肝移植術(shù)后常見病變的病理診斷與分級(jí)指南（Ⅱ）

全國(guó)肝膽腫瘤及移植病理協(xié)作組

全國(guó)肝膽腫瘤及移植病理協(xié)作組（以下簡(jiǎn)稱協(xié)作組）曾于2007年6月在上海召開的首屆肝移植病理學(xué)術(shù)研討會(huì)上，討論制訂了《肝移植術(shù)后常見病變的病理診斷與分級(jí)指南（Ⅰ）》，著重對(duì)供肝脂肪變、缺血/再灌注損傷、急性和慢性排斥反應(yīng)以及膽管并發(fā)癥等制訂了相應(yīng)的病理診斷和組織學(xué)分級(jí)指南［1］，并制訂了肝移植病理申請(qǐng)單模板（下載網(wǎng)址：http：//www.ipathology.org.cn），作為肝移植病理診斷和報(bào)告模式的參考依據(jù)。在此基礎(chǔ)上，協(xié)作組自2008年7月開始組織國(guó)內(nèi)主要肝移植中心的病理醫(yī)師制訂《肝移植術(shù)后常見病變的病理診斷與分級(jí)指南（Ⅱ）》，著重對(duì)肝移植術(shù)后原發(fā)性移植肝功能不全（PGD）、小肝綜合征（SFSS）、藥物性肝損傷（DILI）、常見病毒性肝炎復(fù)發(fā)、自身免疫性肝病復(fù)發(fā)、血管并發(fā)癥、移植后淋巴組織增生性疾?。≒TLD）和移植物抗宿主病（GVHD）等制訂了相應(yīng)的病理診斷和組織學(xué)分級(jí)依據(jù)。經(jīng)反復(fù)討論修改后，于2009年6月在上海召開的第二屆肝移植病理學(xué)術(shù)研討會(huì)上討論通過，供在病理診斷時(shí)參考使用。

1 PGD

1.1 概述：PGD通常是指肝移植術(shù)后7～10天內(nèi)無明確的技術(shù)性或免疫性原因而發(fā)生的急性肝功能障礙。PGD可由多種因素造成，尤以嚴(yán)重的缺血/再灌注損傷、“邊緣供肝”和受者的原發(fā)病嚴(yán)重程度等為常見危險(xiǎn)因素。按病情嚴(yán)重程度不同，PGD分為早期功能不良（IPF）和原發(fā)性無功能（PNF）。

1.1.1 IPF：IPF的發(fā)生率為2%～20%。患者多在肝移植術(shù)后7～10天出現(xiàn)持續(xù)性肝功能異常，血清轉(zhuǎn)氨酶通?！? 500 U/L。組織學(xué)上，以輕至中度肝損傷為主，處于可逆階段。經(jīng)積極治療，多數(shù)患者的肝功能可逐漸恢復(fù)正常，若病情持續(xù)加重，則可進(jìn)展為PNF。

1.1.2 PNF：PNF的發(fā)生率為0.6%～7.0%?；颊叨嘣诟我浦残g(shù)后7～10天因肝功能完全喪失而需要再次肝移植。組織學(xué)上，以中至重度肝損傷為主。患者主要表現(xiàn)為高膽紅素血癥、嚴(yán)重凝血功能障礙和多器官功能衰竭，血清轉(zhuǎn)氨酶通常＞2 500 U/L。

1.2 PGD的組織學(xué)分級(jí)：PGD可按以下2個(gè)主要病理指標(biāo)進(jìn)行分級(jí)，以最嚴(yán)重者診斷。① 肝細(xì)胞水腫、脂肪變、膽汁淤積、肝竇淤血或出血。按病變累及肝組織的面積分為：輕度（＜30%）、中度（30%～50%）和重度（＞50%）。② 肝細(xì)胞壞死。按病變累及肝腺泡的范圍分為輕度（累及Ⅲ帶區(qū)域）、中度（累及Ⅲ～Ⅱ帶區(qū)域）和重度（累及全小葉）。

