狼瘡性腎炎的合理治療

馮學(xué)兵，孫凌云

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇 南京 210008)

狼瘡性腎炎的合理治療

馮學(xué)兵，孫凌云

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇 南京 210008)

狼瘡性腎炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡的常見并發(fā)癥，易反復(fù)發(fā)作，致死致殘率高，在本文中我們結(jié)合當(dāng)前研究進(jìn)展對該病的目標(biāo)治療策略進(jìn)行了探討。對于狼瘡性腎炎患者，應(yīng)盡早起始治療，通過選用敏感免疫抑制藥物，并結(jié)合運(yùn)用新的治療手段，以達(dá)到疾病完全緩解為首要目標(biāo)。在此基礎(chǔ)上維持疾病長期緩解，同時(shí)提高治療的依從性，逐步減少激素用量，防治藥物不良反應(yīng)，從而改善患者的預(yù)后。

狼瘡性腎炎；目標(biāo)治療

盡管國際上已對狼瘡性腎炎進(jìn)行了三十多年的研究，在選擇治療方案時(shí)仍存在較大差異，甚至部分醫(yī)師還存在一些治療誤區(qū)，影響了患者的預(yù)后[2]。達(dá)標(biāo)治療指以病情緩解作為治療目標(biāo)，采取各種積極有效的治療，在一定時(shí)間內(nèi)將炎癥或病情活動(dòng)度降至低水平或達(dá)到臨床緩解。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中，已發(fā)現(xiàn)接受達(dá)標(biāo)治療的患者疾病活動(dòng)度、軀體功能、關(guān)節(jié)破壞的改善較常規(guī)治療更顯著，提示這種新的治療理念在自身免疫病的治療中大有可為。我們認(rèn)為，對于狼瘡性腎炎也應(yīng)制定目標(biāo)，通過合理治療提高患者存活率，改善其生活質(zhì)量，具體闡述如下。

1 早期治療，選用敏感免疫抑制藥物

國際工作組制定的系統(tǒng)性紅斑狼瘡目標(biāo)治療建議中，強(qiáng)烈推薦對狼瘡腎臟損害進(jìn)行早期診斷和治療，這是因?yàn)檠诱`治療的患者發(fā)生腎臟病情活動(dòng)和終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[3]。有證據(jù)表明，對免疫抑制治療缺乏早期療效(蛋白尿持續(xù)或腎功能不能在6個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常)是狼瘡性腎炎最重要的長期預(yù)后不良因素，而6個(gè)月時(shí)蛋白尿降低至少50%提示預(yù)后良好[4]，提示應(yīng)選用敏感的免疫抑制劑來治療患者。

在藥物選擇上，環(huán)磷酰胺仍是最重要的一環(huán)。基于1986年的一項(xiàng)研究，美國NIH提出應(yīng)用大劑量環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)緩解狼瘡性腎炎，具體為0.5～1.0 g/m2每月1次持續(xù)6個(gè)月，之后1年每3個(gè)月1次，第二年每半年1次，該方案療效肯定，但一些不良反應(yīng)尤其是卵巢毒性及引發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)大大制約了其應(yīng)用。2002年，歐洲學(xué)者報(bào)道應(yīng)用小劑量環(huán)磷酰胺(500 mg每2周1次共6次，之后換用硫唑嘌呤)治療狼瘡性腎炎，與大劑量環(huán)磷酰胺相比療效并無明顯差異，近年來已有部分取代NIH方案的趨勢。霉酚酸酯是另一種得到較多關(guān)注的藥物，至少有3項(xiàng)隨機(jī)對照研究證實(shí)其誘導(dǎo)治療狼瘡性腎炎的效果與環(huán)磷酰胺相當(dāng)，可作為年輕、有生育需求女性的一線治療。根據(jù)2013年在EULAR會(huì)議期間的一項(xiàng)調(diào)查，以上三種方案目前應(yīng)用最為廣泛；對于新發(fā)的典型狼瘡性腎炎，31%的醫(yī)師會(huì)優(yōu)先考慮糖皮質(zhì)激素+歐洲小劑量環(huán)磷酰胺方案，26%選擇激素+NIH標(biāo)準(zhǔn)環(huán)磷酰胺方案，另26%選擇激素+霉酚酸酯[4]。

2 合理運(yùn)用新的治療手段，以疾病完全緩解為首要治療目標(biāo)

大多數(shù)患者在治療后疾病緩解，又分為完全緩解和部分緩解，其中蛋白尿< 0.5 g/24 h或尿蛋白與尿肌酐比值< 50 mg/mmol，且腎功能正常時(shí)，被認(rèn)為達(dá)到完全緩解；當(dāng)?shù)鞍啄蛳陆党^50%，同時(shí)血肌酐水平穩(wěn)定或改善時(shí)，屬于部分緩解[5]。但亦有不少患者對常規(guī)治療反映不佳，一項(xiàng)回顧研究顯示，只有43%的患者達(dá)到完全緩解，24%部分緩解，而多達(dá)32%的患者未緩解[6]。與之相對的是，達(dá)到完全緩解的患者10年存活率為95%，部分緩解者為45%，未緩解者僅有19%，提示在治療此類患者時(shí)，應(yīng)盡可能使其病情完全緩解，實(shí)在無法達(dá)到時(shí)，至少應(yīng)保證處于部分緩解。

