免疫調節(jié)治療對心力衰竭患者細胞因子影響的研究

田帥 李海濱 張素華 馬子健

慢性心力衰竭(CHF)是多數(shù)心血管疾病的終末轉歸，其發(fā)病率和死亡率日趨增加。其發(fā)病機制與交感神經及腎素-血管緊張素-醛固酮(RAS)等神經內分泌系統(tǒng)被長期激活導致心肌重構有關。目前以血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、β-受體阻滯劑、螺內酯等神經內分泌拮抗劑為主的生物學治療已成為心力衰竭的常規(guī)治療，意在抑制交感神經及RAS系統(tǒng)，抑制心室重構。但是近年來，大量證據表明免疫系統(tǒng)激活和炎性細胞因子的表達失衡在慢性心力衰竭的發(fā)展過程中也起著重要的作用。炎性細胞因子可介導多種免疫反應，影響心肌細胞的收縮性、誘導心肌肥大，以及促進心肌細胞的凋亡和間質纖維化，從而導致心肌重塑。胸腺肽α1具有調節(jié)T淋巴細胞發(fā)育、分化和成熟的作用，同時能修復受損的T淋巴細胞，增強淋巴細胞對抗原的反應，提高白介素-10的表達及分泌等，在人體免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。本研究通過胸腺肽α1聯(lián)合神經內分泌拮抗劑的生物治療，探討胸腺肽α1對心力衰竭患者炎性細胞因子水平及心功能的影響，目的在于觀察在常規(guī)生物治療的基礎上加用胸腺肽α1能否通過調節(jié)炎性細胞因子失衡，改善機體免疫功能，進而改善心功能。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年1月至2012年10月我院住院的慢性心力衰竭患者78例。男52例，女26例;年齡56～87歲，平均年齡(67±8)歲。經病史、體檢、心臟超聲等檢查，均符合心力衰竭診斷標準，并除外各種感染、腫瘤、創(chuàng)傷及伴有明顯肝腎功能不全患者等。其中高血壓性心臟病14例，冠心病38例，冠心病合并高血壓病15例，擴張型心肌病11例?；颊叱楹炿S機分為治療組和對照組，每組39例，2組性別比、平均年齡、診斷、心功能分級和藥物治療情況等各項指標差異均無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05)，具有良好的可比性。見表1。

表1 2組患者基本情況比較 n=39

1.2 方法 對照組給予常規(guī)生物學治療，包括血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等治療。治療組在生物學治療基礎上加用胸腺肽α1治療。胸腺肽α1給藥方法:1.6 mg，1次/d，皮下注射，連續(xù)3個月。治療前和治療后3個月分別測定患者血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-10(IL-10)、左心室射血分數(shù)(LVEF)。

1.3 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2 組入院時 LVEF、TNF-α、IL-6、IL-10 差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療后3個月與對照組比較，治療組LVEF增高(P＜0.01)，血清抗炎細胞因子IL-10增高(P＜0.05)，血清炎性細胞因子TNF-α、IL-6降低(P＜0.05)。見表2、3。

表2 2組治療前各項指標比較n=39，±s

表2 2組治療前各項指標比較n=39，±s

組別 LVEF(%) TNF-α(ng/L) IL-6(ng/L) IL-10(ng/L)對照組39.6±6.4 395.5±158.3 345.3±82.8 8.8±2.4治療組40.4±6.6 380.2±154.5 345.9±85.9 8.2±2.5

表3 2組治療后各項指標比較n=39，±s

表3 2組治療后各項指標比較n=39，±s

注:與對照組比較，*P ＜0.05，#P ＜0.01

組別 LVEF(%) TNF-α(ng/L) IL-6(ng/L) IL-10(ng/L)對照組42.9±5.5 337.2±116.5 304.0±87.3 11.2±3.0治療組 46.0±6.0# 279.5±104.2* 261.9±85.2* 12.8±3.3*