1.3 鑒別診斷：① 主要需與肝動(dòng)脈血栓、超急性和急性排斥反應(yīng)、膽管并發(fā)癥等鑒別。② IPF與PNF之間鑒別。

1.4 推薦的病理診斷報(bào)告模式舉例：（移植肝穿刺活檢組織）① 肝細(xì)胞水腫和肝竇出血，累及面積約50%，肝細(xì)胞壞死，累及Ⅲ～Ⅱ帶區(qū)域；②無急性排斥反應(yīng)的組織學(xué)改變〔排斥反應(yīng)活動(dòng)指數(shù)（RAI＝0/9）〕。結(jié)合臨床，符合原發(fā)性移植肝IPF，伴中度肝損傷。

2 SFSS

2.1 概述：SFSS即小體積綜合征，其發(fā)生率為4%～13%?；铙w供肝移植通常要求供肝的體積與標(biāo)準(zhǔn)受者的肝體積之比（GV/SLV）在40%～50%，或供肝質(zhì)量與受者體重之比（GRWR）為0.8%～1.0%。低于此標(biāo)準(zhǔn)的小體積供肝常難以滿足受者對(duì)肝功能的需求，并易因門靜脈血流高灌注而造成門靜脈高壓和肝動(dòng)脈血流代償性減少，進(jìn)而導(dǎo)致肝損傷，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床和病理學(xué)異常，但GRWR＞1.0%者發(fā)生SFSS亦有報(bào)道。因此，影響SFSS發(fā)生的因素除了供肝體積外，還包括供肝質(zhì)量、受者的病變程度以及入肝和出肝血流通道的有效建立等。例如有嚴(yán)重門靜脈高壓的受者對(duì)GRWR的需求也會(huì)相應(yīng)增大。

2.2 主要臨床表現(xiàn)：SFSS常見于成人間活體供肝移植，多在肝移植術(shù)后7天內(nèi)出現(xiàn)無明確技術(shù)性原因的頑固性腹腔積液、持續(xù)性黃疸、肝性腦病以及凝血功能障礙等，嚴(yán)重者出現(xiàn)胃腸道出血和腎功能障礙，易繼發(fā)嚴(yán)重感染。常有肝臟異常血流灌注，包括門靜脈流量和壓力顯著增高以及肝動(dòng)脈流量減少。

2.3 主要組織學(xué)改變：① 門靜脈血流高灌注導(dǎo)致中等和較大門靜脈分支內(nèi)皮細(xì)胞肥大、剝脫和內(nèi)皮下水腫，靜脈周圍結(jié)締組織內(nèi)出血，嚴(yán)重時(shí)出血帶向肝實(shí)質(zhì)內(nèi)延伸，肝板內(nèi)可見紅細(xì)胞滲入，并致肝細(xì)胞脫失；② 嚴(yán)重的肝動(dòng)脈痙攣導(dǎo)致動(dòng)脈管腔狹窄，可引起缺血性膽管炎和肝組織梗死。在肝穿刺組織中，常見小葉 中央?yún)^(qū)病變，包括肝細(xì)胞/毛細(xì)膽管膽汁淤積、小泡性脂肪變和肝竇擴(kuò)張，界面區(qū)小膽管增生。病程后期可見肝結(jié)節(jié)再生性增生和膽管狹窄。

2.4 組織學(xué)分級(jí)：參考PGD組織學(xué)分級(jí)，SFSS以中至重度肝損傷常見。

2.5 鑒別診斷：主要需與血管并發(fā)癥、膽管并發(fā)癥和急性排斥反應(yīng)等鑒別。

2.6 推薦的病理診斷報(bào)告模式舉例：（移植肝穿刺活檢組織）① 無急性排斥反應(yīng)的組織學(xué)改變（RAI＝0/9）；② 肝細(xì)胞重度氣球樣變及彌漫性毛細(xì)膽管膽栓形成，伴Ⅲ帶肝細(xì)胞點(diǎn)狀壞死，中央靜脈及周圍肝竇高度擴(kuò)張、淤血，病變累及面積約30%。結(jié)合臨床，符合SFSS，伴中度肝損傷。

3 DILI

3.1 概述：肝移植術(shù)后常需聯(lián)合使用多種藥物，包括抗排斥反應(yīng)、 抗感染和抗腫瘤藥物等，有可能引起不同程度的DILI，發(fā)生率為5%～7%，常發(fā)生于肝移植術(shù)后2～3個(gè)月以后。

