蛇芪清毒顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療e抗原陽性慢性乙型肝炎48周療效觀察

閻雙緩 王建彬

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)在我國是多發(fā)病、常見病。目前臨床上沒有根治的特效方法，抑制乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)復(fù)制可以改善肝功能，穩(wěn)定病情，從而有效延緩或阻止病情進(jìn)展，改善患者預(yù)后，是治療慢性乙型肝炎的關(guān)鍵所在。目前抗病毒治療藥物有兩類，其中干擾素治療禁忌證較多、不良反應(yīng)較大，適用人群有限;大部分核苷(酸)類似物需要長(zhǎng)期治療，有耐藥變異風(fēng)險(xiǎn)，一些患者停藥后易復(fù)發(fā)。上述特點(diǎn)決定了CHB的治療非常復(fù)雜，往往需要長(zhǎng)期及非單一治療，甚至需要復(fù)合療法面對(duì)這一難題［1］。中西醫(yī)結(jié)合在CHB的治療方面進(jìn)行了很多探索，有研究表明，加用中藥后可降低這些耐藥變異［2］及不良反應(yīng)的發(fā)生。本觀察采用蛇芪清毒顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療e抗原陽性CHB 120例，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2013年1月至2014年8月收治的e抗原陽性CHB患者120例為研究對(duì)象，男85例，女35例;年齡27～65歲，平均年齡(53.1±7.3)歲。將患者隨機(jī)分為恩替卡韋組和蛇芪清毒顆粒聯(lián)合恩替卡韋組。2組性別比、年齡、病程、病情、肝功能、HBV血清標(biāo)志物及HBV DNA水平等方面，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合2010年修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。所有病例乙肝表面抗原(HBsAg)陽性超過6個(gè)月，治療前血清HBsAg、HBeAg陽性，抗-HBe陰性，HBVDNA≥104拷貝/ml，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)≥2ULN，患者中醫(yī)辨證均屬肝膽濕熱證，均有不同程度的腹脹、乏力、食欲減退、肝區(qū)不適、口苦、尿黃等癥狀，少數(shù)病例有不同程度的黃疸、脾腫大。排除標(biāo)準(zhǔn):排除甲型肝炎抗體(抗-HAV)、丙型肝炎抗體(抗-HCV)、丁型肝炎抗體(抗-HDV)、戊型肝炎抗體(抗-HEV)、人類免疫缺陷病毒(抗HIV)陽性患者，排除失代償期肝硬化、肝癌患者，以及合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病、精神病，或有酗酒史、吸毒史者，以及孕婦等。近3個(gè)月未用過抗病毒藥物及糖皮質(zhì)激素等影響免疫功能的藥物。

1.3 方法

1.3.1 治療組:采用蛇芪清毒顆粒聯(lián)合恩替卡韋中西醫(yī)結(jié)合方法治療。蛇芪清毒顆粒(處方:白花蛇舌草、土茯苓、黨參、黃芪、枸杞子、何首烏、益母草、雞血藤、山豆根。由石家莊市第五醫(yī)院制劑室制成沖劑，每包10 g)，每次10 g，3次/d，口服。恩替卡韋片(福建廣生堂，0.5 mg/片)，每次0.5 mg，1 次/d，口服。觀察療程48周。

