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    阿爾茨海默病相關(guān)睡眠障礙中西醫(yī)研究進(jìn)展

    2015-04-03 20:43:42袁紅衛(wèi)皖南醫(yī)學(xué)院0級(jí)碩士研究生安徽蕪湖4000皖南醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合研究中心安徽蕪湖4000安徽中醫(yī)藥大學(xué)安徽合肥008
    實(shí)用中醫(yī)藥雜志 2015年11期
    關(guān)鍵詞:障礙患者

    袁紅衛(wèi),王 秀,朱 潔(.皖南醫(yī)學(xué)院0級(jí)碩士研究生,安徽 蕪湖 4000;.皖南醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合研究中心,安徽 蕪湖 4000;.安徽中醫(yī)藥大學(xué),安徽 合肥  008)

    阿爾茨海默病相關(guān)睡眠障礙中西醫(yī)研究進(jìn)展

    袁紅衛(wèi)1,王秀2,朱潔3
    (1.皖南醫(yī)學(xué)院2013級(jí)碩士研究生,安徽蕪湖241000;2.皖南醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合研究中心,安徽蕪湖241000;3.安徽中醫(yī)藥大學(xué),安徽合肥230038)

    阿爾茨海默?。ˋD)是原因未明的中樞系統(tǒng)退行性病變,多發(fā)于中年或老年早期,主要表現(xiàn)為進(jìn)行性的記憶障礙、認(rèn)知障礙及精神行為異常等。AD患者都伴有不同程度的睡眠障礙,現(xiàn)就AD患者睡眠障礙的中西醫(yī)研究進(jìn)展綜述如下。

    1 AD睡眠障礙的發(fā)生機(jī)制

    下丘腦視交叉上核。下丘腦視交叉上核(SCN)是哺乳動(dòng)物重要的晝夜節(jié)律起搏器,它產(chǎn)生的晝夜節(jié)律不受環(huán)境因素的影響,AD睡眠障礙主要是由下丘腦視交叉上核和其他生理節(jié)律控制系統(tǒng)的變化所導(dǎo)致。SCN通過(guò)光感在視網(wǎng)膜—下丘腦通路的傳遞實(shí)現(xiàn)晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié),SCN的容量與細(xì)胞數(shù)量隨著年齡的增加而逐漸減少,SCN的病變更加劇了AD患者晝夜節(jié)律的紊亂[1]。

    β淀粉樣蛋白的聚合反應(yīng)。β淀粉樣蛋白(Aβ)的聚合導(dǎo)致了一系列的級(jí)聯(lián)反應(yīng),在AD的發(fā)病中起到重要的作用[2],腦內(nèi)Aβ的含量受睡眠—覺醒周期變化的直接影響,睡眠剝奪可增加腦內(nèi)Aβ的聚集,相反Aβ的聚集又可造成覺醒時(shí)間的延長(zhǎng),睡眠方式的改變[3]。Aβ的聚合早于AD癥狀之前出現(xiàn),表明AD患者的睡眠變化可能在疾病早期就存在[4]。

    前腦基底膽堿能神經(jīng)元丟失。前腦基底部的膽堿能神經(jīng)元參與記憶、學(xué)習(xí)以及快速動(dòng)眼睡眠期(REM)的啟動(dòng)和維持。乙酰膽堿由前腦基底部的膽堿能神經(jīng)元為皮質(zhì)提供,有調(diào)節(jié)行為覺醒的作用,皮質(zhì)乙酰膽堿在覺醒和快速眼動(dòng)(REM)期間釋放最多,而在非快速動(dòng)眼睡眠期(NREM)期間釋放減少,AD患者的REM睡眠時(shí)間及比例減少,這與meynet基底核功能的退變有關(guān)[5]。REM睡眠的減少伴隨著膽堿能系統(tǒng)的紊亂,很多皮質(zhì)下的結(jié)構(gòu)如膽堿能相關(guān)的血清素相關(guān)的中上核、腦橋及延髓網(wǎng)狀核都參與睡眠的產(chǎn)生和NREM之間的轉(zhuǎn)換,AD患者的上述結(jié)構(gòu)可能發(fā)生退化變性,造成睡眠障礙[6]。

    遺傳。睡眠障礙與遺傳、基因之間的關(guān)系也隨著分子生物學(xué)及遺傳學(xué)的發(fā)展受到關(guān)注,Goel N等[7]研究表明睡眠障礙受遺傳因素的影響,睡眠時(shí)程的變異有40%~47%的遺傳因素,日常就寢時(shí)間有23%~47%的遺傳因素。穩(wěn)定的神經(jīng)行為對(duì)睡眠不足的反應(yīng)表明,強(qiáng)烈的個(gè)體差異可能涉及到遺傳因素,包括生物鐘基因,生物鐘基因是首先被發(fā)現(xiàn)的能直接影響小鼠節(jié)律周期性及持續(xù)性的的基因[8],調(diào)節(jié)生物鐘節(jié)律的重要基因單胺氧化酶A的遺傳變異使睡眠障礙發(fā)生幾率增加[9],AD患者神經(jīng)元中TGF-β抑制生物鐘基因,改變神經(jīng)傳導(dǎo)通路,導(dǎo)致睡眠障礙發(fā)生[10]。