3.2 診斷要點(diǎn)

3.2.1 患者有較大劑量或長(zhǎng)時(shí)間用藥史，特別是近期血中免疫抑制劑的濃度較高或波動(dòng)較大（但存在個(gè)體差異）。

3.2.2 臨床上根據(jù)肝功能異常特點(diǎn)，將DILI分為肝細(xì)胞型、膽汁淤積型和混合型。

3.2.3 DILI的基本組織學(xué)改變：① 以小葉中央肝細(xì)胞水腫、脂肪變和肝細(xì)胞/毛細(xì)膽管膽汁淤積為特點(diǎn)，匯管區(qū)淋巴細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，小膽管炎，Ⅲ帶肝細(xì)胞點(diǎn)狀壞死；② 慢性DILI可表現(xiàn)為上皮樣細(xì)胞肉芽腫、肝結(jié)節(jié)再生性增生以及匯管區(qū)纖維組織和小膽管增生。

3.2.4 相關(guān)藥物減量或停用后，肝功能可逐漸恢復(fù)正常，肝細(xì)胞和膽管上皮損傷可逐漸修復(fù)。

3.3 組織學(xué)分級(jí)：參考PGD組織學(xué)分級(jí)，DILI以輕度肝損傷常見。

3.4 鑒別診斷：DILI的組織學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，主要需與由急性排斥反應(yīng)、膽管并發(fā)癥、病毒性肝炎、慢性排斥反應(yīng)、自身免疫性肝病和血管并發(fā)癥等引起的肝內(nèi)膽汁淤積鑒別。

3.5 推薦的病理診斷報(bào)告模式舉例：（移植肝穿刺活檢組織）① 無急、慢性排斥反應(yīng)的組織學(xué)改變（RAI＝0/9）；② 小葉中央肝細(xì)胞氣球樣變伴毛細(xì)膽管膽汁淤積，病變累及面積約10%。結(jié)合臨床，考慮存在輕度DILI，請(qǐng)臨床注意檢查用藥情況。

附部分免疫抑制劑致肝損傷臨床和病理特點(diǎn)：

① 他克莫司：在血藥濃度較高的情況下，可出現(xiàn)中央靜脈周圍肝細(xì)胞缺失，肝竇擴(kuò)張、淤血，肝細(xì)胞膽汁淤積和灶性壞死，伴嗜酸粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，或出現(xiàn)肝結(jié)節(jié)再生性增生。對(duì)兒童肝細(xì)胞的毒性作用較成人明顯。

② 腎上腺糖皮質(zhì)激素：在沖擊治療后，肝細(xì)胞呈彌漫性氣球樣變或灶性脂肪變，血清轉(zhuǎn)氨酶或堿性磷酸酶可升高。長(zhǎng)期大劑量使用可誘發(fā)PTLD。

③ 霉酚酸酯：可能增加發(fā)生PTLD的危險(xiǎn)性。

④ 西羅莫司：少數(shù)患者于匯管區(qū)可見少量單核細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)、輕度界面炎和肝竇淤血。

⑤ 莫羅單抗-CD3：可能增加發(fā)生PTLD的危險(xiǎn)性。

4 病毒性肝炎

4.1 乙型肝炎病毒（HBV）感染：我國(guó)90%以上肝移植患者有HBV感染史，這些患者在肝移植術(shù)后再次出現(xiàn)血清或組織HBsAg、HBcAg和HBV DNA陽性，肝功能指標(biāo)異常以及伴有乙型肝炎組織學(xué)改變時(shí)，可診斷為乙型肝炎復(fù)發(fā)。肝移植術(shù)前處于HBV DNA高復(fù)制狀態(tài)的患者，易于肝移植術(shù)后6～24個(gè)月內(nèi)（最早可在2～5周內(nèi)）復(fù)發(fā)。

