糖尿病腎病微炎癥發(fā)生機制及中藥治療研究進(jìn)展

張春亭，郭兆安（.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院03級碩士研究生，山東　濟南　5004；.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、山東省中醫(yī)院，山東　濟南　500）

糖尿病腎病微炎癥發(fā)生機制及中藥治療研究進(jìn)展

張春亭1，郭兆安2
（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院2013級碩士研究生，山東濟南250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、山東省中醫(yī)院，山東濟南250011）

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）已成為發(fā)展到終末期腎臟病的主要原因之一。近期許多研究發(fā)現(xiàn)［1］，以黏附分子、炎癥趨化因子和炎性細(xì)胞因子表達(dá)增強，血清C反應(yīng)蛋白水平升高為主要特征的炎癥過程可能在DN的發(fā)生和發(fā)展中占據(jù)重要地位。然而，這種炎癥是非病原微生物引起的、非顯性的慢性低度炎癥，即“微炎癥”。同時，研究發(fā)現(xiàn)中藥在改善DN微炎癥方面有一定的作用?，F(xiàn)就近年來DN微炎癥發(fā)生機制及抗炎癥中藥的研究進(jìn)展綜述如下。

1　DN微炎癥機制

研究發(fā)現(xiàn)，DN微炎癥的發(fā)生與腎臟固有細(xì)胞、單核（巨噬）細(xì)胞、致炎因子、腎臟固有免疫受體、NF-κB 和P38MARK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及炎癥microRNA等有關(guān)［2］。在DN復(fù)雜的代謝紊亂及血流動力學(xué)異常等因素的刺激下，腎臟固有細(xì)胞功能紊亂，致炎因子和腎臟固有免疫受體表達(dá)水平提高，NF-κB和P38MARK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活及炎癥microRNA轉(zhuǎn)錄增加，單核/巨噬細(xì)胞在腎小球及腎間質(zhì)浸潤活化，活化的單核/巨噬細(xì)胞與腎小球細(xì)胞發(fā)生黏附級聯(lián)反應(yīng)，從而導(dǎo)致和促進(jìn)了DN微炎癥的發(fā)生和發(fā)展［3，4］。

1.1腎臟固有細(xì)胞功能紊亂

腎臟的固有細(xì)胞包括腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞、足細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及其他間質(zhì)細(xì)胞。腎小球內(nèi)皮細(xì)胞與炎癥關(guān)系最為密切，其表面表達(dá)的與白細(xì)胞相關(guān)的受體決定了它既是炎癥的主體，又是免疫應(yīng)答的抗原提呈細(xì)胞［5］。研究發(fā)現(xiàn)，在高血糖、胰島素抵抗、非酶糖基化、氧化應(yīng)激、血液流變學(xué)異常等因素的影響下，腎小球內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)損傷和修復(fù)障礙，同時，使腎小球內(nèi)皮細(xì)胞分泌過多的單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1），引起單核（巨噬）細(xì)胞浸潤，通過炎癥級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致微炎癥的發(fā)生［6］。另外，研究發(fā)現(xiàn)在高血糖和糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）的刺激下，腎小管上皮細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞亦可合成和分泌大量的MCP-1［7］。

1.2致炎因子表達(dá)水平升高

致炎因子是加速和維持微炎癥的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)黏附分子、炎癥趨化因子、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）、白細(xì)胞介素類和血漿纖溶酶原激活物抑制因子（PAI）等作為致炎因子參與了DN微炎癥的發(fā)生和發(fā)展［8］。DN患者體內(nèi)高度表達(dá)的致炎因子和生長調(diào)節(jié)因子相互關(guān)聯(lián)，相互作用，擴大了炎癥級聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)DN微炎癥的發(fā)生和發(fā)展。

黏附分子。炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附是炎癥反應(yīng)的第一步。細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）和血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）促進(jìn)了炎癥細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞分子的黏附。研究發(fā)現(xiàn)，DN患者體內(nèi)的ICAM-1和VCAM-1表達(dá)水平升高［9］。同時，Okada S等發(fā)現(xiàn)［10］，ICAM-1和VCAM-1敲除可抑制DN小鼠尿白蛋白排泄，預(yù)防腎組織損傷和炎癥發(fā)生。另有研究發(fā)現(xiàn)，選擇素族中表達(dá)于活化內(nèi)皮細(xì)胞表面的E-選擇素和表達(dá)于白細(xì)胞與硫脂結(jié)合的L-選擇素有促進(jìn)炎癥部位白細(xì)胞沿血管內(nèi)皮細(xì)胞滾動的作用，從而促進(jìn)白細(xì)胞向炎癥部位募集［11］。Narum S等［12］發(fā)現(xiàn)，DN患者腎小管周毛細(xì)血管中E-選擇素表達(dá)水平升高，并與腎間質(zhì)的巨噬細(xì)胞浸潤正相關(guān)。

