維生素D臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

張慧綜述，王玉明審校

(1、昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，云南 昆明650032；2、昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，云南 昆明650101)

維生素D(vitamin,VD)是一種類(lèi)固醇衍生物，經(jīng)兩次羥化后才能轉(zhuǎn)變成具有生物活性的1α,25(OH)2D。研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與很多疾病有著密切的關(guān)系，增加慢性病的患病風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)補(bǔ)充維生素D，可降低死亡率。全球近十億人存在維生素D缺乏，且呈逐年上升趨勢(shì)，并影響著人們的生活質(zhì)量，現(xiàn)就維生素D在疾病中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 維生素D的轉(zhuǎn)化及生物學(xué)效應(yīng)

維生素D主要有兩種：維生素D2和維生素D3。約80%~90%由皮膚合成，余下的由消化道吸收。維生素D通過(guò)與維生素D結(jié)合蛋白(vitamin D binding protein,VDBP)結(jié)合運(yùn)輸至肝臟，在維生素D-25-羥化酶(CYP2R1)的作用下轉(zhuǎn)化為25(OH)D2和25(OH)D3，隨后運(yùn)輸至腎臟并在25(OH)D-1α-羥化酶的作用下轉(zhuǎn)化為1α,25(OH)2D[1]。

維生素D的生物學(xué)效應(yīng)是通過(guò)與維生素D受體結(jié)合后發(fā)揮作用。維生素D分為核受體和膜受體，1α,25(OH)2D與核受體結(jié)合后，與維甲酸核受體結(jié)合形異源二聚體，形成1,25(OH)2D3-VDR-RXR復(fù)合物，引起相應(yīng)基因上調(diào)或下調(diào)，從而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，如抑制細(xì)胞增殖分化、抑制血管生成、調(diào)控胰島素生成及腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS)研究表明，維生素D缺乏將會(huì)導(dǎo)致291種基因產(chǎn)物的減少[2]。由于維生素D受體存在于骨骼系統(tǒng)、胰島β細(xì)胞、甲狀旁腺、大腦、皮膚、前列腺、睪丸、心臟、骨骼肌、乳腺、肝臟、肺、大腸、腎臟、以及活化了的T、B細(xì)胞中[3]，所以維生素D也具有多種功能及組織細(xì)胞特異性。

2 維生素D的測(cè)定

血循環(huán)中25(OH)D的濃度是1α,25(OH)2D的1000倍，維生素 D、25(OH)D和 1α,25(OH)2D的半衰期分別是24h、3周及4h，所以25(OH)D是評(píng)估維生素D的最佳指標(biāo)[4]。維生素D的檢測(cè)方法有免疫分析法、色譜法、質(zhì)譜法等。不同的檢測(cè)方法，結(jié)果有一定的差異，這會(huì)影響對(duì)人群維生素D缺乏的判斷。

免疫分析方法中常用的有酶聯(lián)免疫法、放射免疫法及化學(xué)發(fā)光法，酶聯(lián)免疫分析法容易出現(xiàn)抗體之間的交叉反應(yīng)降低方法學(xué)的特異性[5]，且只能測(cè)定25(OH)D的總量，不能同時(shí)檢測(cè)25(OH)D2及25(OH)D3的濃度，該方法的檢測(cè)結(jié)果受VDBP的影響，25(OH)D2與VDBP的親和力不如25(OH)D3。對(duì)于臨床上補(bǔ)充維生素D2的患者，使用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)會(huì)低估25(OH)D的水平。

色譜分析法常用高效液相色譜法(HPLC)，由于可以分離并檢測(cè)不同的分析物質(zhì)，可分別定量25(OH)D2、25(OH)D3，從而較好的評(píng)估檢測(cè)對(duì)象補(bǔ)充維生素D的方法及效果；同時(shí)可測(cè)定1α,25(OH)2D的濃度，但該方法存在耗時(shí)、靈敏度低、檢測(cè)通量小、樣本用量高等缺點(diǎn)。

串聯(lián)質(zhì)譜法(LC-MS/MC)除了具有高效液相色譜法的優(yōu)點(diǎn)以外，準(zhǔn)確度高、檢測(cè)通量高、可多成分同時(shí)檢測(cè)，是目前業(yè)內(nèi)公認(rèn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。某些臨床標(biāo)本中存在25(OH)D的差向異構(gòu)體C3-epi25(OH)，從新生兒至80歲老年人中均存在，濃度從0.2nmol/L至59.25nmol/L不等，會(huì)使25(OH)D的檢測(cè)結(jié)果升高，且質(zhì)譜法儀器價(jià)格較昂貴、技術(shù)復(fù)雜、自動(dòng)化程度低。