當(dāng)一線治療不能緩解時(shí)，要及時(shí)更換治療方案。對于難治性狼瘡性腎炎，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(如環(huán)孢素、他克莫司)已有不少應(yīng)用報(bào)道，盡管尚缺乏大型的對照研究，薈萃分析顯示其療效并不弱于環(huán)磷酰胺或霉酚酸酯[7]。但是，這類藥物不良反應(yīng)較多，包括腎臟損害、高血壓、多毛等，并且在減量后疾病容易復(fù)發(fā)，尚不宜作為一線藥物使用。雷公藤對各型狼瘡性腎炎有較好的療效，但需警惕性腺功能不可逆損傷；多種藥物無效者，短期超大劑量環(huán)磷酰胺沖擊有一定作用[8]，與我們的觀察結(jié)果一致。此外，咪唑立賓是一種選擇性次黃嘌呤核苷酸脫氫酶抑制劑，在誘導(dǎo)治療狼瘡性腎炎時(shí)療效可能與霉酚酸酯接近[9]。

生物制劑治療狼瘡性腎炎有著廣闊的前景。盡管在兩項(xiàng)III期研究中未發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗具有顯著療效，該藥仍被用于治療一些難治性紅斑狼瘡。最近的單中心研究顯示，以利妥昔單抗+霉酚酸酯的無激素方案治療狼瘡性腎炎，在52周時(shí)分別有52%和34%的患者達(dá)到完全和部分緩解[10]。目前利妥昔單抗治療的多中心研究正在進(jìn)行中，與之同時(shí)，很多其他新型的生物制劑也被嘗試用于治療狼瘡性腎炎，包括BAFF抑制劑Blisibimod、BAFF和APRIL共抑制劑Atacicept、抗CD22單抗Epratuzumab、共刺激信號抑制劑Abatacept等，部分已取得了令人滿意的效果[11]。

近來研究顯示，異體間充質(zhì)干細(xì)胞移植對于難治性狼瘡性腎炎也有較好的療效。間充質(zhì)干細(xì)胞具有廣泛而強(qiáng)大的免疫調(diào)控能力，可抑制多種免疫細(xì)胞尤其是T、B淋巴細(xì)胞的增殖、活化。在移植治療后，一年時(shí)的緩解率可達(dá)60.5%(其中30.9%為完全緩解)，同時(shí)激素和免疫制劑用量大大減少[12]。有趣的是，一些腎功能異常的患者在移植后肌酐水平下降，腎小球?yàn)V過率逐步增高，提示間充質(zhì)干細(xì)胞治療除了可以控制病情活動(dòng)，還有助于恢復(fù)臟器功能。

3 維持疾病長期緩解，減少激素用量

狼瘡性腎炎在取得療效后過早減、停免疫抑制藥物是腎臟疾病復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。根據(jù)國際工作組的推薦意見，在誘導(dǎo)治療后，至少需給予免疫抑制劑維持治療3年以鞏固療效[3]。用于維持治療的藥物主要包括霉酚酸酯和硫唑嘌呤，其他還有環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺等。薈萃分析顯示霉酚酸酯療效可能略優(yōu)于硫唑嘌呤，而單用激素者復(fù)發(fā)高達(dá)1/3[13]。

糖皮質(zhì)激素是一把雙刃劍，一方面可控制疾病活動(dòng)，另一方面又導(dǎo)致諸多不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。當(dāng)前國際上推薦用于誘導(dǎo)緩解時(shí)劑量為潑尼松0.5～1 mg/(kg·d)，維持期則宜給予最低有效劑量，并在可能的情況下完全停用[3，5]；這是因?yàn)槔钳徶薪话氲穆該p傷與激素應(yīng)用有關(guān)，應(yīng)用潑尼松超過7.5 mg/d是發(fā)生新的損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤以骨骼肌肉、心血管、眼和代謝幾方面更為突出，在兒童中應(yīng)用激素則會(huì)對其生長會(huì)造成障礙。近年來，有研究比較了中小劑量激素與大劑量激素治療狼瘡性腎炎的療效，發(fā)現(xiàn)前者作用并不劣于后者，且不良反應(yīng)明顯減少[14，15]，所以在新開展的臨床研究中用于誘導(dǎo)治療的激素劑量已比10年前明顯減少。

