脂聯(lián)素與多種疾病關(guān)系的研究進展

張同梅

·前沿進展·

脂聯(lián)素與多種疾病關(guān)系的研究進展

張同梅

脂聯(lián)素是一種主要由脂肪組織分泌的細胞因子，具有抗感染、抗氧化、抗動脈粥樣硬化和抗胰島素抵抗等作用，其與肥胖、胰島素抵抗、糖尿病、血脂異常、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓等密切相關(guān)。隨著對脂聯(lián)素研究的不斷深入，其很可能成為代謝綜合征和心血管疾病的一個嶄新的診治靶點。本文就脂聯(lián)素與多種疾病的關(guān)系研究進展作一綜述。

脂聯(lián)素；代謝綜合征；心血管疾病

隨著社會的發(fā)展，高糖高脂飲食和運動量少成為目前的主要生活方式，隨之而來的是肥胖、糖尿病、高血壓、高脂血癥及心血管疾病的發(fā)病率迅速飆升。近年研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素是聯(lián)系脂肪細胞、心肌細胞和血管細胞的重要媒介[1]，且與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)，可作為評估肺癌患者病情進展的重要參考指標，為肺癌的治療提供新的干預(yù)靶點和治療思路[2]。脂聯(lián)素還是心肌梗死的血清標志物[3]，隨著對脂聯(lián)素研究的不斷深入，其很可能會成為代謝綜合征和心血管疾病的一個嶄新的診治靶點。本文就脂聯(lián)素與多種疾病的關(guān)系研究進展進行綜述。

1 脂聯(lián)素概述

脂聯(lián)素是一種主要由脂肪細胞分泌的細胞因子，編碼人脂聯(lián)素的基因位于染色體3q27，該位點與糖尿病和心血管疾病的易患性相關(guān)。人類脂聯(lián)素由244個氨基酸組成，包括分泌信號肽的N-端、氨基端非螺旋功能區(qū)、膠原樣結(jié)構(gòu)域及C-端球形結(jié)構(gòu)域，與C1-q和腫瘤壞死因子α(TNF-α)家族具有結(jié)構(gòu)同源性[4]。在人體血清中以低分子量六聚體和高復(fù)合體形式存在，女性明顯高于男性，無明顯晝夜節(jié)律，與年齡無關(guān)，其血清水平與脂肪量呈反比，是唯一一個與脂肪組織呈負相關(guān)的脂肪因子，也是唯一一個對人體起保護作用的脂肪因子[5]。

脂聯(lián)素的功能尚未完全證實，作為一種胰島素增敏激素，其能夠調(diào)節(jié)機體糖、脂代謝，是促進骨骼肌細胞脂肪酸氧化和糖吸收的重要因子，可明顯加強胰島素的糖異生作用，抑制肝臟糖生成，進而降低血糖。其抗動脈粥樣硬化作用：低水平脂聯(lián)素可減少膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶-1(ACAT-1)蛋白的表達，降低其活性，而ACAT-1在促進動脈粥樣硬化病變中起重要作用[6]；抗感染作用：脂聯(lián)素在炎性反應(yīng)晚期發(fā)揮降壓作用，通過抑制巨噬細胞前體細胞的生長而調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)，可能抑制炎癥的慢性持續(xù)。

2 脂聯(lián)素與慢性阻塞性肺疾病(COPD)

