拉米夫定及阿德福韋酯用于失代償期乙型肝炎肝硬化抗病毒治療的研究進(jìn)展

張 笛 綜述，楊 麗 審校

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 成都 610072)

拉米夫定及阿德福韋酯用于失代償期乙型肝炎肝硬化抗病毒治療的研究進(jìn)展

張 笛1，2綜述，楊 麗1審校

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 成都 610072)

失代償期乙型肝炎肝硬化是乙型肝炎晚期的表現(xiàn)，一般指乙型肝炎發(fā)展到后期，出現(xiàn)肝臟功能失代償?shù)谋憩F(xiàn)，常合并消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征、肝肺綜合征等并發(fā)癥，預(yù)后不佳。目前研究表明抗病毒治療對失代償期乙型肝炎患者非常重要，建議在可能的情況下盡早選用最強(qiáng)效且低基因耐藥發(fā)生率的核苷類抗病毒藥物治療。拉米夫定(LAM)和阿德福韋酯(ADV)是前兩位在我國使用的乙型肝炎抗病毒藥物，目前在我國使用仍很廣泛，但是它們耐藥、腎臟毒性等問題一直讓人頭痛，二者聯(lián)合或優(yōu)化使用就是為了解決耐藥等問題。本文就目前LAM及ADV用于失代償期乙型肝炎肝硬化抗病毒治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

乙型肝炎；失代償期肝硬化；拉米夫定；阿德福韋酯；研究進(jìn)展

目前失代償期乙型肝炎患者抗病毒治療得到了大家的共識，乙肝病毒感染是導(dǎo)致肝硬化和肝癌的主要原因，如果不采取合適的治療，有25%～40%進(jìn)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌[1]。在有效的抗病毒治療前，失代償期乙型肝炎肝硬化患者5 年生存率只有44%左右[2]，抗病毒治療也許不能改變患者最后的結(jié)局，但是通過抑制病毒，能延緩疾病的發(fā)展，以延緩或減少肝移植的需求[3]。目前在我國常使用的用于失代償期乙型肝炎肝硬化的核苷(酸)類似物(NUCs)主要有拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)、替比夫定(LdT)、恩替卡韋(ETV)等，LAM因其起效快、價(jià)格便宜、容易買到，在我國使用仍很廣泛，為了解決LAM耐藥的問題，臨床中較常使用ADV與其聯(lián)合或優(yōu)化使用，取到了較好的效果。

1 失代償期乙型肝炎肝硬化抗病毒治療指征、用藥選擇及治療療程建議

目前國內(nèi)外多個(gè)指南對失代償期乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療的相關(guān)問題，如指征、用藥選擇及治療療程等作出不同的建議。2010年我國《慢性乙肝防治指南》指出，只要能檢出HBV-DNA，不論谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)或谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)是否正常，建議在知情同意基礎(chǔ)上，及時(shí)應(yīng)用NUCs抗病毒治療；如果條件允許，開始治療時(shí)應(yīng)選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物；建議需要長期治療，其停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確，不能隨意停藥[3]。亞太肝病研究協(xié)會(APASL) 2012年指南指出，對于失代償期乙型肝炎肝硬化患者應(yīng)盡早開始治療[4]。歐洲肝病學(xué)會(EASL)指南指出，HBV-DNA可測的患者要求立即抗病毒治療，同時(shí)登記準(zhǔn)備肝移植；作為第一線的單藥療法，應(yīng)采用最強(qiáng)效、耐藥性表現(xiàn)最佳的藥物，無論采用任何藥物，應(yīng)維持HBV-DNA在不可測水平；療程方面建議長期治療[5，6]。美國肝病研究學(xué)會(AASLD) 2009年指南指出，無論HBV-DNA 和ALT 水平高低，立即選用能快速抑制病毒復(fù)制、耐藥風(fēng)險(xiǎn)低的NUCs治療；療程推薦終身治療[7]。干擾素在所有指南中提示在失代償期乙型肝炎肝硬化患者中為禁忌，均推薦使用NUCs藥物抗病毒治療。綜合上述指南意見，對于失代償期乙型肝炎肝硬化患者應(yīng)立即、長期甚至終身選用強(qiáng)效、耐藥發(fā)生率低的NUCs藥物抗病毒治療。