1.3.2 對(duì)照組:恩替卡韋，每次0.5 mg，1次/d，口服。觀察療程48周。

1.4 觀察指標(biāo) 2組患者治療前及治療24周、48周后分別檢測(cè)表面抗原定量(HBsAg)、e抗原定量(HBeAg)、e抗體定量(HBeAb)、血清HBVDNA定量、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、凝血酶原時(shí)間(PT)及體征和臨床癥狀情況。并記錄治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (1)治愈:相關(guān)癥狀消失，HB-sAg、HBeAg、HBV DNA 全部轉(zhuǎn)陰;(2)顯效:相關(guān)癥狀消失，HBV DNA轉(zhuǎn)陰、HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換，HB-sAg陽性;(3)有效:相關(guān)癥狀明顯改善，HBV DNA轉(zhuǎn)陰或HBeAg陰轉(zhuǎn)，HBeAg/抗-HBe血清未轉(zhuǎn)換，HBsAg陽性;(4)無效:未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后癥狀及體征改善情況比較 2組患者經(jīng)治療臨床癥狀體征均有不同程度的好轉(zhuǎn)。治療組在改善食欲減退、肝區(qū)不適方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 2組治療前后癥狀改善情況比較n=60，改善例數(shù)/治療例數(shù)(%)

2.2 2組患者治療后肝功能復(fù)常率比較 2組患者治療后肝功能(ALT、AST、TBIL、GGT)及凝血機(jī)制(PT)均較治療前好轉(zhuǎn)，治療組ALT、AST、TBIL復(fù)常率明顯高于對(duì)照組，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 2組治療后肝功能復(fù)常率比較n=60，治療后復(fù)常例數(shù)/治療例數(shù)(%)

2.3 2 組患者治療后 HBsAg、HBeAg、HBeAb、HBVDNA定量變化比較 治療組HBeAg陰轉(zhuǎn)及HBeAb陽轉(zhuǎn)方面，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。2組患者HBVDNA轉(zhuǎn)陰率接近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表3 2組治療后HBVDNA定量及乙肝五項(xiàng)定量變化比較n=60，治療后轉(zhuǎn)陰或轉(zhuǎn)陽例數(shù)/治療例數(shù)(%)

2.4 2組患者綜合療效比較 治療組治愈1例(1.7%)，顯效17例(28.3%)，有效31例(51.7%)，無效11例(18.3%)，總有效率81.7%;對(duì)照組治愈0例(0)，顯效11例(18.3%)，有效36例(60.0%)，無效13例(21.7%)，總有效率78.3%。2組總治愈率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.5 不良反應(yīng) 2組患者用藥后均未出現(xiàn)藥物過敏反應(yīng)，無嚴(yán)重腎損害出現(xiàn)，觀察組患者出現(xiàn)頭暈2例，對(duì)照組出現(xiàn)頭暈1例、輕度皮疹1例，均未中斷治療。

3 討論

HBV感染呈世界性流行，是危害人類健康的嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一。統(tǒng)計(jì)顯示，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人成為慢性HBV感染者，每年近100萬人因感染HBV的相關(guān)疾病如肝衰竭、肝硬化以及肝細(xì)胞癌而死亡［3］。我國是CHB的高發(fā)地區(qū)，慢性HBV感染者約9 300萬人，其中CHB患者約2 000萬例［4］。CHB遷延不愈往往導(dǎo)致病情進(jìn)展至嚴(yán)重肝病，發(fā)生肝病失代償，影響人們的生活質(zhì)量和壽命。已有多項(xiàng)研究表明，HBV持續(xù)復(fù)制在免疫清除期可導(dǎo)致肝臟發(fā)生炎性壞死，甚至纖維化，是疾病進(jìn)展的關(guān)鍵所在，故抑制HBV復(fù)制是治療CHB的重點(diǎn)和關(guān)鍵［5-7］。目前抗HBV病毒有兩大類，其中核苷(酸)類似物具有服用方便、禁忌證少、不良反應(yīng)較少等特點(diǎn)，是目前臨床上廣泛應(yīng)用的治療CHB的藥物，但病毒耐藥變異、e抗原血清轉(zhuǎn)換率低、需長(zhǎng)期服藥是該類藥物的共同特點(diǎn)。核苷(酸)類似物的耐藥風(fēng)險(xiǎn)與時(shí)間相關(guān)，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，耐藥風(fēng)險(xiǎn)也逐年增高。恩替卡韋通過特異性抑制HBV DNA聚合酶反轉(zhuǎn)錄活性部位，抗病毒活性較強(qiáng)，是目前國內(nèi)批準(zhǔn)且上市的抗HBV藥物中起效最快、作用最強(qiáng)的，并且該藥具有高耐藥基因屏障和相對(duì)低耐藥發(fā)生率，故成為目前抗病毒治療的最常用藥物。但其e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率并不高，臨床上往往通過延長(zhǎng)療程來提高e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，但停藥后仍有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。并且長(zhǎng)療程可能導(dǎo)致心、腦、腎等器官病變風(fēng)險(xiǎn)增加，從而影響患者的生存質(zhì)量及時(shí)間［1］。故如何優(yōu)化抗病毒方案以及探討多途徑抗病毒治療是近年臨床研究的熱點(diǎn)。

