激光間質(zhì)內(nèi)熱療治療早期前列腺癌的研究進(jìn)展

張朝峰，韓杰

(皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院泌尿外科，安徽蕪湖241000)

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激光間質(zhì)內(nèi)熱療治療早期前列腺癌的研究進(jìn)展

張朝峰，韓杰*

(皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院泌尿外科，安徽蕪湖241000)

摘要激光誘導(dǎo)間質(zhì)內(nèi)熱療作為一種新興的治療前列腺癌的手段，近年來(lái)成為研究熱點(diǎn)。在局限性低危前列腺癌的治療上，與傳統(tǒng)的前列腺癌根治性切除術(shù)和放療相比，其具有創(chuàng)傷小、風(fēng)險(xiǎn)低、效果佳、可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)。

關(guān)鍵詞局限性前列腺癌；早期前列腺癌；激光間質(zhì)內(nèi)熱療

早期局限性前列腺癌是指前列腺癌早期腫瘤局限于前列腺薄膜內(nèi)，無(wú)淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。早期前列腺癌常無(wú)癥狀，但隨著我國(guó)前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)篩查、前列腺穿刺、前列腺核磁共振成像檢查(magnetic resonance imaging，MRI)的普及，以及患者體檢意識(shí)的提高，早期前列腺癌的檢出率逐步上升，目前局限性前列腺癌治療方法主要采取前列腺癌根治性切除術(shù)(radical prostatectomy,RP)，但其對(duì)患者身體條件要求高、創(chuàng)傷大，術(shù)后性功能障礙、尿失禁發(fā)生率相對(duì)較高，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。Loeb等[1]認(rèn)為RP對(duì)于一些低危局限性前列腺癌可能是一種過(guò)度治療。對(duì)于局限性低危前列腺癌，目前新的治療理念逐漸行成，即非根治手術(shù)治療如激光間質(zhì)內(nèi)熱療(laser interstitial thermotherapy，LITT)、冷凍治療、高強(qiáng)度聚焦超聲消融術(shù)(high intensity focused ultrasound，HIFU)等處理已發(fā)現(xiàn)的局限性前列腺癌，術(shù)后加強(qiáng)主動(dòng)隨訪監(jiān)測(cè)，從而達(dá)到腫瘤學(xué)控制甚至根治的效果。

1LITT

LITT是一種將激光能量通過(guò)插入目標(biāo)組織內(nèi)的光導(dǎo)纖維傳遞,為纖維尖端周圍組織所吸收，通過(guò)激光的生物熱效應(yīng)引起組織溫度升高,并導(dǎo)致腫瘤凝固壞死的微創(chuàng)傷治療方法。近年來(lái)最常用于治療腦腫瘤和損毀癲癇灶。1983 年，Bown首次報(bào)道了利用光纖穿刺將激光能量導(dǎo)入到轉(zhuǎn)移性皮膚腫瘤病灶，取得比較滿意的療效。理想的激光熱療要求能準(zhǔn)確定位病發(fā)灶、激光能量準(zhǔn)確地傳遞到目標(biāo)癌灶，且能夠在破壞癌組織的同時(shí)盡量減少對(duì)周圍神經(jīng)、血管的損傷[2]。每一步都提供了自己的一套技術(shù)的挑戰(zhàn)，但隨著圖像采集和分析、生物傳熱模型、激光傳輸?shù)葘I(yè)技術(shù)的不斷進(jìn)步，前列腺癌LITT逐漸成為可能。相對(duì)其他前列腺癌局部治療手段如冷凍治療、HIFU、腫瘤光動(dòng)力療法，激光具有成本低、并發(fā)癥少、與MRI完美兼容等優(yōu)點(diǎn)。