與激素不同的是，抗瘧藥物如羥基氯喹不僅能抑制狼瘡活動(dòng)，還能減輕臟器損害，改善存活率，建議常規(guī)使用。

4 適時(shí)進(jìn)行腎活檢

腎活檢不僅可以幫助診斷和判斷預(yù)后，還可以指導(dǎo)治療，出現(xiàn)原因不明的腎功能持續(xù)惡化、反復(fù)蛋白尿或治療效果不佳、病期不明時(shí)應(yīng)考慮進(jìn)行。I型或II型狼瘡性腎炎只需給予腎保護(hù)藥物(如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑)和羥基氯喹即可，III型和IV型為主要治療的對象；V型治療上亦需加用免疫抑制劑如環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯，但完全緩解率低；當(dāng)病理以慢性損害為主時(shí)，不宜給予過強(qiáng)的免疫抑制治療。腎活檢也有助于排除其他類型的病變，如腎血栓性微血管病、急性腎小管壞死、間質(zhì)性腎炎等，這類病變往往對免疫抑制治療無效。

作為一種創(chuàng)傷性操作，腎活檢也存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，尤以出血為主，多見于紅細(xì)胞壓積低及血清肌酐水平高的患者[2]。當(dāng)患者疾病診斷明確，預(yù)計(jì)即使弄清病理分型也無需調(diào)整治療方案時(shí)，或具有較高出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，不建議開展。

5 提高治療的依從性，防治藥物不良反應(yīng)。

狼瘡性腎炎患者在診斷后可能會(huì)服用多種藥物，包括激素、免疫抑制劑、降壓藥、降脂藥、鈣劑、維生素D等，每天總片數(shù)超過20片，加之藥物的不良反應(yīng)，使其用藥的依從性大大降低。當(dāng)患者給予強(qiáng)有力的治療后效果不佳時(shí)，在調(diào)整方案前要首先排除這一因素。而提高依從性，則需要經(jīng)治醫(yī)師投入更多的精力，從詳細(xì)的病情宣教、加強(qiáng)隨訪、密切監(jiān)控病情等幾方面著手。

此外，在制定治療方案時(shí)要遵循個(gè)體化原則，在控制病情的基礎(chǔ)上盡量減少藥物種類和劑量，特別要防止過度治療。同時(shí)，還要注意預(yù)防各類治療合并癥，如免疫抑制后各類感染的發(fā)生、激素所致骨質(zhì)疏松、糖尿病、硫唑嘌呤所致重度粒細(xì)胞缺乏等。

綜上所述，我們建議對狼瘡性腎炎患者進(jìn)行目標(biāo)治療，即通過早期干預(yù)，選擇敏感藥物使病情盡早達(dá)到完全緩解，在此基礎(chǔ)上長期維持；同時(shí)重視個(gè)體化診療，關(guān)注治療的依從性，防治藥物不良反應(yīng)，以更好地改善患者的預(yù)后。

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Reasonable therapy for lupus nephritis

FENG Xue-bing，SUN Ling-yun

(Department of Rheumatology and Immunology，Affiliated Drum Tower Hospital，Nanjing University Medical School，Nanjing 210008，China)

SUNLing-yun

Lupus nephritis is a common complication of systemic lupus erythematosus(SLE)that is easy to relapse and often related to high morbidity and mortality.In this paper，target therapeutic strategies for these patients are discussed.In summary，the treatments for patients with lupus nephritis should be initiated early in the disease process with the use of effective immunosuppressive drugs and novel treatment to achieve the primary goal of disease complete.New treatment strategies are to be considered when it is hard to control the disease.On this basis，we should sustain remission along with improvement of the treatment compliance and gradual decrease of steroid dose to reduce the adverse drug effects，and thus improve the prognosis of the patients.

Lupus nephritis； Target therapy

R593.24

A

1672-6170(2015)05-0010-04

孫凌云，男，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師。全國醫(yī)師學(xué)會(huì)風(fēng)濕免疫?？品謺?huì)副會(huì)長，江蘇省風(fēng)濕病學(xué)會(huì)候任主任委員。享受國務(wù)院特殊津貼，十一五江蘇省優(yōu)秀醫(yī)學(xué)重點(diǎn)人才，十二五江蘇省重點(diǎn)學(xué)科帶頭人，江蘇省十佳健康衛(wèi)士，江蘇省有突出貢獻(xiàn)中青年專家。主要研究方向：間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療自身免疫病。

2015-07-04)

狼瘡性腎炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡最為常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，約40%的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者在其疾病過程中出現(xiàn)腎臟受累，多數(shù)發(fā)生于疾病早期。患者大多對治療反應(yīng)良好，總體預(yù)后與非狼瘡性腎炎患者并無明顯差異[1]；但其中部分反復(fù)發(fā)作或表現(xiàn)為難治性狼瘡性腎炎，17%～25%會(huì)進(jìn)展至終末期腎病，死亡率高，值得引起重視。