炎癥趨化因子。炎癥趨化因子與其受體結(jié)合可促進(jìn)炎癥細(xì)胞向炎癥部位聚集，從而起到誘發(fā)和加重局部炎癥的作用。其中MCP-1（C-C基序趨化因子2，CCL2）在單核細(xì)胞向腎臟的移動中作用關(guān)鍵，是強有力的單核（巨噬）細(xì)胞趨化因子。研究發(fā)現(xiàn)，DN患者高血糖和AGEs可刺激腎小管上皮細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞合成分泌MCP-1增加，使得MCP-1在腎臟的表達(dá)水平升高，引起炎癥細(xì)胞的聚集，通過炎癥級聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)DN微炎癥［13］。另外，MCP-1與受體CCR2結(jié)合后，還能誘導(dǎo)ICAM-1的產(chǎn)生，從而增加炎癥細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，促進(jìn)炎癥細(xì)胞向炎癥部位募集，加重DN微炎癥［14］。

白細(xì)胞介素族類、TGF-β1、TNF-α和PAI。目前研究已證實，白細(xì)胞介素族類、TGF-β1、TNF-α和PAI等在DN的腎臟表達(dá)水平高于正常，這些細(xì)胞因子作為炎癥因子均參與了DN微炎癥的發(fā)生，同時這些炎癥因子還通過炎癥細(xì)胞的自分泌和旁分泌使炎癥效應(yīng)不斷擴大［15］。高血糖、胰島素抵抗、非酶糖基化、氧化應(yīng)激、血液流變學(xué)異常等因素?fù)p傷腎臟固有細(xì)胞并引起單核細(xì)胞（巨噬）細(xì)胞的浸潤和活化，損傷腎臟細(xì)胞及浸潤活化炎癥細(xì)胞釋放IL-1、IL-6、TGF-β1、TNF-α、PAI等炎癥因子水平增加，釋放的炎癥因子又進(jìn)一步加重腎臟的損害，使得腎臟處于一種慢性的低度的炎癥損害的循環(huán)中［16，17］。

1.3自身免疫受體表達(dá)增強

免疫細(xì)胞遷移至腎臟是早期DN的重要特征。與炎癥相關(guān)的免疫受體主要是Toll樣受體（Toll like receptors，TLRs）及Fcy受體［2］。自身免疫受體中Toll樣受體的功能主要是連接固有免疫和獲得性免疫。研究發(fā)現(xiàn)，TLR2、TLR4蛋白及基因在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的DN大鼠的腎臟表達(dá)明顯增加，炎癥浸潤也明顯增加。Fcy免疫受體缺乏的DN大鼠腎臟炎性細(xì)胞浸潤、氧化應(yīng)激及相關(guān)的基因表達(dá)低于Fcy受體正常的DN大鼠，說明減少Fcy免疫受體的激活可以減輕腎臟微炎癥，保護(hù)腎臟［18］。

1.4炎癥相關(guān)信號傳導(dǎo)通路激活和炎癥microRNA轉(zhuǎn)錄

近年，NF-κB和P38MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活和炎癥microRNA的轉(zhuǎn)錄方面的研究成為國內(nèi)外的熱點。研究發(fā)現(xiàn)，作為免疫炎癥相關(guān)基因調(diào)控樞紐的NF-κB信號通路在高糖的刺激下被激活，激活后的信號傳導(dǎo)通路誘導(dǎo)炎癥相關(guān)靶基因高度表達(dá)，使炎癥相關(guān)microRNA轉(zhuǎn)錄增加，從而使致炎因子分泌增加，通過炎癥級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致微炎癥的發(fā)生和發(fā)展［19］。另有研究發(fā)現(xiàn)，DN患者代謝紊亂和血流動力學(xué)異常亦可激活p38MAPK信號傳導(dǎo)通路，p38MAPK激活后可導(dǎo)致腎臟致炎因子的產(chǎn)生和活化增加［20］。