2前列腺癌LITT

2.1激光的生物熱效應(yīng)激光作用于生物體的熱作用是指生物體吸收照射的激光能量后，生物分子可能將其獲得的光能，通過(guò)多次碰撞轉(zhuǎn)移為鄰近分子的平動(dòng)能、振動(dòng)能和轉(zhuǎn)動(dòng)能，使受照體溫度升高。如果組織被加熱到高于某一特定溫度并持續(xù)一定的時(shí)間,則蛋白質(zhì)變性，組織凝固性壞死。其他的熱效應(yīng)包括汽化和炭化,它們對(duì)LITT的治療產(chǎn)生不良影響。汽化可引起爆米花效應(yīng)使組織爆炸性破裂，尤其當(dāng)其發(fā)生在溫度最高點(diǎn)附近時(shí)。炭化可以顯著增加組織對(duì)熱量的吸收，從而減少組織穿透距離,使壞死區(qū)域縮小。熱效應(yīng)的強(qiáng)弱與激光的功率、波長(zhǎng)、照射面積和照射時(shí)間有關(guān)系，也與生物組織對(duì)光的吸收率、比熱、熱導(dǎo)率有關(guān)系。前列腺組織因?yàn)橛羞m當(dāng)?shù)墓馕章剩芊植驾^少?gòu)亩鴾p少血液的熱傳導(dǎo)作用導(dǎo)致的不必要損傷，故適合激光熱療?，F(xiàn)階段前列腺癌LITT最常用Nd-YAG激光，波長(zhǎng)為1 064 nm，但它正在被波長(zhǎng)更短(800～900 nm)、更便宜的二極管激光器所替代。

2.2MRI、超聲造影介導(dǎo)下前列腺癌LITTMRI是無(wú)損無(wú)電離輻射的成像手段，對(duì)人體幾乎無(wú)傷害，能提供良好的軟組織對(duì)比度和可視化解剖，而且能夠在提供手術(shù)定位所需的高分辨率解剖圖像的同時(shí)，還能監(jiān)測(cè)目標(biāo)組織的相對(duì)溫度變化甚至絕對(duì)溫度，且其溫度靈敏度高，目前已應(yīng)用于HIFU、LITT等治療。2015年的美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network ，NCCN)前列腺癌指南也指出多參數(shù)MRI(mpMRI)可以用于前列腺癌分期和表征[3]。因?yàn)榧す夤ぷ鬟^(guò)程中不會(huì)產(chǎn)生電磁干擾，所以激光與MRI是高度兼容的，激光能量的獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)就是該能量可以精確、穩(wěn)定地傳遞到靶區(qū)，但是由于生物變異，在不同的患者和腫瘤的響應(yīng)并不相同。所以，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)靶區(qū)信息并反饋給術(shù)者顯得尤為重要。利用MRI的溫度監(jiān)測(cè)功能實(shí)時(shí)觀察病灶和周圍重要臟器的溫度，并將信息反饋給術(shù)者，從而調(diào)節(jié)、控制激光能量輸出和照射時(shí)間，使在腫瘤區(qū)域產(chǎn)生理想溫度的同時(shí)避免溫度過(guò)高造成周圍重要器官的損傷。但MRI價(jià)格昂貴，操作環(huán)境受限制，不利于我國(guó)臨床應(yīng)用，國(guó)外有不少報(bào)道利用超聲實(shí)施前列腺癌LITT的報(bào)道，我國(guó)也有1例在超聲引導(dǎo)下LITT的成功案例[4]。超聲造影技術(shù)是一項(xiàng)利用微泡造影劑增強(qiáng)前列腺腫瘤血管顯像的新技術(shù)，在前列腺癌的診斷、治療和療效評(píng)價(jià)上發(fā)揮積極作用。造影劑微泡能較為客觀地反映腫瘤微循環(huán)情況，前列腺癌LITT后，血管閉塞，血液灌注顯著減少，超聲上提示熱療區(qū)域無(wú)微泡吸收，因此可以憑信號(hào)的缺損體現(xiàn)治療中腫瘤組織消融情況。Atri等[5]首次應(yīng)用了超聲造影引導(dǎo)的前列腺癌LITT，術(shù)中超聲造影提示的凝固性病變區(qū)域與7 d后的增強(qiáng)MRI一致，表明超聲造影在術(shù)中可以體現(xiàn)治療效果。