隨著維生素D在非骨骼系統(tǒng)作用研究的深入，25(OH)D的臨床檢測(cè)需求越來(lái)越大，但目前尚無(wú)25(OH)D室間質(zhì)評(píng)計(jì)劃，測(cè)定結(jié)果無(wú)可比性，實(shí)驗(yàn)室之間結(jié)果可比性也需要盡快改進(jìn)；維生素D具有季節(jié)變換性，冬天較低，春夏較高，所以春夏的維生素D水平會(huì)給患者和臨床醫(yī)生一個(gè)假性的“充足”信息，因此維生素D的檢測(cè)推薦全年季節(jié)性的檢測(cè)，才能較好地評(píng)估維生素D水平狀態(tài)。目前國(guó)內(nèi)使用的是西方人群的參考區(qū)間，我國(guó)大部分人群均存在維生素D低下的情況，該參考區(qū)間是否適用于中國(guó)人群還有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。

3 維生素D水平臨床評(píng)估

維生素D檢測(cè)方法有很多種，不同實(shí)驗(yàn)室尤其是非參考實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)準(zhǔn)確性及精密度有限，不同國(guó)家及實(shí)驗(yàn)室之間所用的維生素D閾值線不同，且維生素D水平受多種因素影響，所以目前關(guān)于維生素D的水平界定存在爭(zhēng)議。

世界衛(wèi)生組織定義：25(OH)D<10ng/ml為維生素D缺乏狀態(tài)，<20ng/ml為維生素D不足狀態(tài)。然而其他研究結(jié)果認(rèn)為25(OH)D水平小于20ng/ml為維生素D缺乏，低于30ng/ml為維生素D不足[6]。之前關(guān)于維生素D水平的評(píng)估大部分是基于高加索人種的人群調(diào)查，之后進(jìn)行了不同種族的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其他人種的維生素D水平均比高加索人群的水平要低[7]，所以對(duì)于不同人群應(yīng)設(shè)有不同的標(biāo)準(zhǔn)，在進(jìn)行系統(tǒng)性綜述的回顧后國(guó)際醫(yī)學(xué)會(huì)提出25(OH)D水平低于12 ng/ml為維生素D缺乏狀態(tài)，而低于20ng/ml是不足狀態(tài)。

4 維生素D與疾病

4.1 維生素D與心血管疾病 研究表明，維生素D的缺乏或不足與高血壓、心肌梗死、心衰及中風(fēng)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[8]。心血管事件與1,25(OH)2D3水平低下有關(guān)[9]。

目前認(rèn)為，維生素D是RAAS系統(tǒng)的負(fù)性調(diào)節(jié)因子。維生素D通過(guò)調(diào)節(jié)RAAS系統(tǒng)來(lái)控制血壓以及心肌收縮力，抑制新生血管的增殖，促進(jìn)機(jī)制蛋白G1A的分泌，抑制促炎細(xì)胞因子、腫瘤壞死因子TNF-α及白細(xì)胞介素的合成。除了維生素D及其代謝物本身能影響心血管的功能以外，維生素D受體也發(fā)揮著重要作用，維生素D通過(guò)直接作用于心肌細(xì)胞上的維生素D受體，調(diào)節(jié)機(jī)體激素及鈣離子水平從而影響心血管功能[10]。血清中1,25(OH)2D3水平降低和維生素D受體基因型缺陷的改變使25(OH)D轉(zhuǎn)化率下降，進(jìn)而促進(jìn)冠狀動(dòng)脈疾病及左心室肥大的發(fā)生發(fā)展。此外， 低水平的1,25(OH)2D還與維生素D受體基因BSmI限制性片段上B等位基因的表達(dá)有關(guān)[11]。在一項(xiàng)日本人群調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)，上述基因限制性片段多態(tài)性與Graves疾相關(guān)聯(lián)，這種自身免疫性疾病可導(dǎo)致特發(fā)性心肌擴(kuò)張，最終致心衰。早期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，在乏維生素D飼料喂養(yǎng)的小鼠中，會(huì)出現(xiàn)短暫地血壓升高同時(shí)伴有低血鈣[12]，在敲除了小鼠維生素D受體后，腎素血管管緊張素醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)被激活，出現(xiàn)心臟肥厚以及高血壓的改變[13]。