    中醫(yī)認(rèn)為,AD睡眠障礙病機(jī)總屬于髓減腦消、神機(jī)失用,病位主要在心、腦,與肝、脾、腎功能失調(diào)密切相關(guān)。人之寤寐由心神控制,而營(yíng)衛(wèi)陰陽(yáng)調(diào)和,則心神寤寐正常。腦為髓之海、元神之府、神機(jī)之用,人到老年,臟腑功能減退,年高氣衰、肝腎陰虛;或髓海空虛、神機(jī)失用;或腦絡(luò)瘀阻、神機(jī)失用。氣血虧虛是睡眠障礙發(fā)病的內(nèi)在因素,氣血虧虛導(dǎo)致心血不足,使心失所養(yǎng)、心神不安,即可導(dǎo)致AD睡眠障礙的發(fā)生[11]。

    2 AD患者睡眠障礙的主要表現(xiàn)

    睡眠—覺醒周期紊亂。睡眠—覺醒周期紊亂是AD患者睡眠障礙的主要表現(xiàn),其臨床特征主要表現(xiàn)為覺醒持續(xù)時(shí)間和頻率增加,REM睡眠減少,以及白晝睡眠時(shí)間增加,研究顯示,輕度AD患者與正常老年人相比會(huì)出現(xiàn)睡眠效率減低[12],AD患者睡眠片段化,可以造成正常晝夜睡眠節(jié)律的破壞,第Ⅰ期非快速動(dòng)眼睡眠時(shí)限延長(zhǎng)[13]。

    睡眠呼吸紊亂。Yamadera等[14]報(bào)道,AD患者睡眠呼吸紊亂(SDB)比非癡呆老年人更常見,SDB上氣道高壓綜合征及周期性呼吸和睡眠呼吸暫停等,阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)是SDB最常見的一種類型,主要特征為睡眠時(shí)上呼吸道的間斷性阻塞而造成間斷性缺氧,而慢性間斷性缺氧又可以加重癡呆的進(jìn)展。Shiota S等[15]研究顯示,接受慢性間斷性缺氧損害的AD模型小鼠腦組織中Aβ42含量明顯高于未施加慢性間斷性缺氧損害的AD小鼠,而神經(jīng)細(xì)胞中Aβ42的沉積又加重神經(jīng)元的變性,說(shuō)明慢性間斷性缺氧加重AD病情進(jìn)展。Osorio等[16]研究表明,認(rèn)知功能正常的老年人的AD和SDB生物標(biāo)志物存在聯(lián)系,對(duì)OSAS進(jìn)行早期干預(yù)有助于延緩AD的發(fā)展。

    日落綜合征。Rindisbacher和Hopkins定義日落綜合征為夜發(fā)性神志不清和意識(shí)模糊,患者可呈現(xiàn)意識(shí)模糊狀態(tài)加劇,表現(xiàn)為下午日落時(shí)分出現(xiàn)的精神行為異常加劇,如亂語(yǔ)、喊叫及攻擊性行為等,持續(xù)數(shù)小時(shí)甚至更長(zhǎng)[17]。Klaffke等[18]認(rèn)為,日落綜合征可以理解成大腦皮質(zhì)進(jìn)入休眠狀態(tài)時(shí),患者仍處于亢奮狀態(tài)的一種現(xiàn)象。出現(xiàn)日落綜合征可能預(yù)示著AD患者認(rèn)知功能加速衰退[19]。