主要組織學(xué)改變：與發(fā)生于非移植肝的乙型肝炎基本相同，但復(fù)發(fā)性乙型肝炎演變?yōu)楦斡不倪M(jìn)程可能加快。急性期改變包括肝細(xì)胞水腫、嗜酸性變、膽汁淤積、凋亡小體、點(diǎn)狀或橋接壞死，匯管區(qū)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和界面炎等。轉(zhuǎn)為慢性時(shí)，可見毛玻璃樣肝細(xì)胞、肝纖維化和肝硬化，可參照我國(guó)慢性肝炎的病理分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)炎癥活動(dòng)程度（G0-4）和纖維化程度（S0-4）進(jìn)行評(píng)估。建議對(duì)HBV感染受者的肝穿刺組織常規(guī)進(jìn)行HBsAg和HBcAg免疫組織化學(xué)檢測(cè)。

4.2 纖維化膽汁淤積性肝炎（FCH）：FCH是一種發(fā)展迅速和預(yù)后兇險(xiǎn)的特殊類型病毒性肝炎，占肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)性病毒性肝炎的2%～10%，以乙型肝炎多見，常發(fā)生于肝移植術(shù)后1～4個(gè)月，臨床以進(jìn)行性肝功能衰竭和黃疸為特點(diǎn)，預(yù)后兇險(xiǎn)。

主要組織學(xué)病變：小葉結(jié)構(gòu)紊亂，匯管區(qū)周圍纖維化；纖維組織圍繞肝細(xì)胞和沿肝竇增生，將肝實(shí)質(zhì)分隔成大小不一的肝細(xì)胞島；肝細(xì)胞廣泛水腫和（或）氣球樣變、膽汁淤積和橋接壞死，小膽管膽栓形成，炎癥反應(yīng)較輕。免疫組化染色呈HRsAg和HBcAg強(qiáng)陽性。

4.3 丙型肝炎病毒（HCV）感染：肝移植術(shù)后血清HCV RNA再次陽性、肝功能指標(biāo)異常以及伴有丙型肝炎組織學(xué)改變時(shí)，可診斷為丙型肝炎復(fù)發(fā)，目前尚難以有效控制丙型肝炎復(fù)發(fā)。丙型肝炎復(fù)發(fā)后5年內(nèi)演變?yōu)楦斡不母怕蕿?0%～30%。

主要組織學(xué)改變：Ⅲ帶肝細(xì)胞水腫、變性、點(diǎn)狀或橋接壞死，匯管區(qū)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)或聚集，伴輕度界面炎和小葉炎，肝細(xì)胞脂肪變是丙型肝炎復(fù)發(fā)的早期表現(xiàn)之一，有時(shí)可出現(xiàn)膽管炎和靜脈內(nèi)皮炎等類似急性排斥反應(yīng)的表現(xiàn)，后者C4d免疫組化染色陽性，這有助于鑒別，嚴(yán)重者也可表現(xiàn)為FCH。大于6個(gè)月的晚期復(fù)發(fā)可出現(xiàn)肝纖維化、肝硬化或肝結(jié)節(jié)再生性增生?？蓞⒄瘴覈?guó)慢性肝炎的病理分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)炎癥活動(dòng)程度（G0-4）和纖維化程度（S0-4）進(jìn)行評(píng)估。

4.4 巨細(xì)胞病毒（CMV）感染：肝移植術(shù)后CMV感染發(fā)生率為2%～10%，多發(fā)生于術(shù)后3～6周?；颊哂胁幻髟虬l(fā)熱、與CMV感染有關(guān)的器官功能損害、外周血白細(xì)胞減少和轉(zhuǎn)氨酶升高，血清CMV IgM和（或）IgG陽性，白細(xì)胞CMV PP65抗原或CMV DNA陽性。

主要組織學(xué)改變：匯管區(qū)輕至中度單核細(xì)胞浸潤(rùn)、肝細(xì)胞氣球樣變、小葉內(nèi)微膿腫、微肉芽腫和Kupffer細(xì)胞增生等，有時(shí)可見靜脈內(nèi)皮炎和膽管上皮淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)等類似輕度急性排斥反應(yīng)的改變。肝臟各類細(xì)胞皆可被CMV感染，常難檢見CMV包涵體，可應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)CMV抗原。