研究表明，維生素D水平與心功能相關(guān) (r=0.37,P<0.001)，經(jīng)過(guò)補(bǔ)充維生素D以后，患者的維生素D水平有明顯的提高 (12.63±7.60nmol/L-54.49±18.01nmol/L,P<.001),BNP(P<0.001).CRP(P<0.001)及總膽固醇(P<.001)均下降，同時(shí)，患者的NYHA心功能分級(jí)明顯的改善(P<0.001)[14]。在另外一項(xiàng)雙盲法隨機(jī)試驗(yàn)中，心功能Ⅱ級(jí)以上的患者中，經(jīng)過(guò)聯(lián)合補(bǔ)充維生素D及鈣離子，僅補(bǔ)充鈣離子及安慰劑后，九個(gè)月后聯(lián)合補(bǔ)充維生素D組腫瘤壞死因子明顯下降(P=0.006)，且IL-10明顯增加(P=0.042)[15]，這提示維生素D在充血性心力衰竭中的生物學(xué)作用可能是通過(guò)抑制炎性因子來(lái)改善心功能。通過(guò)補(bǔ)充維生素D除了降低心血管對(duì)RAAS系統(tǒng)的敏感性以外，還可以增強(qiáng)心肌收縮力，改善心臟重塑，下調(diào)炎癥因子，降低血壓[15]。

4.2 維生素D與糖尿病 隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，糖尿病的患病率逐漸增加[16]。低水平的25(OH)D與糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，維生素D缺乏會(huì)影響葡萄糖及胰島素的代謝，從而影響糖尿病的發(fā)生發(fā)展。

4.2.1 維生素D與1型糖尿病 1型糖尿病患者維生素D水平較低，1型糖尿病的發(fā)病具有一定的季節(jié)性，即冬天及秋天診出率較高，從北方至南方發(fā)病率逐漸減少，這提示陽(yáng)光強(qiáng)度與1型糖尿病有一定的關(guān)聯(lián)[17]。1型糖尿病是一種自身免疫性疾病，維生素D對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用可能是影響1型糖尿病的的重要因素，在1型糖尿病及其他自身免疫性疾病中發(fā)現(xiàn)，編碼1-α羥化酶的CYP27B1基因存在多態(tài)性，且影響維生素D的代謝，并經(jīng)試驗(yàn)證明，該基因多態(tài)性是1型糖尿病的病因之一(P=0.029;OR=1.07,95%,CI:1.02~1.13)[18]。

補(bǔ)充維生素D可降低糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)：補(bǔ)充維生素D，可降低兒童1型糖尿病患病率 (OR=0.74;95%CI:0.56~0.99)[19]；孕婦補(bǔ)充維生素D可減少孩子患1型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)；在另外一項(xiàng)研究中，孕婦維生素D水平最高值組與最低值組相比，其后代患有1型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加了2倍[20]。但目前維生素D缺乏在1型糖尿病中的直接致病機(jī)制還沒(méi)有得到證實(shí)。

4.2.2 維生素D與2型糖尿病 2型糖尿病患者維生素D水平較低。維生素D及其代謝物在胰島素的合成、分泌和活化中起重要作用，同時(shí)影響炎癥因子的分泌，上述作用可能是維生素D促進(jìn)2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的機(jī)制[21]。維生素D調(diào)節(jié)鈣離子代謝可能是間接影響胰島素釋放的因素之一：胰島的素釋放依賴于鈣離子，隨著鈣離子濃度的增加，胰島素的釋放會(huì)增加；鈣離子可促進(jìn)外周血中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)至肌肉組織，從而降血糖；維生素D可以上調(diào)胰島素受體基因表達(dá)，增加胰島素的敏感性。在人類(lèi)幼單核細(xì)胞細(xì)胞U-937培養(yǎng)基中加入1,25(OH)2D可以使編碼胰島素受體的mRNA表達(dá)量增加，使葡萄糖的運(yùn)輸量增加1.3倍[22]。維生素D3可以調(diào)節(jié)人體的過(guò)氧化物酶生物活性，激活δ受體，該受體在胰島素敏感性中起重要作用。對(duì)肥胖的小鼠用過(guò)氧化酶生物激活δ受體興奮劑后，小鼠餐后血糖及胰島素水平降低、糖耐量水平升高。2型糖尿病是炎癥參與的疾病，維生素D應(yīng)答元件通過(guò)干擾大量細(xì)胞因子基因啟動(dòng)子區(qū)域或細(xì)胞因子的翻譯元件減少炎癥因子的生成。維生素D還可以通過(guò)上調(diào)鈣結(jié)合蛋白(一種防止細(xì)胞因子誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的蛋白質(zhì))干擾炎癥因子。維生素D的缺乏能減弱葡萄糖刺激胰島素釋放的功能，通過(guò)補(bǔ)充維生素D，可以提高胰島素的釋放的能力，同時(shí)升血鈣降低血清中游離的脂肪酸。