祖國傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療CHB有優(yōu)勢(shì)，以重視整體、辨證用藥見長(zhǎng)，在診斷、治療和預(yù)防等方面都形成了相對(duì)獨(dú)立的規(guī)范，在保肝降酶、抗肝纖維化、調(diào)節(jié)人體內(nèi)環(huán)境、調(diào)節(jié)免疫功能方面均有獨(dú)到之處。CHB屬于中醫(yī)學(xué)肝郁、脅痛、黃疽、瘟疫、積聚范疇，病因當(dāng)以疫毒為本，瘀滯為基本病機(jī)。其核心病機(jī)是“正虛濕毒”，其證型表現(xiàn)為“肝郁脾虛、肝膽濕熱”［8］。中醫(yī)認(rèn)為，乙肝病毒為濕熱疫毒之邪，侵犯人體后會(huì)影響臟腑功能，致肝膽脾胃功能失和，使肝膽氣機(jī)疏泄失調(diào)、脾胃運(yùn)化不能，從而形成濕、熱、瘀、毒、氣滯、痰濁等病理特征，最終導(dǎo)致肝脾腎虧虛、濕熱瘀毒、氣滯血瘀、水濕內(nèi)停、邪實(shí)正虛、病情纏綿、遷延難愈，甚至發(fā)展為失代償肝病如肝硬化或肝細(xì)胞癌等［9］。其治療的基本原則以益氣健脾、清熱解毒為主，輔以行氣化瘀。蛇芪清毒顆粒是我院中醫(yī)專家據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)研制出的制劑，方中黃芪、黨參補(bǔ)中益氣、健脾補(bǔ)血，為君藥;白花蛇舌草、山豆根、茯苓清熱解毒、健脾利濕，為臣藥;益母草、雞血藤活血化、行血養(yǎng)血;枸杞子、制何首烏補(bǔ)血益精、滋肝補(bǔ)腎。全方攻補(bǔ)兼施，起到益氣健脾、行氣活血、清熱解毒、補(bǔ)益肝腎之功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪的有效成分為多糖和皂苷，具有調(diào)節(jié)免疫、抗病毒、抗癌、抗氧化自由基等作用［10，11］。

本研究采用中西醫(yī)結(jié)合的方法，通過中成藥蛇芪清毒顆粒與恩替卡韋聯(lián)合治療e抗原陽性CHB，取得了較單用恩替卡韋更好的療效。研究表明，蛇芪清毒顆粒與恩替卡韋聯(lián)合治療與單用恩替卡韋比較，2組患者HBVDNA轉(zhuǎn)陰率接近。但e抗原陰轉(zhuǎn)率，治療組達(dá)到41.7%，而對(duì)照組僅為30.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);抗-HBe陽轉(zhuǎn)率，治療組達(dá)到28.3%，而對(duì)照組僅為18.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。提示蛇芪清毒顆粒與恩替卡韋聯(lián)合治療可發(fā)生更高的血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，優(yōu)于單用恩替卡韋，這對(duì)于縮短療程、減少停藥后復(fù)發(fā)具有重要意義。HBsAg陰轉(zhuǎn)甚至血清學(xué)轉(zhuǎn)換代表乙型肝炎的徹底治愈，本研究中治療組陰轉(zhuǎn)2例，對(duì)照組陰轉(zhuǎn)1例，但由于樣本數(shù)小，觀察時(shí)間尚短，難以判斷其意義。在改善肝功能方面，ALT、AST、TBIL復(fù)常率治療組分別為86.7%、90.0%、71.4%，對(duì)照組分別為66.7%、70.0%、64.5%，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。本研究亦顯示，治療組能有效減輕CHB患者腹脹、乏力、食欲減退、肝區(qū)不適、口苦、尿黃等活動(dòng)期癥狀，尤其是改善食欲減退、肝區(qū)不適，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示中醫(yī)藥在癥狀改善方面具有優(yōu)勢(shì)。以上結(jié)果表明，中西藥聯(lián)合后在保肝及抗病毒方面有一定的協(xié)同、增效作用，這可能與中藥調(diào)肝、健脾，從而調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能有關(guān)［12］。既往多項(xiàng)研究也都表明，中西醫(yī)結(jié)合治療可有效改善乙肝患者的臨床癥狀，改善肝功能，提高CHB在 HBeAg 陰轉(zhuǎn)及 HBVDNA 下降方面的療效［13，14］。