2　中藥改善微炎癥研究

2.1單味中藥及提取物

鄭亞萍等［21］發(fā)現(xiàn)赤芍改善DN大鼠早期腎功能，可能與抑制TNF-α的表達(dá)，降低MCP-1和ICAM-1水平，繼而減少腎臟巨噬細(xì)胞的遷移和浸潤，從而減輕DN微炎癥的狀態(tài)有關(guān)。張生權(quán)［22］研究發(fā)現(xiàn)絞股藍(lán)提取物具有降低DN大鼠血清內(nèi)TNF-α、IL-6和CRP水平，從而改善DN微炎癥狀態(tài)的作用。劉冬戀等［23］發(fā)現(xiàn)白芍多苷可抑制DN組織TNF-α的高表達(dá)，從而發(fā)揮改善微炎癥，降低尿蛋白排泄，保護(hù)腎臟的作用。

2.2中藥復(fù)方

馮天保等［24］報道在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用糖腎安（黃芪、太子參、玉米須、冬蟲夏草孢子粉等）可下調(diào)DN患者的血清炎癥因子水平，改善微炎癥。張美蘭等［25］發(fā)現(xiàn)健脾益腎湯（黃芪、太子參、茯苓、山茱萸等）治療糖尿病腎病可顯著降低血清CRP、TNF-α水平，認(rèn)為其作用機制可能與抑制微炎癥反應(yīng)有關(guān)。范維等［26］發(fā)現(xiàn)健脾補腎湯（黃芪、山藥、薏苡仁、黨參等）可明顯降低CRP及TNF-α水平，改善早期糖尿病腎病患者的炎癥狀態(tài)，改善DN預(yù)后。

2.3中藥制劑

李軍等［27］發(fā)現(xiàn)燈盞花素注射液可明顯降低2型DN早期患者尿蛋白排泄率，并發(fā)現(xiàn)還可降低血清IL-6、TNF-α、TGF-β1和CRP的表達(dá)水平，抑制炎癥反應(yīng)。姚秀松等［28］觀察生脈注射液對糖尿病腎病微炎癥狀態(tài)的影響，發(fā)現(xiàn)生脈注射液可下調(diào)正性炎性時相反應(yīng)蛋白水平、減少氧自由基產(chǎn)生、改善氧化應(yīng)激，從而改善DN微炎癥，延緩DN的進(jìn)展。

3　小　結(jié)

隨著DN微炎癥機制進(jìn)一步明確，改善微炎癥有望成為治療DN的一種新靶點。同時，隨著中藥改善微炎癥機制的進(jìn)一步研究，中藥改善微炎癥將成為改善DN預(yù)后和延緩DN進(jìn)展的新方法。

［參考文獻(xiàn)］

［1］Donate-Correa J，Martín-Nú ez E，Mora-Fernández C，et al.Inflammatory Cytokines in Diabetic Nephropathy［J］.J Diabetes Res，2015，15（2）：948.

［2］琚婉君，吳家勝.糖尿病腎病炎癥分子機制研究進(jìn)展［J］.廣西醫(yī)學(xué)，2015，37（1）：82-85.

［3］Shikata K，Makino H.Role of macrophages in the patho-genes is of diabetic nephropathy［J］.Contrib Nephrol，2011，13（4）：45-46.

［4］Elmarakby AA，Abdelsayed R，Yao L J，et al.Inflammatory cytokines as predictive makers for early detection and progression of diabetic nephropathy ［J］.EPMA，2010，1（1）：117-129.

［5］Tian S，Tang J，Liu H，et al.Propyl gallate plays a nephroprotective role in early stage of diabetic nephropathy associated with suppression of glomerular endothelial cell proliferation and angiogenesis［J］.Exp Diabetes Res，2012，56（7）：209.

［6］Pan Q，Yang XH，Cheng YX，et al.Angiotension Ⅱ stimulates MCP-1 production in rat glomenrular endothelial cells via NAD（P）H oxidasedependent nuclear factorkappa B signaling［J］.Braz J Med Boil Res，2009，42（1）：531-536.

［7］Ruster C，Wolf G.The role of chemokines and chemokine receptors in diabetic nephropathy［J］. Front Biosci，2008，13（1）：944-955.

［8］高志田，王剛.黃葵膠囊對DN患者微炎癥狀態(tài)的觀察［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2011，12 （12）：1104-1105.