COPD是一種氣道慢性非特異性炎性疾病，主要由呼吸道多種炎性細胞激活、浸潤并釋放多種炎性因子所致。脂聯(lián)素是一種新發(fā)現(xiàn)的細胞因子，在COPD的炎癥介導(dǎo)中扮演著重要角色。研究表明，氣道上皮細胞也能分泌脂聯(lián)素，通過自分泌或旁分泌途徑調(diào)節(jié)COPD炎癥過程[7]。脂聯(lián)素主要通過與細胞表面的兩種受體結(jié)合而發(fā)揮功能，即AdipoR1和AdipoR2。最新研究發(fā)現(xiàn)，AdipoR1存在于呼吸道上皮細胞表面和人類巨噬細胞表面[8]。巨噬細胞是參與COPD的重要炎性細胞，能夠釋放各種促炎因子( 主要是TNF-α)[9]，已有研究證實，脂聯(lián)素能夠抑制巨噬細胞分泌TNF-ɑ。劉紅等[10]研究結(jié)果表明，COPD急性加重期和穩(wěn)定期患者血清脂聯(lián)素水平均低于正常對照組，COPD急性加重期患者血清脂聯(lián)素水平低于COPD穩(wěn)定期患者，表明COPD患者存在低脂聯(lián)素血癥。Daniele等[11]應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附技術(shù)證實，COPD患者脂聯(lián)素水平明顯升高，推測脂聯(lián)素參與了COPD的發(fā)生、發(fā)展。Tilg等[12]研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素對COPD患者的抗感染作用主要是通過抑制巨噬細胞活性，從而抑制巨噬細胞產(chǎn)生白介素6(IL-6)和TNF-ɑ等促炎因子實現(xiàn)的。此外，脂聯(lián)素還可以減少淋巴細胞增殖，降低淋巴細胞的高反應(yīng)性，誘導(dǎo)單核細胞、巨噬細胞產(chǎn)生白介素10(IL-10)和白介素1(IL-1)等抗炎因子。

3 脂聯(lián)素與腦梗死

脂聯(lián)素通過參與炎性反應(yīng)而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。脂聯(lián)素在急性腦梗死發(fā)生后具有腦保護作用：超早期可通過抑制活性氧(ROS)的產(chǎn)生而減少應(yīng)激損傷[13]；發(fā)病早期可通過抑制炎性因子如TNF-α、IL-6、C反應(yīng)蛋白(CRP)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)和細胞間黏附分子1(ICAM-1)的生成而減輕缺血后炎性反應(yīng)[14-15]；修復(fù)期可保護血管內(nèi)皮功能，促進缺血組織血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達而刺激血管新生[16]，同時可誘導(dǎo)缺血組織血管內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)磷酸化、增加血管中NO含量、擴張血管、增加腦血流量、促進缺血腦組織功能恢復(fù)。動物實驗及臨床研究均證實，ADIPOQ基因與腦梗死相關(guān)[17]。腦梗死是遺傳和環(huán)境共同作用的多基因疾病，要實現(xiàn)在人類全基因組范圍內(nèi)進行關(guān)聯(lián)分析從而確定腦梗死的主要致病基因，目前仍需繼續(xù)探求與腦梗死關(guān)聯(lián)的單核苷酸多態(tài)性數(shù)目。研究提示ADIPOQ基因也是腦梗死易患性的候選基因之一[18]，大量研究發(fā)現(xiàn)，染色體3q27區(qū)域多態(tài)性能增加2型糖尿病、代謝綜合征及心血管病變的遺傳易患性，但關(guān)于此區(qū)域多態(tài)性與腦梗死發(fā)病易患性關(guān)系的研究較少。相波等[19]進一步研究位于此區(qū)域的ADIPOQ基因多態(tài)性與腦梗死發(fā)病的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)rs266729在顯性、隱性、累加模式下均與腦梗死有關(guān)。

4 脂聯(lián)素與腫瘤

脂聯(lián)素不僅影響機體物質(zhì)代謝，且與多種良性腫瘤、惡性腫瘤的發(fā)生明顯相關(guān)。目前有大量臨床試驗證明，脂聯(lián)素具有調(diào)節(jié)糖脂代謝、增強胰島素敏感性、抗感染、抗動脈粥樣硬化等多種作用，還與肥胖相關(guān)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[20]，脂聯(lián)素缺陷導(dǎo)致的激素紊亂和肥胖可能是腫瘤發(fā)生發(fā)展的前奏[21]。氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)可導(dǎo)致體內(nèi)脂聯(lián)素水平降低，而低脂聯(lián)素水平又可加重脂肪組織內(nèi)炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)，形成惡性循環(huán)。在腫瘤細胞中，脂聯(lián)素的表達偏低，且其水平越低腫瘤發(fā)生風(fēng)險越大。有初步研究表明，脂聯(lián)素通過激活脂聯(lián)素受體而抑制腫瘤細胞增殖[2]。脂聯(lián)素在胃癌、前列腺癌、大腸癌、乳腺癌中均呈低表達，其表達水平與患者年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、營養(yǎng)狀況等無明顯相關(guān)性[22]。Kaklamani等[23]研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)脂聯(lián)素水平與乳腺癌關(guān)系密切。在非裔美國人和拉丁裔美國人中，脂聯(lián)素及其功能性單核苷酸多態(tài)性與乳腺癌的風(fēng)險有關(guān)。Nigro等[24]通過對肺癌A549細胞及肺泡上皮細胞進行的實驗研究發(fā)現(xiàn)，高水平脂聯(lián)素能降低TNF-α和IL-6、IL-8及自然殺傷細胞水平、提高細胞活性、降低腫瘤細胞的細胞毒作用，且呈時間和劑量依賴性，證明脂聯(lián)素在肺部疾病的治療中具有重要意義。正常肺組織中無脂聯(lián)素受體的表達，早期肺癌患者與正常人血清脂聯(lián)素水平無明顯差異，而晚期肺癌患者血清脂聯(lián)素水平較局限期肺癌患者明顯降低[25]。