4.5 Epstein-Barr病毒（EBV）感染：肝移植術(shù)后EBV感染發(fā)生率約為8.3%，多見于術(shù)后1～4個(gè)月，與PTLD的發(fā)生關(guān)系密切。

主要組織學(xué)改變：匯管區(qū)和小葉內(nèi)B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，伴漿細(xì)胞分化，并在肝竇內(nèi)呈線形排列；肝細(xì)胞灶性腫脹和嗜酸性壞死，可見核分裂相和假腺管等肝再生表現(xiàn)；可出現(xiàn)靜脈內(nèi)皮炎，但小膽管上皮病變輕微（不同于急性排斥反應(yīng)）。常難檢見EBV包涵體，應(yīng)用原位雜交檢測(cè)到組織中EBV編碼的小RNA（EBERs）可確診。

4.6 其他病毒感染：?jiǎn)渭儼捳畈《?水痘-帶狀皰疹病毒（HSV/VZ）感染時(shí)，肝小葉出現(xiàn)灶性凝固性壞死，其邊緣或可檢見核內(nèi)包涵體。腺病毒感染時(shí)，肝小葉內(nèi)巨噬細(xì)胞和壞死肝細(xì)胞混合構(gòu)成疹樣肉芽腫，其邊緣或可檢見核內(nèi)包涵體。采用免疫組化染色檢測(cè)相應(yīng)病毒抗原有助于診斷。

4.7 鑒別診斷：① 主要需與急性排斥反應(yīng)、慢性排斥反應(yīng)、藥物性肝損傷和膽管并發(fā)癥等鑒別；② 各類病毒性肝炎之間鑒別。

4.8 推薦的病理診斷報(bào)告模式舉例：（移植肝穿刺活檢組織）① 匯管區(qū)纖維組織增生伴界面炎；② 小葉中央肝細(xì)胞點(diǎn)狀壞死伴膽汁淤積；③ 無急性排斥反應(yīng)的組織學(xué)改變（RAI＝0/9）；④ 免疫組織化學(xué)染色，HBsAg + + +。結(jié)合臨床，符合乙型肝炎復(fù)發(fā)（G2S2）。

5 自身免疫性肝病復(fù)發(fā)

5.1 概述：肝移植患者的自身免疫性肝病復(fù)發(fā)的組織學(xué)改變與非肝移植者相似，診斷自身免疫性肝病復(fù)發(fā)應(yīng)注重臨床、血清學(xué)與組織學(xué)檢査相結(jié)合的原則，還需注意多種病變重疊的情況。

5.2 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）：PBC的復(fù)發(fā)率為8.6%～47.0%，多在肝移植術(shù)后2年左右發(fā)生。

主要組織學(xué)改變：以小葉間膽管為中心，周邊圍繞上皮樣細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞，形成肉芽腫性膽管炎，匯管區(qū)或小葉內(nèi)可見上皮樣肉芽腫。組織學(xué)分期可參照原發(fā)性疾病的標(biāo)準(zhǔn)。

5.3 原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）：PSC的復(fù)發(fā)率為5.7%～30.0%，多在肝移植術(shù)后1年以后發(fā)生，缺乏特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)。

主要組織學(xué)改變：缺乏特征性表現(xiàn)，可見小葉間膽管管周纖維化，伴膽管壁淋巴細(xì)胞侵犯，出現(xiàn)纖維-閉塞性膽管病變時(shí)可致小膽管缺失。組織學(xué)分期可參照原發(fā)性疾病的標(biāo)準(zhǔn)。

5.4 自身免疫性肝炎（AIH）：AIH的復(fù)發(fā)率為11%～42%，其中肝移植術(shù)后5年以后的復(fù)發(fā)病例占60%以上。

主要組織學(xué)改變：以匯管區(qū)淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)、界面炎和橋接壞死為特點(diǎn)，病程遷延，可有不同程度的纖維化或肝硬化。此外，也可出現(xiàn)新生的AIH。

值得注意的是，約10%的復(fù)發(fā)性丙型肝炎可呈現(xiàn)AIH（自身抗體陽性，伴肝組織多量漿細(xì)胞浸潤(rùn)等）改變，需結(jié)合臨床進(jìn)行鑒別。對(duì)于各種檢查均未能發(fā)現(xiàn)明確病因的慢性肝炎（包括血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高、匯管區(qū)單核細(xì)胞浸潤(rùn)伴界面炎、中央靜脈周圍輕度炎癥等不能解釋的病變），可考慮診斷為移植后特發(fā)性肝炎，需注意監(jiān)測(cè)肝纖維化的進(jìn)展情況。