3 討論

慢性充血性心力衰竭是由于水鈉潴留、血流動力學改變、心肌缺血、血管內皮損傷、炎癥等因素導致的心肌儲備耗竭神經-內分泌系統(tǒng)異常，心室結構形態(tài)發(fā)生變化，導致心功能惡化的一組臨床綜合征［1］。越來越多的研究表明，除內分泌系統(tǒng)激活以外，免疫系統(tǒng)的激活及與其密切相關的炎性介質的過度活化也在CHF的進展中也發(fā)揮重要作用［2，3］。內源性免疫應答作為心臟的內源性應急反應，通過心肌組織中TOLL樣受體介導，激活核轉錄因子F-κB，促使致炎細胞因子TNF-α、IL-1、IL-6產生，引起心肌損害。致炎細胞因子TNF-α、IL-1、IL-6和抗炎細胞因子IL-10檢測可作為心力衰竭病理生理狀態(tài)和預后評價的標記物?；A研究結果提示，增多的TNF-α對心臟具有負性肌力作用，可升高一氧化氮(NO)降低心肌環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，從而抑制心肌收縮力，導致持續(xù)性心肌收縮障礙，促發(fā)心肌細胞凋亡，引起心臟重構［4-6］?；A研究結果表明，增多的TNF-α對心臟具有負性肌力作用，與其激活一氧化氮合酶活性，使NO水平升高，導致心肌收縮力下降有關。同時還可刺激心肌肥大，促進心肌細胞壞死，誘導心肌細胞凋亡，最終導致心肌重構。并促進IL-6等多種具有負性變力效應的細胞因子的表達［7，8］。IL-6通過與其受體 IL-6 R 結合，促進心肌細胞肥大和心肌缺血再灌注損傷，導致心肌細胞凋亡而進一步損害心功能。IL-6還可誘導心肌細胞合成一氧化氮，抑制心臟乳頭肌的收縮功能，產生負性肌力作用，參與心衰的啟動和發(fā)展。

IL-10是重要的抗炎性細胞因子之一，它不僅提高可溶性TNF受體的釋放、減弱TNF-α的活性，還可以減少促炎因子 TNF-α、IL-1、IL-6的產生、抑制巨噬細胞合成和釋放一氧化氮和氧自由基，從而減輕對心肌的損害，對 CHF 的心肌起到保護作用［9，10］。所以，利用抗炎和免疫調節(jié)的治療策略作為CHF的輔助治療引起了人們的關注。

胸腺肽α1由28個氨基酸多肽組成，主要由胸腺上皮細胞分泌，是一種細胞免疫調節(jié)劑，主要的功能是免疫調節(jié)和參與神經內分泌系統(tǒng)的交互作用。一方面，胸腺肽α1可以加強成熟T淋巴細胞對抗原的反應，維持機體免疫平衡的狀態(tài)，提高抗體形成細胞的水平，促進抗體的分泌，從而調節(jié)機體的免疫功能。另一方面，胸腺肽 α1 對 TNF、干擾素(IFN)、IL-1、IL-6、巨噬細胞轉移抑制因子(MIF)等其他細胞因子也具有一定的作用［11］。

臨床研究顯示，對46例慢性心力衰竭患者進行免疫干預治療，治療組每天給予胸腺肽α 180 mg靜脈注射，持續(xù)3個月，結果其LVEF、6 min步行距離、抗炎細胞因子白細胞介素10等較治療前顯著增加，而炎性細胞因子TNF-α明顯減少［12］，與本研究結果一致，與對照組比較，治療組LVEF增高(P＜0.01)，血清抗炎細胞因子IL-10增高，血清炎性細胞因子TNF-α、IL-6降低，胸腺肽α1可以增加抗炎因子IL-10的釋放，降低有害炎性因子TNF-α、IL-6的血漿水平，說明胸腺肽α1可以通過對免疫系統(tǒng)及炎性細胞因子的調節(jié)，抑制了相關炎性介質的過度活化，促進了CHF時體內神經-體液-免疫這一內環(huán)境調節(jié)網絡動態(tài)平衡的恢復，從而增加CHF患者的LVEF，進而可緩解慢性心力衰竭癥狀。

綜上所述，應用胸腺肽α1對老年慢性心力衰竭患者進行免疫調節(jié)治療，通過下調炎性細胞因子(TNF-α、IL-6)、上調抗炎細胞因子(IL-10)，從而維持細胞因子的平衡，改善機體免疫功能，延緩心衰進展，抑制心室重構，改善患者的生活質量。免疫調節(jié)治療可為臨床上CHF治療策略的調整和完善提供新的方向。

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