糖尿病足骨髓炎的研究進(jìn)展

朱彥丞，鄭欣，邱旭升，陳一心

(南京醫(yī)科大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210008)

糖尿病足骨髓炎的研究進(jìn)展

朱彥丞，鄭欣，邱旭升，陳一心

(南京醫(yī)科大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210008)

糖尿病足骨髓炎是糖尿病患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，大約20%糖尿病足感染患者存在骨髓炎[1]。在臨床上骨髓炎容易被忽視，如診斷治療不及時(shí)?？蓪?dǎo)致截肢等嚴(yán)重的并發(fā)癥。有報(bào)道稱(chēng)在糖尿病足感染的患者中，并發(fā)骨髓炎導(dǎo)致截肢的風(fēng)險(xiǎn)是單純軟組織感染的4倍[2]。

糖尿病足骨髓炎患者感染常見(jiàn)于足的負(fù)重部位，如第1跖骨頭部、第5跖骨頭部和跟骨，此外，足的第5跖骨及跟骨基底部也有發(fā)生。骨髓炎發(fā)生在前足的患者約占90%，中足和后足各有5%[3]。糖尿病足骨髓炎早期診斷及合理治療將有效減少該病的發(fā)生及延緩其進(jìn)展，本文中就目前糖尿病足骨髓炎的臨床研究進(jìn)展作一綜述。

1 診 斷

1.1 臨床檢查 糖尿病足潰瘍需要從位置、大小、深度、內(nèi)容物以及相鄰皮膚狀況進(jìn)行詳細(xì)的評(píng)估。Newman等[4]認(rèn)為潰瘍深度為診斷糖尿病足骨髓炎的可靠依據(jù)，其分析了28 例組織學(xué)上確診為糖尿病足骨髓炎的患足，骨組織直接裸露于潰瘍處診斷骨髓炎的靈敏性?xún)H為32%，當(dāng)潰瘍的直徑大于2 cm時(shí)，靈敏性提高為52%。但也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，潰瘍的深度和范圍大小在糖尿病足骨髓炎患者組與單純糖尿病足潰瘍組間并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[5]。

探骨試驗(yàn)采用無(wú)菌鈍性金屬探針，能夠簡(jiǎn)易評(píng)估潰瘍深度及潰瘍處是否可觸及骨組織，其評(píng)估方法簡(jiǎn)單快捷，然而其有效性值得商榷。Aragon-Sanchez等[6]對(duì)338名患者進(jìn)行了探骨試驗(yàn)，經(jīng)組織學(xué)和細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果顯示有356 側(cè)足感染，骨髓炎的發(fā)病率為72.5%，探骨試驗(yàn)的敏感性和特異性分別為95%、93%。在另一項(xiàng)研究中，Mutluoglu等[5]在65名糖尿病足骨髓炎患者中分析得出探骨試驗(yàn)的敏感性和特異性也較高，分別為66%和84%。但Lavery等[7]在247名糖尿病患者行探骨試驗(yàn)，結(jié)果顯示糖尿病足骨髓炎的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值僅為57%，而陰性預(yù)測(cè)值高達(dá)98%，因此其認(rèn)為探骨試驗(yàn)的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較低，但作為排除診斷標(biāo)準(zhǔn)更好。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 常用的感染指標(biāo)如白細(xì)胞計(jì)數(shù)以及C反應(yīng)蛋白對(duì)于糖尿病足骨髓炎的診斷價(jià)值并不令人滿(mǎn)意。Mutluoglu等[8]對(duì)24名糖尿病足潰瘍患者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)以及C反應(yīng)蛋白在骨髓炎患者組與非骨髓炎組中沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但血沉在骨髓炎組中明顯升高。隨后其又進(jìn)一步在73名糖尿病足患者中比較了骨髓炎患者與單純軟組織感染患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，結(jié)果得出白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)及腎功能指標(biāo)在兩組中沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但血沉在骨髓炎患者(90 mm/h)中高于軟組織感染患者(70 mm/h)，同時(shí)血紅蛋白也有所降低(由12.0 mg/dL降低為10.8 mg/dL)[2]。同樣的，Butalia等[9]行Meta分析得出血沉高于70 mm/h的患者患有糖尿病足骨髓炎的風(fēng)險(xiǎn)提高了11倍。Fleischer等[10]認(rèn)為，將實(shí)驗(yàn)室檢查與臨床檢查結(jié)果相結(jié)合作為診斷糖尿病足骨髓炎指標(biāo)時(shí)敏感性大大提高，當(dāng)潰瘍大于3 mm，CRP大于30 mmol/L或者血沉大于60 mm/h時(shí)，診斷糖尿病足骨髓炎的敏感性為100%，特異性為55%。

