老年非甾體類抗炎藥導致上消化道出血內(nèi)鏡診治進展

郭明 徐桂芳 鄒曉平

老年非甾體類抗炎藥導致上消化道出血內(nèi)鏡診治進展

郭明 徐桂芳 鄒曉平

非甾體消炎藥（non?steroid anti?inflammatory drugs，NSAIDs）是目前臨床應用較廣的藥物之一。法國數(shù)據(jù)顯示每年有2500萬～3000萬患者服用NSAIDs，且初級保健醫(yī)生開的處方中8%含有NSAIDs［1］。一般短期使用常用于緩解各種疼痛、退熱及手術期的鎮(zhèn)痛；長期則主要用于治療類風濕性關節(jié)炎、骨性關節(jié)炎等風濕性疾病，而且常采用低劑量阿司匹林來預防心腦血管疾病。但是，NSAIDs在治療疼痛及預防心腦血管疾病同時可導致消化道損傷，研究表明，與無消化性潰瘍病史的非NSAIDs用藥者相比，有潰瘍病史的非NSAIDs用藥者發(fā)生嚴重胃腸道并發(fā)癥的相對危險度（RR）為8.7；服用NSAIDs的患者中，無潰瘍病史者發(fā)生嚴重胃腸道并發(fā)癥的RR為5.4，而有潰瘍病史者RR高達17.2［2］。其他影響NSAIDs服用者發(fā)生胃腸道事件的高危因素包括高齡、多種NSAIDs合用、同時應用糖皮質(zhì)激素、幽門螺桿菌（HP）感染等。NSAIDs所致的嚴重胃腸并發(fā)癥主要為消化道出血、穿孔及胃排空障礙。NSAIDs是消化性潰瘍主要危險因素之一，而且在上消化道出血中起重要作用。NSAIDs致上消化道出血的發(fā)病率約為2%～4%［3］。出血原因可以是NSAIDs所致的潰瘍、黏膜糜爛等，也可以是NSAIDs使用前已存在的無癥狀潰瘍［4］。目前服用NSAIDs的人數(shù)增多，特別是老年患者，服用NSAIDs人數(shù)眾多。有研究發(fā)現(xiàn)＞65歲的老年人，使用NSAIDs患者70%每周服用≥1次，34%≥1次／d［5］。為了解老年患者NSAIDs導致的上消化道出血臨床及內(nèi)鏡特點，熟悉內(nèi)鏡及藥物治療在臨床實踐工作中的重要意義，本文就近年來老年人NSAIDs相關上消化道出血臨床、內(nèi)鏡及內(nèi)鏡下治療等進展綜述如下。

1 NSAIDs導致上消化道出血臨床特點

1.1 癥狀不典型 臨床表現(xiàn)上患者與其他消化性潰瘍導致出血沒有本質(zhì)的區(qū)別。患者可出現(xiàn)黑便，嘔吐咖啡色液體，出血量多者可導致血便。患者多無明顯腹痛，這可能與NSAIDs具有鎮(zhèn)痛作用有關。患者出血量大，可能導致失血性休克。

1.2 關注具有出血高風險的患者

研究發(fā)現(xiàn)NSAIDs和阿司匹林相關消化道出血與年齡相關，隨著年齡增加出血發(fā)生率增加。其原因可能與以下因素有關：（1）老年患者對這些藥物的使用增加［6］。（2）年齡相關的藥代動力學改變［7］。（3）老年患者消化道防御機制降低［8］。對老年患者研究發(fā)現(xiàn)，50%NSAIDs相關胃十二指腸病變和＞70% NSAIDs導致的胃或十二指腸出血性潰瘍發(fā)生在用藥1月內(nèi)。Pilotto等［9］研究發(fā)現(xiàn)NSAIDs或常規(guī)劑量阿司匹林急性使用者（內(nèi)鏡檢查前使用＞5 d，＜30 d）急性潰瘍出血風險（RR為7.87）高于慢性使用者（＞1月）。

HP感染率隨著年齡增加呈現(xiàn)升高趨勢［10?11］。因此，有學者認為NSAIDs和HP可能會導致NSAIDs相關潰瘍發(fā)生率增加。但是，最近一些研究顯示HP感染并未增加NSAIDs治療患者胃損害的風險。Pilotto等［9］研究結(jié)果顯示NSAIDs增加胃和十二指腸潰瘍患者出血風險（RR為4.98），但是，合并HP陽性卻是胃病變出血的保護因素（RR為0.2）。傳統(tǒng)觀點認為NSAIDs和HP是消化道出血的2個獨立危險因素，HP陽性NSAIDs使用者上消化道出血風險顯著高于HP陰性NSAIDs使用者。因此，HP陽性對上消化道出血作用機制仍不清，研究認為HP陽性患者黏膜前列腺素E2（PGE2）水平高于HP陰性者［12?13］，對行NSAIDs治療患者，HP感染可消弱NSAIDs治療對PGE2合成的抑制作用［14］。HP與NSAIDs對上消化道出血的影響機制有待進一步研究。