2 LAM和ADV作為抗病毒藥物研究進(jìn)展

2.1 LAM LAM為最早應(yīng)用于我國乙型肝炎抗病毒藥物。LAM為左旋核苷類似物，常規(guī)使用劑量為100 mg/d，無論HBeAg陽性或陰性，均有效抑制HBV-DNA復(fù)制，使ALT復(fù)常，肝組織學(xué)病變明顯改善[4]。同時(shí)LAM有較好的耐受性及安全性，即使代償期及失代償期肝硬化患者及兒童患者等，對于失代償期乙型肝炎患者，LAM使用可以提高血清白蛋白水平，使血清膽紅素及Child-Pugh 評分降低，提高患者生存率，降低肝移植需求[4，7，8]。但是LAM的耐藥問題一直讓所有臨床醫(yī)生頭痛。既往研究提示，隨著LAM治療時(shí)間的延長，耐藥突變發(fā)生率逐漸升高，其1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%[9]，治療5年后LAM的突變可在60%～70%[4，6，10]。LAM的耐藥位點(diǎn)主要是rtM204V/I，這種突變常伴有rtl180M，目前有研究提示補(bǔ)償突變，如rtl80v/I、rtI169T、rtv173L、rtT184S/G等可提高病毒復(fù)制活性[4，11]。失代償期乙型肝炎患者病情重，出現(xiàn)耐藥問題后可能使病情明顯加重，甚至出現(xiàn)死亡，LAM的耐藥問題影響其在失代償期肝硬化患者中的使用。

2.2 ADV ADV是第二個(gè)在我國使用的乙型肝炎抗病毒藥物。ADV為嘌呤類衍生物，是單磷酸腺苷類似物，作用機(jī)制是通過競爭脫氧腺苷三磷酸底物，抑制HBV逆轉(zhuǎn)錄酶，終止HBV-DNA鏈延長而起到抑制病毒復(fù)制的作用。ADV的耐藥率相對較低，相關(guān)的耐藥突變主要位于HBV聚合酶基因B 區(qū)rtA181V/T 和D 區(qū)rtN236T，ADV基因耐藥(在HBeAg 陰性患者中)每年發(fā)生率分別為0%、3%、11%、18% 和29%[4，6，12]。目前國內(nèi)如楊青等一些小樣本的研究[13～15]提示，ADV應(yīng)用于失代償期乙型肝炎肝硬化患者能有效抑制病毒復(fù)制，改善肝臟功能，減輕炎癥反應(yīng)，肝臟分級好轉(zhuǎn)，減少肝移植的可能，提高患者平均生存期。然而，ADV起效較慢，大劑量使用時(shí)有腎臟毒性，特別是失代償期肝硬化患者容易合并肝腎綜合征，大劑量使用需謹(jǐn)慎，且對于失代償期乙型肝炎患者進(jìn)展期時(shí)效果不佳，所以很少初始單藥作為一線選用藥物應(yīng)用于失代償期乙型肝炎肝硬化患者，很多指南也沒有做出明確的推薦使用[3～6，16～17]。

3 LAM及ADV應(yīng)用于失代償期乙型肝炎肝硬化抗病毒治療的相關(guān)問題研究

3.1 單藥治療 目前因我國國情等原因，失代償期乙型肝炎肝硬化患者在初始選用藥物時(shí)，還是選用LAM或ADV單藥治療。肖揚(yáng)等一些研究[2～6，15]表明LAM有較快的抑制肝炎病毒、減輕肝臟炎癥、延緩肝硬化發(fā)展等作用，特別是價(jià)格便宜且容易買到，在我國目前仍廣泛使用，但是因其明確的耐藥的問題，耐藥后可加重患者特別是失代償期乙型肝炎肝硬化患者肝功能損害，使病情進(jìn)展明顯，故在一些指南中LAM已退出肝硬化一線藥物推薦[4，6]。ADV因其抑制病毒效率較低且有腎毒性的報(bào)道，也不作為肝硬化患者的一線治療藥物[4～6]。所以對于失代償期乙型肝炎肝硬化患者，如情況允許建議盡可能不選用LAM及ADV的單藥治療。