［9］Sucosky P，Balachandran K，Elhammali A，et al.Altered shear stress stimulates upregulation of endothelial VCAM-1 and ICAM-1 in a BMP-4 and TGF-β1 dependent pathway［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2009，29（2）：254.

［10］Okada S，Shikata K，Matsuda M，et al.Intercellular adhesion molecule-1-deficient mice are resistant against renal injury after induction of diabetes［J］. Diabetes，2003，52（10）：2586.

［11］Soedamah-Muthu SS，Chaturvedi N，Schalkwijk CG，et al.Soluble vascular cell adhesion molecule-1 and soluble E-selectin are associated with micro and macrovascular complications in type 1 diabetic patients ［J］.J Diabetes Complications，2006，20（3）：188.

［12］Narum S，Onozato ML，Tojo A，et al.Tissuespecific induction of E selection in glomeruli is augmented following diabetes melitus［J］.Neproh，2001，89（2）：161.

［13］韋麗，劉春.糖尿病腎病炎癥機制的研究與防治進(jìn)展［J］.臨床薈萃，2012，27（1）：83-85.

［14］Giunti S，Tesch GH，Pinach S，et al.Monocyte chemoattractant protein-1 has prosclerotic effects both in a mouse model of experimental diabetesand invitro in human messangial cells［J］.Diabetologia，2008，51（1）：198-207.

［15］秦嶺，陳江華.炎癥在糖尿病腎病發(fā)病中的作用［J］.國外醫(yī)學(xué)·泌尿系統(tǒng)分冊，2005，25 （5）：673-676.

［16］李敏洲，高彥彬，馬鳴飛，等.糖尿病腎病發(fā)病機制研究進(jìn)展［J］.中國實驗方劑學(xué)雜志，2012，18 （22）：344-348.

［17］汪年松，王鋒.糖尿病腎病的炎癥機制和防治［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2010，11 （2）：98-100.

［18］Lopez-Parra V，Mallavia B，Lopez-Franco O，et al.Fcy receptor deficiency attenuates diabetic nephropathy［J］.J Am Soc Nephrol，2012，23 （9）：1518-1527.

［19］鄭景晨，倪連松，金潔娜，等.阻斷p38絲裂原活化蛋白激酶信號通路對高糖培養(yǎng)腎小球系膜NF-κB信號通路調(diào)控影響［J］.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2011，16（1）：13-17.

［20］Lim AK，Nikolic-Paterson DJ，Ma FY，et al.Role of MKK3-p38 MAPK signalling in the development of type 2 diabetes and renal injury in obese db/dbmice［J］.Diabetologia，2009，52（2）：347-358.

［21］鄭亞萍，康紅鈺.赤芍對糖尿病腎病大鼠腎臟TNF-α、MCP-1、ICAM-1表達(dá)及巨噬細(xì)胞浸潤的影響［J］.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2013，19 （6）：637-639.

［22］張生權(quán).絞股藍(lán)提取物對糖尿病腎病大鼠血液流變學(xué)和炎性因子影響的實驗研究［J］.中國當(dāng)代醫(yī)藥，2012，19（32）：12-14.

［23］劉冬戀，馬松濤.白芍總苷治療DN的藥理作用研究進(jìn)展［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，33 （8）：432-433.

［24］馮天保，陳燈德，王倩，等.糖腎安對糖尿病腎病炎癥因子影響的臨床研究［J］.中國實驗方劑學(xué)雜志，2012，18 （16）：320-323.

［25］張美蘭，廖文焱.健脾益腎湯治療糖尿病腎病的臨床療效及對血清C-反應(yīng)蛋白和腫瘤壞死因子-α水平的影響［J］.新中醫(yī)，2006，38（12）：26-27.

［26］范維，楊俊，杜亞麗，等.健脾補腎湯加減對54例早期糖尿病腎病炎癥狀態(tài)的臨床觀察［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合腎臟病雜志，2010，11（12）：1102-1103.

［27］李軍，吳立友，王朝陽，等.燈盞花素注射液對2型糖尿病早期腎病患者相關(guān)炎癥因子的影響［J］.中藥藥理與臨床，2011，27（3）：110-112.

［28］姚秀松，姚秀寧.生脈注射液對糖尿病腎病微炎癥狀態(tài)的影響［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2011，12（8）：733-734.

［收稿日期］2015-08-03

［通訊作者］郭兆安

［中圖分類號］R255.487.2

［文獻(xiàn)標(biāo)識碼］A

［文章編號］1004-2814（2015）12-1194-03