1.3 影像學(xué)檢查

1.3.1 X線(xiàn)片 盡管普通X線(xiàn)片的診斷并不確切，但因其快速方便，對(duì)于足部潰瘍患者能反映出異物、骨畸形以及動(dòng)脈鈣化的情況，因此仍然是評(píng)估骨髓炎的進(jìn)展和表現(xiàn)的首要檢查之一。糖尿病足骨髓炎在X線(xiàn)片上常見(jiàn)的表現(xiàn)有骨量減少、骨膜增厚、皮質(zhì)侵蝕以及新骨形成等。文獻(xiàn)報(bào)道X線(xiàn)片診斷的敏感性為54%，特異性在68%左右[11]。低敏感性是由于骨量減少至少30%～50%才能在影像學(xué)上產(chǎn)生變化，在疾病的前期尤其如此。因此，從X線(xiàn)片中可以發(fā)現(xiàn)感染病灶時(shí)，表明此處感染已經(jīng)至少2～3周了[12]。由于骨髓炎的X線(xiàn)表現(xiàn)難以和Charcot關(guān)節(jié)病引起的骨量丟失和破壞難以區(qū)分，因而特異性也不高。

1.3.2 MRI MRI可以在多個(gè)層面上顯現(xiàn)骨和軟組織的對(duì)比成像，被認(rèn)為是診斷糖尿病骨髓炎最為敏感的檢查。骨髓炎感染最早3 d即可在MRI上得到顯示，其表現(xiàn)為骨髓T1像的信號(hào)降低以及T2加權(quán)像的信號(hào)升高[13]，隨后出現(xiàn)骨膜反應(yīng)以及鄰近軟組織水腫表現(xiàn)。但骨髓炎的水腫與非感染導(dǎo)致的水腫較難以區(qū)分，因此在Charcot關(guān)節(jié)病及近期有手術(shù)狀況時(shí)，MRI的特異性會(huì)受到影響。Dinh等[14]分別對(duì)X線(xiàn)、MRI、骨掃描、白細(xì)胞掃描診斷糖尿病足骨髓炎進(jìn)行了Meta分析，經(jīng)比較得出MRI是評(píng)估骨髓炎最為有效的影像學(xué)指標(biāo)，其敏感性高達(dá)90%，特異性為79%。盡管MRI檢查有著很高的敏感性與特異性，考慮到費(fèi)用及快捷性等原因，美國(guó)傳染病協(xié)會(huì)仍然建議在行MRI檢查前先采取X線(xiàn)片檢查[15]。

1.3.3 核醫(yī)學(xué)檢查 三相骨掃描采用锝99進(jìn)行骨組織代謝活躍程度的成像。Dinh等[14]對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析得出其診斷敏感性為81%，在早期的疾病診斷中要優(yōu)于X線(xiàn)片，但特異性比較低，僅為28%，其原因可能由于锝掃描無(wú)法區(qū)分骨髓炎和其他非感染的炎癥，如Charcot關(guān)節(jié)病、骨腫瘤轉(zhuǎn)移、痛風(fēng)等。

銦111標(biāo)記白細(xì)胞掃描，對(duì)感染有著更強(qiáng)的特異性，能夠區(qū)分出急性Charcot關(guān)節(jié)病和骨髓炎[16]。有Meta分析報(bào)道，銦111標(biāo)記白細(xì)胞掃描有74%的敏感性，特異性為68%[14]。但標(biāo)記白細(xì)胞掃描需要采集標(biāo)記細(xì)胞，處理血液，在不同時(shí)間點(diǎn)掃描兩次，且其無(wú)法清楚顯示部位的解剖結(jié)構(gòu)等缺點(diǎn)[17]。有研究報(bào)道采用白細(xì)胞掃描與骨掃描配合檢查其敏感性和特異性可達(dá)到80%～90%[18]，雖然該檢查耗時(shí)長(zhǎng)且價(jià)格高昂，但如果患者有體內(nèi)植入金屬等MRI禁忌證時(shí)，此方法也是較佳的選擇。