2.3MRI、超聲造影引導(dǎo)下前列腺癌LITT該技術(shù)是通過(guò)超聲或者M(jìn)RI介導(dǎo)經(jīng)會(huì)陰將激光光纖置入腫瘤內(nèi)，通過(guò)激光發(fā)生器發(fā)射激光，光纖探頭在一定范圍內(nèi)產(chǎn)生激光光子，光子被組織吸收產(chǎn)生熱能使局部組織升高，使腫瘤血管閉塞、腫瘤細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞、蛋白質(zhì)變性、腫瘤炭化，從而達(dá)到治療目的。Lindner等[6]應(yīng)用磁共振引導(dǎo)對(duì)12例臨床分期為T1c-T2a、PSA小于10 ng/ml、GLEASON評(píng)分≤7，12針穿刺活檢小于2處、每1針活檢癌組織小于50%的患者進(jìn)行經(jīng)會(huì)陰磁共振結(jié)合超聲造影引導(dǎo)前列腺癌LITT。所有患者預(yù)防性引用抗生素，采取截石位，并應(yīng)用全麻，通過(guò)1.5T或者3T MRI定位病灶，采取經(jīng)會(huì)陰的方法(可以減少直腸損傷風(fēng)險(xiǎn)，且有利于的消融位于前列腺前部、尖部的PCA)，穿過(guò)會(huì)陰模板，將光纖置入到消融部位，分別在腫瘤邊緣、尿道、直腸附近置入溫度感應(yīng)電極，結(jié)合MRI的溫度監(jiān)控功能，實(shí)時(shí)反饋消融過(guò)程中腫瘤及周圍重要臟器的溫度，從而控制能量輸出功率及時(shí)間。一次單一的消融通常將激光功率6～25 W，照射時(shí)間為60～120 s。根據(jù)溫度監(jiān)測(cè)反饋的實(shí)時(shí)溫度信息，調(diào)整激光輸出功率，使前列腺消融部位的溫度超過(guò)55 ℃，也需確保周圍重要臟器的溫度不超過(guò)42 ℃。術(shù)中超聲造影監(jiān)控提示治療區(qū)域微循環(huán)減少，血管灌注缺損，術(shù)后未見(jiàn)明顯嚴(yán)重并發(fā)癥，主要主訴為會(huì)陰部不適(25%)及血尿(16%)，術(shù)后12例患者的IPSS評(píng)分(國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分)、SHIM評(píng)分(男性性功能問(wèn)卷)與等待觀察的患者沒(méi)有明顯差異。術(shù)后6個(gè)月于消融區(qū)行穿刺活檢，7例未見(jiàn)癌組織，2例活檢見(jiàn)Gleason評(píng)分為6的前列腺癌。研究者表示這2例活檢陽(yáng)性原因可能為定位問(wèn)題或未能產(chǎn)生足夠大的消融區(qū)至邊緣陽(yáng)性。

3前列腺癌LITT的臨床試驗(yàn)