3.2 優(yōu)化治療 為了解決和預(yù)防LAM耐藥的問題，專家們提出優(yōu)化治療，建議對于LAM耐藥患者應(yīng)首先選用聯(lián)合ADV治療；對于LAM治療24周HBV DNA仍然>103拷貝/ml，應(yīng)答不佳的患者，建議聯(lián)合ADV治療，以提高抑制病毒效果同時(shí)預(yù)防耐藥的發(fā)生[18]。LAM的耐藥位點(diǎn)主要為rtM204V/I，而ADV耐藥位點(diǎn)主要為rtA181V 和rtN236T，二者之間無交叉耐藥且有互補(bǔ)性[19]，同時(shí)LAM與ETV和LdT存在可能交叉耐藥位點(diǎn)(rtM204V 或rtM204VI)，所以為了解決和預(yù)防LAM耐藥的問題，目前多推薦ADV的聯(lián)用[20]。國內(nèi)外很多研究如萬十千等研究[18，19，21，22]表明，LAM聯(lián)合ADV是預(yù)防和治療LAM耐藥的優(yōu)選方案，對于失代償期乙型肝炎患者可以優(yōu)化肝功能指標(biāo)，降低血清HBV-DNA水平和Child-Pugh 評分等，優(yōu)化治療可以提高病毒應(yīng)答率，對YMDD 變異株有明顯的抑制作用，降低耐藥率及改善患者肝臟功能，顯著降低YMDD 變異患者血清HBV-DNA和ALT水平，改善患者生存率。

3.3 初始聯(lián)合治療 失代償期乙型肝炎患者處于晚期肝病，病情一般較重，各個(gè)指南均指出需要選用強(qiáng)效、耐藥發(fā)生率低的藥物抗病毒治療。不同指南對于初始聯(lián)合治療的推薦稍有不同。AASLD 2009年指南指出對于失代償期乙型肝炎肝硬化患者建議LAM可以與ADV合用于初始治療以降低耐藥的風(fēng)險(xiǎn)[6]；我國《慢性乙肝防治指南》2010年版指出合并肝硬化者宜盡早采用無交叉耐藥位點(diǎn)的NUCs治療[3]；EASL指南指出對于耐藥發(fā)生可能性大的患者或一旦發(fā)生病毒耐藥就會危及生命的患者(如肝硬化)，一開始就應(yīng)使用聯(lián)合治療以預(yù)防耐藥發(fā)生[5]；APASL 2012年指南指出目前尚無證據(jù)顯示聯(lián)合治療的抗病毒療效優(yōu)于單藥治療[4]。對于初始聯(lián)合治療目前存在議，國內(nèi)關(guān)于初始聯(lián)合治療的相關(guān)研究也很多，魏兆勇等的相關(guān)研究[23～25]均表明LAM和ADV初始聯(lián)合治療可以更加有效地抑制乙肝病毒的復(fù)制，避免病毒學(xué)突破，避免藥物耐藥的問題，改善肝臟炎癥情況，減少肝衰竭、肝癌的發(fā)生。在治療成本方面，楊世華[26]研究表明對于失代償期乙型肝炎肝硬化患者，結(jié)合患者治療后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率及肝功復(fù)常率等綜合因素，LAM與ADV聯(lián)合應(yīng)用的治療成本是最低的。初始聯(lián)合治療對于失代償期乙型肝炎患者是否更有利，特別是缺乏藥物的長期安全數(shù)據(jù)，還需要進(jìn)一步觀察。