很多研究表明維生素D與2型糖尿病呈負(fù)相關(guān)，但也忽略了攝入乳制品對(duì)研究的影響，疾病與維生素D水平之間的因果關(guān)系至今也未明確。此外，對(duì)于補(bǔ)充維生素D對(duì)于輔助治療糖尿病目前還需要進(jìn)一步研究。

4.3 維生素D與腫瘤 流行病學(xué)研究顯示，維生素D水平與癌癥的發(fā)病率存在一定關(guān)聯(lián)[23]，外周血25(OH)D水平較高及服用維生素D的人群，其患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)較低。低水平的維生素D在前列腺癌、胰腺癌等及其他罕見(jiàn)的癌癥中也有報(bào)道。

細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，維生素D有促進(jìn)細(xì)胞分化及凋亡的作用。維生素D能抑制抗細(xì)胞凋亡蛋白如Bcl2的表達(dá)；誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯于G0或G1期，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[24]。骨化二醇與維生素D受體結(jié)合后能抑制角質(zhì)層細(xì)胞及黑色素瘤細(xì)胞DNA合成[25]，可抗腫瘤細(xì)胞增殖及分化，從而發(fā)揮其抗腫瘤作用。此外，維生素D在抗炎方面的作用，可能會(huì)延緩、阻止癌癥的進(jìn)展。維生素D與腫瘤的關(guān)系與維生素D受體多態(tài)性有一定的關(guān)系，通過(guò)維生素D及維生素D受體交互性分析，25(OH)D和1α,25(OH)2D均低于平均水平的男性人群與高于平均水平的人群相比患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了 2 倍(OR=2.06，95%CI 1.24~3.43；P=0.01)，與25(OH)D水平較高且攜帶FokI FF/Ff基因型的患者人群相比，25(OH)D水平較低及攜帶FokI ff人群患侵潤(rùn)性前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加了 (OR=1.89,95%，CI 1.10~3.25)[26]。通過(guò)補(bǔ)充維生素D可降低患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，一項(xiàng)關(guān)于絕經(jīng)期婦女補(bǔ)充維生素D患癌風(fēng)險(xiǎn)與服用安慰劑組相比的研究中發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D的婦女罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)下降了60%[27]。維生素D在很多癌癥中的研究均與癌癥呈負(fù)相關(guān)，其作用機(jī)制除對(duì)細(xì)胞周期以及炎癥介質(zhì)的調(diào)節(jié)以外，直接作用還尚未有報(bào)道。補(bǔ)充維生素D對(duì)于抗腫瘤的輔助作用及機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

4.4 維生素D與免疫系統(tǒng)疾病 流行病學(xué)研究顯示，外周血中高水平的維生素D與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及活動(dòng)性均呈負(fù)相關(guān)[28]。

1,25(OH)2D3在免疫系統(tǒng)中具有免疫基因調(diào)控的作用，它可以降低B細(xì)胞的擴(kuò)散，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增殖[29]，防止病情惡化。1α,25(OH)2D可抑制IL-12、IL-2、TNFα 及 IFNγ 分泌、 促進(jìn) TGFβ1 和IL-4釋放、抑制Th1細(xì)胞應(yīng)答，從而影響自身免疫反應(yīng)；還可以通過(guò)調(diào)節(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞的分化及成熟誘導(dǎo)T細(xì)胞分化從而調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。動(dòng)物試驗(yàn)顯示,1α,25(OH)2D3及其類(lèi)似物具有預(yù)防自身免疫性疾病的作用。體外試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，隨著維生素D水平的提高，可以逆轉(zhuǎn)自身免疫性疾病如SLE的相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)，這提示維生素D缺乏可以改變免疫應(yīng)答甚至使得機(jī)體失去免疫耐受[30]。

5 結(jié)論

維生素D水平受多因素影響，各檢測(cè)方法及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果之間一致性、準(zhǔn)確性及精密度需要進(jìn)一步驗(yàn)證。維生素D的缺乏與很多疾病均具有相關(guān)性，補(bǔ)充維生素D后疾病得到相應(yīng)改善，不同人群補(bǔ)充維生素D的方法及劑量還未有確切實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)支持。維生素D在疾病中的具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

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