1.4 骨組織活檢 診斷糖尿病足骨髓炎的金標(biāo)準(zhǔn)是感染骨組織學(xué)和微生物檢查[15]。骨組織標(biāo)本一般在外科清創(chuàng)術(shù)或截肢術(shù)中獲取。骨髓炎的病理組織學(xué)變化包括出現(xiàn)壞死骨片、包膜、炎癥壞死性滲出液、脂肪壞死、骨髓水腫、骨髓纖維化、骨侵蝕等[19]。但有學(xué)者質(zhì)疑僅根據(jù)切片表現(xiàn)，觀(guān)察者的主觀(guān)性會(huì)影響疾病的診斷。Meyr等[20]報(bào)道，在研究中4名病理科醫(yī)生分別對(duì)39份糖尿病足患者組織切片診斷，結(jié)果顯示僅有13份標(biāo)本的診斷一致。

明確病原體對(duì)于行抗生素保守治療具有至關(guān)重要的作用，Senneville等[21]比較了有組織學(xué)檢查結(jié)果指導(dǎo)治療的骨髓炎患者與未行組織學(xué)檢查的患者預(yù)后情況，結(jié)果顯示前者治愈率(81%)明顯高于后者(50%)。若無(wú)法直視下取骨組織，常從患者未感染皮膚穿刺取骨。但這種方法的精確度也被質(zhì)疑，有研究報(bào)道經(jīng)皮穿刺取骨組織培養(yǎng)有1/4是假陰性[22]。此外還有潰瘍拭子以及針吸感染骨附近組織微生物學(xué)培養(yǎng)，該兩種方法雖然快捷方便，但相比于骨組織培養(yǎng)的準(zhǔn)確性較低[23-24]。

2 治 療

2.1 全身抗生素的應(yīng)用 早期文獻(xiàn)中大部分支持保守治療，經(jīng)全身抗生素治療，完全根除感染的概率大于60%[19]。但有學(xué)者提出報(bào)道中對(duì)患者的納入標(biāo)準(zhǔn)、是否進(jìn)行了骨清創(chuàng)術(shù)以及骨髓炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一。隨著多重耐藥菌及革蘭氏陰性菌感染的比例增加，并且細(xì)菌生物膜的形成導(dǎo)致抗生素難以滲入感染部位，感染部位組織抗生素濃度不高，僅抗生素治療效果堪憂(yōu)[25]。

保守治療中抗生素的使用時(shí)間較長(zhǎng)，英國(guó)的一項(xiàng)報(bào)道中有超過(guò)50%的患者采用了6個(gè)月以上的抗生素治療，治愈率約75%，而加拿大的一項(xiàng)報(bào)道中患者平均接受了40周的抗生素治療，80%的患者癥狀緩解[26-27]。長(zhǎng)時(shí)間使用抗生素?zé)o疑增加了其副作用及產(chǎn)生耐藥菌的風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)感染病協(xié)會(huì)發(fā)布指南指導(dǎo)骨與關(guān)節(jié)感染的抗生素治療應(yīng)基于感染殘留情況，對(duì)于沒(méi)有殘余感染組織需用抗生素2～5 d，對(duì)于殘存感染軟組織的應(yīng)用抗生素1～3周，對(duì)于殘存骨組織感染應(yīng)用抗生素4～6周，對(duì)于未手術(shù)或術(shù)后還殘存死骨的應(yīng)至少應(yīng)用抗生素3個(gè)月[15]。

單純使用抗生素治療糖尿病骨髓炎存在著爭(zhēng)議。盡管如此，據(jù)報(bào)道有63%～83%的患者僅使用抗生素治療[12]。由于這些研究主要局限門(mén)診患者，感染嚴(yán)重程度較低，治療方案的選擇相對(duì)傾向采取保守治療。Lzaro-Martínez等[28]對(duì)52名患者進(jìn)行抗生素治療和手術(shù)治療的隨機(jī)研究，排除了嚴(yán)重感染、血管病變以及中、后足感染的患者，一組采用時(shí)長(zhǎng)為90 d的抗生素治療，另一組采用手術(shù)治療，術(shù)后抗生素使用10 d，結(jié)果顯示兩組間潰瘍愈合時(shí)間上沒(méi)有任何統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.2 抗生素緩釋系統(tǒng)的應(yīng)用 1970年，Buchholz和Enelbrecht首次將抗生素骨水泥應(yīng)用于骨科手術(shù)感染的治療并明顯降低了手術(shù)后的感染率，此后其被廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療骨科手術(shù)的感染中[29]。由于糖尿病患者末梢組織血管狀況不佳，全身使用抗生素難以滲入病灶內(nèi)，無(wú)法達(dá)到理想的抗感染濃度。使用抗生素骨水泥不僅提高局部抗生素濃度，加強(qiáng)抗感染能力，而且其具有填充材料的作用，在進(jìn)行充分骨清創(chuàng)術(shù)后，可以減少死腔并使得殘存感染獲得有效控制。Calhoun等[30]報(bào)道在44側(cè)感染的糖尿病足植入抗生素緩釋材料，雖然有多重細(xì)菌感染，但仍然很好的控制住感染。Dalla Paola等[31]對(duì)24名糖尿病足骨髓炎且第一趾骨穿透性破壞患者經(jīng)外科清創(chuàng)、植入抗生素骨水泥珠子、外固定術(shù)一系列操作，成功地控制24名患者感染，沒(méi)有潰瘍復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，步態(tài)無(wú)異常。