3.4 初始聯(lián)合治療與優(yōu)化治療比較 到底LAM和ADV初始聯(lián)合治療與優(yōu)化治療相比較，那個(gè)更有優(yōu)勢，張笛等[27]在一項(xiàng)48周的研究中觀察了LAM和ADV初始聯(lián)合或24周出現(xiàn)應(yīng)答不佳后加用ADV優(yōu)化治療的失代償期乙型肝炎肝硬化患者各75例，在治療48周時(shí)，初始聯(lián)合治療組患者ALT復(fù)常率、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、Child-Pugh評分新增A級和C級減少發(fā)生率、腹水減少率均顯著優(yōu)于優(yōu)化組。馬曉軍等[28]觀察慢性乙肝患者LAM與ADV初始聯(lián)合及48周時(shí)優(yōu)化治療的情況，在104周時(shí)，初始聯(lián)合組與48周后優(yōu)化治療組比較HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率等均差異，且初始聯(lián)合組病毒學(xué)突破為零，LAM與ADV初始聯(lián)合治療，相比48周后的優(yōu)化治療，有更好病毒學(xué)應(yīng)答，更高HBeAg血清轉(zhuǎn)換率和更低耐藥率的發(fā)生。目前關(guān)于這方面的研究不多，特別是對于失代償期乙型肝炎肝硬化患者的研究，需要進(jìn)一步更長時(shí)間、更多樣本等研究了解，初始聯(lián)合治療是否優(yōu)于優(yōu)化治療。

3.5 單藥序貫治療 葵皓東等[29]及Schiff等[30]研究表明，失代償期乙型肝炎肝硬化患者在出現(xiàn)LAM耐藥后換用ADV的序貫治療后患者在HBV-DNA下降、ALT復(fù)常等均有明顯改善，認(rèn)為LAM耐藥后換用ADV是有效的。目前Chen等[31]研究發(fā)現(xiàn)LAM耐藥的患者中，ADV耐藥的發(fā)生率也很高，經(jīng)過48周的治療，將近一半患者發(fā)生ADV耐藥。Lee等研究發(fā)現(xiàn)LAM耐藥的患者320 例用ADV單藥治療后，5年累積ADV耐藥率為65.6%[32]。AASLD 2009年指南指出已確定的ADV耐藥性危險(xiǎn)因素包括病毒抑制欠佳和單一序貫治療，LAM耐藥后ADV序貫治療已報(bào)告出現(xiàn)雙耐藥HBV的變異，LAM耐藥患者加用ADV優(yōu)于換用ADV單一治療[6]。我國《慢性乙肝防治指南》2010年版指出應(yīng)盡量避免單藥序貫治療，因?qū)δ骋缓塑蘸秃塑账犷惓霈F(xiàn)耐藥后的患者，對其進(jìn)行篩選，可發(fā)現(xiàn)其他多種核苷類的耐藥變異株[3]；APASL 2012年指南指出對于發(fā)生LAM相關(guān)耐藥患者，如果換用ADV單藥治療，其ADV相關(guān)耐藥率將會升高[4]。所以目前LAM和ADV單藥序貫治療不推薦使用。

4 小結(jié)

LAM和ADV是前兩位進(jìn)入我國的乙型肝炎抗病毒藥物，也是目前在我國仍廣泛使用的藥物。對于失代償期乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療需考慮藥物起效快，能夠強(qiáng)效并持久抑制乙肝病毒；藥物耐藥發(fā)生率低，盡量避免治療失敗的可能性，保證長期治療成功；藥物安全性良好；患者依從性好，能長期甚至終身服用藥物。雖然目前很多指南對于失代償期乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療的推薦為ETV等較貴藥物，但是綜合我國國情及藥物效果、藥物耐藥、藥物安全性、治療成本、藥物易購性及患者依從性等多因素考慮，對失代償期乙型肝炎肝硬化患者，選擇LAM+ADV起始聯(lián)合治療可能是較為穩(wěn)妥的一種治療方法，既能保證藥物效果強(qiáng)，同時(shí)最大限度地防止藥物耐藥的發(fā)生，治療成本較低，患者一般依從性較好，能長期堅(jiān)持服用藥物。在對于失代償期乙型肝炎肝硬化患者治療過程中，應(yīng)遵循個(gè)體化治療原則，嚴(yán)密管理整個(gè)抗病毒治療，加強(qiáng)對抗病毒治療藥物耐藥預(yù)防同時(shí)加強(qiáng)患者對疾病的認(rèn)識和依從性教育，在醫(yī)患共同努力下，才能獲得抗病毒治療的勝利。

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Research progress in antiviral therapy of lamivudine and adefovir dipivoxil in patients with decompensated hepatitis B cirrhosis

ZHANG Di，YANG Li

四川省衛(wèi)生廳科研基金資助項(xiàng)目(編號：110184)

R512.6+1

B

1672-6170(2015)06-0171-04

2015-07-07；

2015-08-15)