2 NSAIDs導致上消化道潰瘍及出血的內(nèi)鏡特點

2.1 NSAIDs導致上消化道潰瘍特點 NSAIDs相關消化性潰瘍患者往往無明顯上腹痛癥狀，而以并發(fā)癥為首發(fā)癥狀。非NSAIDs所致潰瘍以十二指腸球部潰瘍?yōu)橹?，而NSAIDs相關性潰瘍以胃潰瘍?yōu)橹?，這與NSAIDs導致消化性潰瘍的發(fā)病機制相關，同時與胃酸［15］以及與削弱胃黏膜的防御機制密切相關［16］，其主要通過抑制環(huán)氧化酶?1的活性，減少前列腺素的合成。所以在治療中除了抑制胃酸的分泌外，合理地加用保護胃黏膜的藥物也是非常必要的。研究發(fā)現(xiàn)相對于非NSAIDs引起的潰瘍，NSAIDs導致潰瘍多在胃部，以巨大、不規(guī)則形及多發(fā)潰瘍多見［17］。

2.2 NSAIDs導致上消化道出血特點 NSAIDs藥物導致潰瘍出血有如下特點：使用NSAIDs出血患者多數(shù)無消化性潰瘍病史，且在消化道出血癥狀出現(xiàn)之前，上腹規(guī)律性疼痛、燒心等消化性潰瘍的表現(xiàn)明顯低于非NSAIDs引起的潰瘍患者，尤其是老年人，往往以黑便為首發(fā)癥狀［18］。女性NSAIDs相關性潰瘍出血患者比例增加，以老年人多見［19］。其原因可能為：（1）老年人心腦血管疾病多，服用NSAIDs較年輕人多；（2）老年人前列腺素合成減少，黏膜血流灌注減低，上皮修復能力下降，胃黏膜的防御機制降低。對于服用NSAIDs患者，根據(jù)既往史和臨床表現(xiàn)可能不能及時地作出消化性潰瘍的診斷，患者多為無痛性上消化道出血，對患者進行健康宣教，提醒患者注意大便顏色的變化，可能有助于患者的及時診治。

NSAIDs不但可引起潰瘍出血，而且還可以出現(xiàn)胃黏膜的糜爛和出血。內(nèi)鏡檢查胃腔可見咖啡色液體或鮮血，胃黏膜可見多發(fā)出血及糜爛病灶。2.3 老年人NSAIDs導致上消化道出血診斷 內(nèi)鏡檢查為診斷NSAIDs導致上消化道出血的主要手段，在出血后24～48 h內(nèi)進行，但是，需要關注患者的生命體征，并待患者生命體征平穩(wěn)，有內(nèi)鏡檢查禁忌證者不宜作此檢查。有文獻報道老年人若生命體征不穩(wěn)，可在72 h內(nèi)行內(nèi)鏡檢查［20］。

內(nèi)鏡可見胃腔內(nèi)有新鮮或陳舊血液，胃黏膜有糜爛或潰瘍，潰瘍有滲血、活動性出血，或有些病變已經(jīng)形成血栓，根據(jù)這些特點可以診斷。如患者不能行內(nèi)鏡檢查，可以根據(jù)大便、嘔吐物及大便隱血考慮NSAIDs導致上消化道出血。

3 NSAIDs導致上消化道出血的治療

3.1 停用NSAIDs NSAIDs導致的上消化道出血需要及時停用該類藥物，NSAIDs使用幾小時至幾天，就可致胃黏膜形成出血點、糜爛，大約1周或更長時間可導致急性潰瘍，停藥后幾天對血小板及黏膜前列腺素仍起作用［21］。但是，老年人在停用NSAIDs時可能導致心腦血管栓塞風險增加，需要和患者及家屬充分溝通。何時恢復NSAIDs尚無統(tǒng)一標準，對于有心血管不良事件高風險的患者，抗血小板藥物治療恢復的時間為出血停止3～7 d［22］。

3.2 擴容治療 NSAIDs導致上消化道出血可引起失血性休克，老年患者對血容量急劇變化的耐受性差，需要及時補充。但是，老年患者補液時需注意補液量及速度，安全補液，不能盲目擴容，否則容易發(fā)生左心衰竭。經(jīng)快速補液后血壓回升到＞90 mmHg時，即可減緩輸液速度。在監(jiān)護室最好進行中心靜脈壓監(jiān)測，以指導補液擴容。