5 脂聯(lián)素與高血壓

脂聯(lián)素通過與血管內(nèi)皮細胞的Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原特異性結(jié)合而參與損傷血管的修復(fù)。交感神經(jīng)活性增高是引起血壓上升的機制之一。有研究認為，脂聯(lián)素可通過降低交感神經(jīng)活性、抑制胰島素抵抗、抑制內(nèi)皮細胞黏附分子的表達及血管平滑肌細胞的增殖和遷移等降低血壓[26]。大量研究證實，高血壓患者脂聯(lián)素水平低于正常人，且與胰島素抵抗指數(shù)、超敏C反應(yīng)蛋白等有關(guān)。林作天等[27]納入120例高血壓患者并測量其血清脂聯(lián)素水平，結(jié)果顯示高血壓患者血清脂聯(lián)素水平與血壓呈負相關(guān)，并推測干預(yù)血清脂聯(lián)素水平可降低血壓。有大量研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素基因多態(tài)性與高血壓的發(fā)病有關(guān)，是一個新發(fā)現(xiàn)的易感因素。Avery等[28]證實脂聯(lián)素基因啟動子C-11377G多態(tài)性與血壓相關(guān)，由C到G的變異使收縮壓明顯升高，而對舒張血壓影響較小。脂聯(lián)素作為高血壓的一種新的研究指標，為高血壓的防治提供了一條新的途徑[29]。

6 脂聯(lián)素與心房纖顫

研究證實，脂聯(lián)素對保護心房肌肉組織、延緩心房重塑具有重要作用，該機制可能與其抗感染及抗氧化作用相關(guān)[30]。脂聯(lián)素通過AMP-激活的蛋白激酶(AMPK) 和環(huán)氧合酶-2依賴機制而防止心肌缺血再灌注損傷，從而保護心肌細胞。心房纖顫的病理改變主要是心房組織纖維化，研究認為心房纖顫時炎癥及氧化應(yīng)激作用過程亦促使心房重構(gòu)，心房重構(gòu)是心房纖顫發(fā)生和維持的必要條件。脂聯(lián)素具有抗感染及抗氧化作用，可改善心房重構(gòu)，因而測定血漿脂聯(lián)素水平有助于評價心房纖顫患者的心房重構(gòu)。喬英艷等[31]通過觀察脂聯(lián)素對大鼠缺血再灌注心肌縫隙連接蛋白(Cx)的影響發(fā)現(xiàn)，使用脂聯(lián)素處理的大鼠的心律失常評分明顯降低，推測脂聯(lián)素可能通過氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)Cx43的功能而發(fā)揮抗缺血及再灌注心律失常的作用。陳巍等[32]研究提示，脂聯(lián)素是心房重構(gòu)過程中很有價值的生物標志物，低水平脂聯(lián)素可使肥胖、代謝綜合征及心臟手術(shù)后心房纖顫發(fā)生率上升[33]，因而提高脂聯(lián)素水平對減少心房纖顫的發(fā)生及改善預(yù)后具有積極作用。較多研究證實脂聯(lián)素對心房纖顫具有保護作用，持續(xù)性心房纖顫患者脂聯(lián)素水平多低于陣發(fā)性心房纖顫患者，但也有研究顯示，持續(xù)性心房纖顫及心力衰竭患者脂聯(lián)素水平較高，可能與其代償機制有關(guān)[34]。