    3 AD睡眠障礙的治療

    藥物治療。①乙酰膽堿酯酶抑制劑:乙酰膽堿酯酶抑制劑是目前確定的治療阿爾茨海默病的最佳藥物,這類藥物能延緩智力衰退的進(jìn)程并減輕精神神經(jīng)癥狀,但不能治愈AD,所有早期AD患者用膽堿酯酶抑制劑可使機(jī)能獲得改善[20]。臨床常用的藥物有多奈哌齊、利斯的明、加蘭他敏等。有研究發(fā)現(xiàn),多奈哌齊能使AD的快速動(dòng)眼期延長(zhǎng),并能改善氧合功能和呼吸紊亂指數(shù)[21]。多奈哌齊早晨服用比夜間服用更能有效地改善AD患者的睡眠[22]。加蘭他敏可安全用于老年重度AD的治療,使患者的認(rèn)知功能得到改善[23]。②抗氧化劑:氧化應(yīng)激在AD的發(fā)病機(jī)制中很重要,抗氧化劑能夠保護(hù)大腦中富含可氧化的脂質(zhì),保護(hù)神經(jīng)元免受自由基影響從而減緩AD病變的過(guò)程,因此抗氧化劑可能有治療AD的作用。治療AD的抗氧化劑主要有司來(lái)吉蘭、維生素E、褪黑素等。褪黑素是由松果體分泌的一種胺類激素,由5-HT代謝產(chǎn)生,具有改善睡眠作用,褪黑色素受體激動(dòng)劑阿戈美拉汀具有調(diào)節(jié)睡眠—覺醒周期的作用,因而可在晚間調(diào)節(jié)患者的睡眠結(jié)構(gòu)而增進(jìn)睡眠,對(duì)老年人睡眠障礙效果更好[24]。③精神振奮藥:可用于治療白天睡眠過(guò)度的患者,可提高覺醒和抑制REM睡眠,常用藥物有咖啡因、甲氯芬酯、莫達(dá)非尼等。莫達(dá)非尼是當(dāng)前用于治療白天睡眠過(guò)度最廣泛的藥物,總有效率80%[25]。④鎮(zhèn)靜催眠藥:包括苯二氮卓類和非苯二氮卓類,苯二氮卓類藥物,主要包括地西泮、氟西泮、奧沙西泮等,能縮短誘導(dǎo)睡眠時(shí)間,減少夜間覺醒次數(shù),延長(zhǎng)睡眠持續(xù)時(shí)間;非苯二氮卓類藥物,主要有吡唑坦、佐匹克隆等,僅有單一的催眠作用。AD合并睡眠障礙者應(yīng)使用用小劑量、間斷、短期用鎮(zhèn)靜催眠藥,不主張初次就診的AD睡眠障礙患者選用苯二氮卓類藥物[26]。

    光照治療。每天進(jìn)行充足的日光照射可以改善AD患者的晝夜節(jié)律,它是以光照的方式控制褪黑素的產(chǎn)生、調(diào)整人類的生物鐘,使睡眠恢復(fù)正常[27]。McCurry等[28]調(diào)查了日光照射、散步及兩者同時(shí)應(yīng)用對(duì)AD睡眠的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)均可改善AD的睡眠狀況。

    中醫(yī)治療。中醫(yī)認(rèn)為,AD睡眠障礙是由于老年心血不足,心失所養(yǎng)導(dǎo)致心神不寧而不寐。睡眠障礙應(yīng)因人制宜、因時(shí)制宜,注重病因治療,多種方法綜合應(yīng)用,可收到很好的效果。①單味中藥治療:主要有酸棗仁、珍珠母、合歡皮、夜交藤、百合、甘草、茯苓、半夏等[29]。楊玉玲等[30]研究表明,睡眠障礙患者服用酸棗仁水煎液后,睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠質(zhì)量均有很大的改善,不良反應(yīng)明顯減小。②復(fù)方制劑治療:常用天王補(bǔ)心丹、酸棗仁湯、甘麥大棗湯等。姬水英等[31]研究發(fā)現(xiàn),用炙甘草湯加減方效果優(yōu)于阿普唑侖。③針灸治療:針灸神門、安眠、印堂、三陰交、百會(huì)、足三里等可延長(zhǎng)睡眠時(shí)間,有助于機(jī)體的放松和鎮(zhèn)靜[32]。孫軍喜[33]取三間、百會(huì)、安眠為主穴,治療睡眠障礙患者32例,總有效率90%。④其他療法:對(duì)伴有不同程度睡眠障礙的AD患者采用經(jīng)絡(luò)氧療進(jìn)行治療,結(jié)果睡眠時(shí)間與治療前相比明顯延長(zhǎng),治療4周后睡眠時(shí)間顯著延長(zhǎng),總有效率93.3%[34]。

    4 小 結(jié)

    目前有關(guān)AD睡眠障礙的發(fā)生機(jī)制尚不明確,治療方法多為對(duì)癥治療,還沒有特效的治療方法和藥物。西藥只能短期控制AD睡眠障礙癥狀,療效持續(xù)性差,大多數(shù)藥物有副作用和耐藥性,停藥后睡眠障礙易反彈。中藥治療AD睡眠障礙有很大的優(yōu)勢(shì),可避免服用西藥產(chǎn)生的依賴性。中西醫(yī)結(jié)合,可揚(yáng)長(zhǎng)避短、提高療效。

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    [收稿日期]2015-06-15

    [通訊作者]王 秀

    [基金項(xiàng)目]2013年安徽省高校自然科學(xué)研究計(jì)劃項(xiàng)目(KJ2013Z160)

    [中圖分類號(hào)]R749.16

    [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

    [文章編號(hào)]1004-2814(2015)11-1072-03

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