3.3 抑酸藥及黏膜保護劑治療胃酸在各種病因所致的上消化道出血中起著非常重要的作用，抑制胃酸分泌，提高胃內(nèi)pH值，有利于止血治療。血小板的凝聚在pH＞6.0時發(fā)揮作用，pH＜5.0時新形成的凝血塊會被迅速消化而不利于止血。此外，胃內(nèi)pH值的提高可抑制胃蛋白酶原轉(zhuǎn)化為胃蛋白酶。質(zhì)子泵抑制劑（PPI）是理想的止血藥物，可使胃內(nèi)pH達到6.0以上。PPI是上消化道出血特別是非靜脈曲張出血治療的首選藥物。Lin等［23］對比不同保護機制對普通人群和NSAIDs患者防止上消化道出血的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PPI可使普通人群和NSAIDs使用者上消化道出血風險降低，其作用優(yōu)于H2受體拮抗劑（H2RA）。因此，對NSAIDs導致上消化道出血患者，可停用NSAIDs藥物，使用PPI治療，一些患者不需要進行內(nèi)鏡下治療。

胃黏膜保護劑在NSAIDs導致上消化道出血中也發(fā)揮重要作用，單純胃黏膜糜爛可以用抑酸藥物聯(lián)合胃黏膜保護劑治療，增強胃黏膜防御能力，促進損傷黏膜修復。

3.4 NSAIDs潰瘍伴出血的內(nèi)鏡治療

3.4.1 藥物局部注射：臨床上常用的局部注射藥物為1∶10 000腎上腺素氯化鈉溶液、高滲鈉?腎上腺素液（HSE）等，其優(yōu)點為方法簡便易行；Barkun等［24］薈萃分析內(nèi)鏡止血治療潰瘍出血患者高風險病變，結(jié)果顯示單獨注射止血治療效果較其他方法差，只注射1點而不是2點可以使再出血風險增加（RR為1.40）。我科也常用注射止血的方法，出血點周圍行黏膜下注射，將病變四周抬舉，局部壓迫聯(lián)合藥物，但這種方法不適合動脈活動性出血患者。

3.4.2 熱凝止血：熱凝止血是臨床常用方法，包括高頻電凝、氬離子凝固術（APC）、熱探頭、微波等方法，止血效果可靠，但是，需要一定的設備與技術經(jīng)驗，一些醫(yī)院可能技術條件有限，不能進行熱凝止血，需要對內(nèi)鏡醫(yī)生進行?？苾?nèi)鏡技術培訓，熟練掌握這些止血方法。熱凝治療可以聯(lián)合注射治療，是潰瘍活動性出血和非活動出血的血凝塊處理的標準治療方法。兩者聯(lián)合具有一定優(yōu)勢，局部壓迫，活化血小板引起的血管栓塞［25?26］。與單純注射治療相比，聯(lián)合治療可顯著降低再出血發(fā)生率，但不能降低手術率和死亡率［27?28］。與單純熱凝治療相比，聯(lián)合治療不能降低再出血率［29，31?33］。

3.4.3 鈦夾止血：內(nèi)鏡直視下發(fā)現(xiàn)病灶，根據(jù)創(chuàng)面大小選擇合適的鈦夾。該操作需要醫(yī)生熟練操作，第一個夾子能否成功很關鍵，配合操作的護士需要熟練地操控手柄，根據(jù)病變位置調(diào)整夾子的方向，將夾子頭調(diào)整到與出血部位相垂直，先夾活動出血點，根據(jù)病變大小決定夾子數(shù)量。結(jié)扎完畢后，用生理鹽水將創(chuàng)面上的血液沖去，確認無活動出血。金屬鈦夾通過1～2周形成局部肉芽腫，后自然脫落，排出腸腔。與注射治療相比，夾子治療可以降低再出血率［34］。夾子和注射治療聯(lián)合也可顯著降低再出血率和手術率［34?35］。夾子和熱凝治療也可降低再出血率。對于老年人潰瘍出血，是否夾子止血更優(yōu)，如何聯(lián)合治療效果更好，有待進一步研究。

綜上所述，NSAIDs導致上消化道出血隨著老年人應用NSAIDs的增加而增加?；颊叱霈F(xiàn)上消化道出血時，停用NSAIDs，待生命體征平穩(wěn)后行內(nèi)鏡檢查，明確出血原因。對活動性潰瘍出血可以進行內(nèi)鏡下治療，單純注射治療效果差，易再出血，根據(jù)患者病情行內(nèi)鏡下熱凝、鈦夾聯(lián)合治療。

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10.3969／j.issn.1003?9198.2015.03.002

2015?01?15）

210008江蘇省南京市，南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院消化內(nèi)科