前列腺癌LITT雖尚處在臨床試驗(yàn)階段，但研究者們?cè)谌褪w模型的試驗(yàn)中已積累了較多經(jīng)驗(yàn)并且得到樂(lè)觀的試驗(yàn)結(jié)果[7]，目前發(fā)表的LITT應(yīng)用于前列腺癌的臨床研究大多數(shù)為規(guī)模較小的非隨機(jī)性前瞻性研究，缺乏長(zhǎng)期隨訪。在1993年Amin等[8]最先報(bào)道了在超聲引導(dǎo)下對(duì)1例62歲的浸潤(rùn)性前列腺癌放療后復(fù)發(fā)的患者進(jìn)行LITT，術(shù)后立即行增強(qiáng)CT檢查顯示消融區(qū)周圍密度略微下降，10 d后復(fù)查目標(biāo)區(qū)域無(wú)增強(qiáng)，前列腺穿刺活檢證實(shí)該區(qū)域凝固性壞死，術(shù)后并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的與手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥。這份報(bào)告最先表明了前列腺癌LITT是一種相對(duì)可行的簡(jiǎn)單、微創(chuàng)、并發(fā)癥少，患者容易耐受具有潛力的治療措施。Lindner等[9]在之前研究的基礎(chǔ)上又報(bào)道了4例前列腺癌LITT術(shù)后1周行前列腺癌根治術(shù)病例，均未增加手術(shù)難度，他們通過(guò)病理學(xué)上觀察全腺標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)凝固性壞死區(qū)域周圍包繞一圈充血帶的壞死組織，消融區(qū)域未見(jiàn)活細(xì)胞，并提出LITT術(shù)中MRI圖像上測(cè)量的消融區(qū)域是病理染色后提示的凝固性壞死區(qū)域的1.1倍。對(duì)于毗鄰直腸的前列腺癌，目前較熱門的全腺冷凍治療及HIFU等因容易損傷直腸而被限制。但激光憑借其穩(wěn)定、可控，結(jié)合MRI實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)反饋，他們等即便消融在外周帶區(qū)最遠(yuǎn)的外側(cè)和后側(cè)邊緣均未損傷直腸。Lindner等[10]在2013年4月至2014年7月對(duì)25例(共28處癌灶)早期前列腺癌患者進(jìn)行了LITT，術(shù)后3個(gè)月隨訪的男性性功能評(píng)分與正常男性沒(méi)有明顯差異，平均PSA降低2.3 ng/ml(44.2%)，對(duì)消融的28處進(jìn)行活檢，26處穿刺未見(jiàn)前列腺癌組織。并且?guī)缀鯖](méi)有并發(fā)癥或?qū)ι钯|(zhì)量的負(fù)面影響。Raz[11]及Oto等[12]的研究均表明磁共振引導(dǎo)的前列腺癌LITT治療局限性前列腺癌從目前臨床試驗(yàn)結(jié)果來(lái)看似乎是一種安全、可行的局部治療方案，并沒(méi)有出現(xiàn)性功能和排尿功能的改變，但作者也指出該技術(shù)需要Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估其腫瘤學(xué)觀察及對(duì)患者預(yù)后的影響。

4結(jié)語(yǔ)

當(dāng)前早期前列腺癌的治療以根治性前列腺癌切除術(shù)和放療為主，但患者需承擔(dān)相對(duì)較大的風(fēng)險(xiǎn)。前列腺癌LITT作為介于根治和等待觀察之間的治療手段，已逐漸成為研究的熱門。雖然近些年臨床試驗(yàn)報(bào)道得出的短期腫瘤學(xué)隨訪結(jié)果比較樂(lè)觀，然而主動(dòng)監(jiān)測(cè)仍存在患者對(duì)疾病進(jìn)展的焦慮、多次前列腺穿刺活檢的風(fēng)險(xiǎn)包括潛在的勃起功能障礙以及耐藥菌引起的感染等問(wèn)題[13]。前列腺癌LITT的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在芝加哥大學(xué)(NCT01792024)，多倫多(NCT01094665)和國(guó)家癌癥研究所(NCT01377753)等地進(jìn)行[14]。該技術(shù)作為一種新興的治療前列腺癌的方法，具有創(chuàng)傷小、療效佳及可重復(fù)治療等特點(diǎn)，逐漸被人們所接受。目前存在的問(wèn)題：尚無(wú)統(tǒng)一的患者納入標(biāo)準(zhǔn)，缺乏統(tǒng)一的治愈標(biāo)準(zhǔn)，雖然其短期腫瘤學(xué)療效比較滿意，但與根治性前列腺癌手術(shù)和放療比較，其對(duì)臨床局限性前列腺癌的治療效果，還需要更多的長(zhǎng)期臨床研究加以評(píng)估和提高。

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Research Progress in the Treatment of Early Prostate Cancer with Laser Interstitial Thermotherapy

ZHANG Chaofeng，HAN Jie*

(Department of Urology,Yijishan Hospital,Wannan Medical College，Wuhu 241000,China)

AbstractLaser interstitial thermotherapy,as a new method for the treatment of prostate cancer,has become a research hotspots in recent years．In the treatment of localized low risk prostate cancer,compared with the traditional radical resection and radiotherapy,it has the advantages of being minimal invasive,low risk,effective,and repeatable．

Key wordslocalized prostate cancer;early prostate cancer;laser interstitial thermotherapy

收稿日期2015-07-30

doi:10.3969/j.issn.1008-2344.2015.04.020

中圖分類號(hào)R737.25

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A

文章編號(hào)1008-2344(2015)04-0248-03