故認(rèn)為，蛇芪清毒顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療e抗原陽性CHB安全有效，能夠改善肝功能，在提高HBeAg轉(zhuǎn)陰/血清學(xué)轉(zhuǎn)換及改善患者臨床癥狀等方面有較滿意的療效。隨著對(duì)中醫(yī)中藥的再認(rèn)識(shí)及重視，中西醫(yī)結(jié)合的臨床研究不斷深入及相關(guān)證據(jù)的積累，有望提供更多具有中國特色的治療CHB的有效方法。

1 葉永安.慢性乙型肝炎中西醫(yī)結(jié)合治療策略.傳染病信息2012，25:135-137.

2 池曉玲，蕭煥明，吳黎明，等.中醫(yī)辨證治療對(duì)減少乙型肝炎病毒YMDD變異的療效觀察.世界中醫(yī)藥，2007，2:79-80.

3 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).實(shí)用肝臟病雜志，2011，14:81-89.

4 Zoulim F，Chemin I.Hepatitis B virus induced hepatocellular carcinoma.Cancer Lett，2009，286:52-59.

5 殷鵬飛，王立新.慢性乙型肝炎免疫治療的研究進(jìn)展.國際免疫學(xué)雜志，2014，37:1-5.

6 白菡，趙桂珍.抗病毒治療在慢性乙型肝炎治療中的重要性.世界華人消化雜志，2008，16:5-9.

7 胡泰洪，唐永煌.慢性乙型肝炎抗病毒治療進(jìn)展.現(xiàn)代消化及介入診療，2012，17:331-333.

8 葉永安，江峰，趙志敏，等.慢性乙型肝炎中醫(yī)證型分布規(guī)律研究.中醫(yī)雜志，2007，48:256-258.

9 李豐衣，趙敏，李文剛，等.雙虎清肝顆粒聯(lián)合恩替卡韋片治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎48周療效觀察.傳染病信息，2012，25:232-234.

10 楊金泉，何海波.黃芪的藥理作用研究進(jìn)展.醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2010，23:148-150.

11 王立靜，孫梅花，高慧萍，等.苦參堿注射液聯(lián)合蛇芪清毒顆粒治療母嬰傳播慢性乙型肝炎60例.河北中醫(yī)，2011，33:96-97.

12 占伯林，張來，陳亮，等.中藥聯(lián)合阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的臨床研究.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2013，23:196-198.

13 袁石海.中西醫(yī)聯(lián)合治療方案對(duì)乙型肝炎患者的療效評(píng)價(jià).中國醫(yī)藥指南，2012，10:223-224.

14 戴以順，齊興江.中西醫(yī)結(jié)合治療慢性黃疸型乙型肝炎的臨床觀察及中藥對(duì)肝功能轉(zhuǎn)歸的影響.實(shí)用藥物與臨床，2013，10:902-904.