7 脂聯(lián)素與自身免疫性疾病

目前研究證實，脂聯(lián)素參與了炎性反應(yīng)及免疫反應(yīng)，但脂聯(lián)素在自身免疫性疾病中的作用及其機制尚需進一步研究證實[35-36]。Toussirot等[37]研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫性疾病患者的血清脂聯(lián)素水平(無論應(yīng)用或未應(yīng)用激素或甲氨蝶呤治療)均較正常人升高。Yoshino等[38]研究發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清脂聯(lián)素水平與近期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有關(guān)，未發(fā)現(xiàn)與甲氨蝶呤及生物制劑的應(yīng)用有關(guān)。Choi等[39]研究認為，脂聯(lián)素通過分別刺激血管內(nèi)皮生長因子和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)在滑膜成纖維細胞中的產(chǎn)生而導(dǎo)致關(guān)節(jié)的炎癥和破壞，其可能在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病中起重要作用。劉洋等[40]研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性干燥綜合征(PSS)患者血清脂聯(lián)素水平較正常人明顯升高，且其研究發(fā)現(xiàn)血清脂聯(lián)素水平與類風(fēng)濕因子(RF)、IgG、IgM呈正相關(guān)，說明血清脂聯(lián)素水平與PSS病情有關(guān)，且血清脂聯(lián)素水平升高可能提示PSS病情活動。

8 小結(jié)

脂聯(lián)素作為一種新發(fā)現(xiàn)的脂源性激素，其結(jié)構(gòu)、基因多態(tài)性及生物學(xué)作用已逐漸闡明。脂聯(lián)素基因多態(tài)性與多種疾病的發(fā)生有關(guān)，且參與了多系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展。隨著對脂聯(lián)素研究的不斷深入，脂聯(lián)素的應(yīng)用前景將非常廣闊。

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延伸閱讀

★脂聯(lián)素與老年男性偏頭痛的關(guān)系 偏頭痛是一種與肥胖、高脂血癥、胰島素抵抗相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。最新研究發(fā)現(xiàn)，脂肪因子(由脂肪細胞分泌的細胞因子，如脂聯(lián)素、瘦素)或許是導(dǎo)致偏頭痛的一種炎性遞質(zhì)。為此，耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究者們首次通過大規(guī)模人群試驗評估偏頭痛與脂肪因子的相關(guān)性，結(jié)果表明老年男性偏頭痛發(fā)病率與循環(huán)總脂聯(lián)素水平密切相關(guān)。

★孕前脂聯(lián)素或可預(yù)測妊娠期糖尿病發(fā)病風(fēng)險 為了驗證孕前循環(huán)總脂聯(lián)素水平及高分子量(HMW)脂聯(lián)素水平是否與妊娠期糖尿病發(fā)病風(fēng)險有關(guān)，美國加州北部凱撒醫(yī)療集團的Monique Hedderson教授及其團隊進行了一項研究，結(jié)果表明孕前脂聯(lián)素水平低、胰島素敏感性下降及脂肪細胞內(nèi)分泌功能改變與妊娠期糖耐量異常有關(guān)，孕前脂聯(lián)素水平可預(yù)測妊娠期糖尿病發(fā)病風(fēng)險，有助于早期干預(yù)。

★脂聯(lián)素對骨密度的調(diào)節(jié)作用 目前，肥胖、骨礦密度與鈣化的動脈粥樣硬化斑塊(CP)間的相互關(guān)系尚不清楚，脂肪因子變化與身體組成改變有關(guān)，可能在骨密度調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。美國北卡羅來納州維克森林大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系Thomas C Register博士及其團隊進行的研究表明，非裔美國人血清脂聯(lián)素水平與胸椎體積骨密度(vBMD)、炎性反應(yīng)程度及內(nèi)臟型肥胖發(fā)生率呈負相關(guān)，校正相應(yīng)協(xié)變量后，未發(fā)現(xiàn)血清脂聯(lián)素水平與CP有關(guān)，提示脂聯(lián)素具有一定的骨密度調(diào)節(jié)作用。

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(本文編輯：謝武英)

300451 天津市濱海新區(qū)塘沽中醫(yī)醫(yī)院檢驗科

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