2.3 手術(shù)治療 外科手術(shù)目的在于徹底清除感染，消滅殘余感染源。大約1/4的糖尿病骨髓炎患者需要行手術(shù)治療，尤其是初次手術(shù)未徹底去除壞死組織以及有局部缺血的患者[32]。由于第一跖趾關(guān)節(jié)常被累及，建議行保留足母趾的第一跖趾關(guān)節(jié)切除術(shù)，足母趾與跖骨間的殘存間隙由纖維組織填充，可避免足穩(wěn)定性的破壞，患者易接受。小范圍截肢術(shù)能使幾乎所有患者恢復(fù)自主步態(tài)，且功能的評(píng)價(jià)也遠(yuǎn)高于膝下截肢，術(shù)后5年生存率可達(dá)43%[33]，但需徹底清除壞死組織，外科切除不足是感染再發(fā)原因之一。大范圍截肢術(shù)后運(yùn)動(dòng)能力大幅度受限，患者常難以接受，采用大范圍截肢術(shù)與骨髓炎感染部位相關(guān)，后足糖尿病骨髓炎患者大部截肢術(shù)的比例明顯高于前足以及中足感染患者。

手術(shù)時(shí)間的延遲可能會(huì)影響預(yù)后，Henke等[34]對(duì)于224名骨髓炎患者進(jìn)行回顧性分析，通過(guò)比較立即行小部分截肢術(shù)以及推遲行小部分截肢術(shù)的患者，得出延遲外科手術(shù)時(shí)間會(huì)增加大部分截肢的風(fēng)險(xiǎn)。

此外手術(shù)治療糖尿病足骨髓炎可導(dǎo)致足部外形改變，造成受壓點(diǎn)和生物力學(xué)的變化，切除潰瘍感染處病灶后，其鄰近組織受壓增加，有發(fā)生轉(zhuǎn)移性潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)。Malay等[35]對(duì)1 775名糖尿病行小范圍截肢術(shù)的患者隨訪(fǎng)，發(fā)現(xiàn)創(chuàng)口愈合不良及潰瘍復(fù)發(fā)的發(fā)生率約為34%。Molines-Barroso等[36]統(tǒng)計(jì)2006—2011年119名糖尿病足跖骨切除手術(shù)治療患者，潰瘍復(fù)發(fā)率為41%，第1跖骨手術(shù)后復(fù)發(fā)率最高，約69%，最低的是第5跖骨，復(fù)發(fā)率為19%。

3 結(jié) 論

盡管糖尿病足骨髓炎并不少見(jiàn)，但指導(dǎo)臨床醫(yī)生診斷及治療的文獻(xiàn)報(bào)道并不多。單純使用抗生素治療糖尿病骨髓炎仍具有爭(zhēng)議性，而外科手術(shù)雖然可以充分切除感染病灶，但有著潰瘍轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)以及肢體殘缺的弊端。隨著對(duì)糖尿病足骨髓炎的了解更為深刻，未來(lái)會(huì)有更加合理的治療方案應(yīng)用于其治療中。

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江蘇省社會(huì)發(fā)展基金(BE2011604)；江蘇省六大人才高峰項(xiàng)目(2012-WS-092)；南京市衛(wèi)生局項(xiàng)目(ZKX12016，YKK13079)

1008-5572(2015)08-0721-04

R681.2

A

2014-12-10

朱彥丞(1990- )，男，研究生在讀，南京醫(yī)科大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院，210008。