨床觀察和動物實(shí)驗(yàn)研究，作用機(jī)制的研究已深入到細(xì)胞分子水平，為臨床選藥提供了客觀依據(jù)?？梢阅孓D(zhuǎn)心室重構(gòu)的中藥復(fù)方中大多含有活血化瘀、解痙通脈、平肝潛陽的藥物，這些中藥可通過調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、抑制心肌纖維化和改善內(nèi)皮功能等機(jī)制來降壓以及逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)，臨床多是與西藥聯(lián)合應(yīng)用，需要長期服用才能逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)。復(fù)方中藥的研究有很大的進(jìn)展，但尚有不足之處，需要更系統(tǒng)的研究來為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

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[50]顧建成,張曉紅,趙濤.參仙升脈口服液對自發(fā)性高血壓大鼠左室重構(gòu)和肌漿網(wǎng)鈣泵的影響[J].陜西中醫(yī),2012,33(6):748-750.

[51]潘毅,王文靖,陽濤,等.血暢寧對兩種高血壓大鼠模型的血壓及左室重構(gòu)的影響[J].時珍國醫(yī)國藥,2013,24(6):1304-1307.

(編輯 陶 珠)

《中醫(yī)研究》雜志臨床論文寫作基本格式參考

一 臨床報道(不設(shè)對照組者)

1 一般資料

例數(shù)、性別、年齡、病程、并發(fā)癥等。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

國家標(biāo)準(zhǔn)、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》標(biāo)準(zhǔn)、全國高校新版教材標(biāo)準(zhǔn)、學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)(注明出處)；自擬標(biāo)準(zhǔn)(無上述標(biāo)準(zhǔn)者，方可自擬)。

3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

國家標(biāo)準(zhǔn)、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》標(biāo)準(zhǔn)、全國高校新版教材標(biāo)準(zhǔn)、學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)(注明出處)；自擬標(biāo)準(zhǔn)(無上述標(biāo)準(zhǔn)者，方可自擬)。

4 治療方法

處方、劑量、制用方法、療程、隨癥加減。

5 療效標(biāo)準(zhǔn)

國家標(biāo)準(zhǔn)、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》標(biāo)準(zhǔn)、全國高校新版教材標(biāo)準(zhǔn)、學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)(注明出處)；自擬標(biāo)準(zhǔn)(無上述標(biāo)準(zhǔn)者，方可自擬)。

6 結(jié) 果

6.1 總體療效

痊愈、顯效、有效、無效，總有效率。

6.2 各項(xiàng)觀察指標(biāo)治療前后變化情況

7 典型病例(可有可無)

8 討 論

重點(diǎn)講座中西醫(yī)對病因、病機(jī)的最新認(rèn)識，治療原則，認(rèn)識原則，個人認(rèn)識、經(jīng)驗(yàn)，藥物分析。須有新意，言之有物。

二 臨床研究(設(shè)對照組者)

1 一般資料

治療組：例數(shù)、性別、年齡、病程、并發(fā)癥等。對照組：例數(shù)、性別、年齡、病程、并發(fā)癥等。兩組對比無顯著性差異(x2=?,P>0.05)，具有可比性。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

國家標(biāo)準(zhǔn)、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》標(biāo)準(zhǔn)、全國高校新版教材標(biāo)準(zhǔn)、學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)(注明出處)；自擬標(biāo)準(zhǔn)(無上述標(biāo)準(zhǔn)者，方可自擬)。

3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

國家標(biāo)準(zhǔn)、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》標(biāo)準(zhǔn)、全國高校新版教材標(biāo)準(zhǔn)、學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)(注明出處)；自擬標(biāo)準(zhǔn)(無上述標(biāo)準(zhǔn)者，方可自擬)。

4 治療方法

治療組：處方、劑量、制用方法、療程。對照組：處方、劑量、服用方法、療程。

對照藥物的選取應(yīng)為：治療該病目前公認(rèn)最有效的藥物。非湯劑類自制劑如西藥、中成藥，須注明生產(chǎn)廠家、藥物批號、生產(chǎn)批號。

5 療效標(biāo)準(zhǔn)

國家標(biāo)準(zhǔn)、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》標(biāo)準(zhǔn)、全國高校新版教材標(biāo)準(zhǔn)、學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)(注明出處)；自擬標(biāo)準(zhǔn)(無上述標(biāo)準(zhǔn)者，方可自擬)。

6 結(jié) 果

6.1 兩組總體療效對比

治療組：痊愈、顯效、有效、無效，總有效率。對照組：痊愈、顯效、有效、無效，總有效率。x2=?,P<0.05或0.01。

6.2 各項(xiàng)觀察指標(biāo)治療前后變化情況

7 討 論

重點(diǎn)討論中西醫(yī)對該病病因、病機(jī)的最新認(rèn)識，治療原則，個人認(rèn)識、經(jīng)驗(yàn)，藥物分析。須有新意，言之有物。

A參考文獻(xiàn)格式

a專 著

[序號]主要責(zé)任者.文獻(xiàn)題名[文獻(xiàn)類型標(biāo)識].出版地:出版者,出版年.起止頁碼(任選).例：

[1]劉國鈞，陳紹業(yè)，王鳳翥.圖書館目錄[M].北京：高等教育出版社，1957.15-18.

b期刊文章

[序號]主要責(zé)任者.文獻(xiàn)題名[文獻(xiàn)類型標(biāo)識],刊名,年,卷(期):起止頁碼.例：

[5]何齡修.讀顧城《南明史》[J].中國史研究，1998，6(3)：167-173.

姓名(出生年—)，性別(民族)，籍貫，職稱，學(xué)位，簡歷及研究方向(任選)。例：

烏蘭娜(1968—)，女(蒙古族)，內(nèi)蒙古達(dá)拉特旗人，內(nèi)蒙古大學(xué)歷史學(xué)系副教授，博士，1994年赴美國哈佛大學(xué)研修，主要從事蒙古學(xué)研究。

1001-6910(2015)02-0076-05

R

B

10.3969/j.issn.1001-6910.2015.02.34

王軍，研究員，wj13513891329@163.com

國家自然科學(xué)基金(81273877)；國家中醫(yī)藥管理局心病重點(diǎn)學(xué)科 (1304487)；河南省中醫(yī)臨床學(xué)科領(lǐng)軍人才計劃 (2003-10)

2014-10-15；

2014-12-25

格式