5.5 鑒別診斷：主要需與急性排斥反應(yīng)、慢性排斥反應(yīng)、膽管并發(fā)癥、病毒性肝炎和藥物性肝損傷等鑒別。

5.6 推薦的病理診斷報(bào)告模式舉例：（移植肝穿刺活檢組織）① 無急性排斥反應(yīng)的組織學(xué)改變（RAI＝0/9）；② 匯管區(qū)中度淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，伴肉芽腫性膽管炎。考慮存在原發(fā)性膽汁性肝硬化復(fù)發(fā)可能。

6 血管并發(fā)癥

6.1 概述：各種原因引起的肝移植術(shù)后流出道阻塞發(fā)生率為2%～9%。肝移植術(shù)后流入道阻塞性病變以肝動(dòng)脈和門靜脈血栓形成或狹窄為主，流出道阻塞性病變多見于肝靜脈或腔靜脈血栓形成或狹窄。血管阻塞或狹窄的程度與肝組織損傷的程度相關(guān)。診斷血管并發(fā)癥的金標(biāo)準(zhǔn)為影像學(xué)檢查（包括彩色多普勒超聲、CT、磁共振血管成像和數(shù)字減影血管造影等）。肝穿刺活檢不是血管并發(fā)癥的常規(guī)診斷方法，但有助于評(píng)估肝組織損傷的程度。

6.2 肝動(dòng)脈血栓形成（HAT）：HAT是肝移植術(shù)后最常見的肝血管并發(fā)癥，在成人發(fā)生率為1.6%～9.0%，兒童為10%～25%。危險(xiǎn)因素包括血管條件、受者與供者的體重比＞1.25、受者高凝狀態(tài)、早期急性排斥反應(yīng)和CMV感染等。

6.2.1 主要臨床表現(xiàn)：① 早期HAT，發(fā)生于肝移植術(shù)后30天以內(nèi)，以外科性因素為主，起病急，表現(xiàn)為肝功能不全或 類似急性排斥反應(yīng)，B超顯示肝動(dòng)脈血流信號(hào)減弱或消失；② 晚期HAT，發(fā)生于肝移植術(shù)后30天以后，以非外科性因素為主，可表現(xiàn)為膽管并發(fā)癥和膽源性膿毒癥。

6.2.2 主要組織學(xué)改變：① 早期HAT，以小葉中央出現(xiàn)邊界不規(guī)則的缺血性凝固性壞死為特點(diǎn)，可累及全小葉；小葉間膽管呈缺血性膽管炎，肝細(xì)胞/毛細(xì)膽管淤膽；② 晚期HAT，肝門部的較大膽管可發(fā)生缺血性壞死，致膽管狹窄。

6.2.3 鑒別診斷：主要需與移植肝原發(fā)性無功能、超急性或急性排斥反應(yīng)、缺血/再灌注損傷和膽管并發(fā)癥等鑒別。

6.3 門靜脈血栓形成：門靜脈內(nèi)徑較寬，血流量較大，因而較少形成血栓，發(fā)生率為1.0%～5.8%。門靜脈主干及其主要分支血栓形成或發(fā)生吻合口狹窄，可造成門靜脈阻塞，肝供血障礙。

6.3.1 主要臨床表現(xiàn)：以門靜脈高壓癥為特點(diǎn)，影像學(xué)檢查顯示肝內(nèi)門靜脈灌注不足或血流信號(hào)消失。

6.3.2 主要組織學(xué)改變：匯管區(qū)周圍肝細(xì)胞帶狀萎縮、脂肪變或缺血性壞死，伴有感染者可出現(xiàn)微膿腫；慢性門靜脈狹 窄或阻塞可引起肝結(jié)節(jié)再生性增生。

6.3.3 鑒別診斷：主要需與HAT、急性排斥反應(yīng)、膽管并發(fā)癥、藥物性損傷、病毒性和自身免疫性肝炎等鑒別。

6.4 肝靜脈血栓形成

6.4.1 主要臨床表現(xiàn)：肝移植術(shù)后的肝靜脈血栓形成發(fā)生率低于1%。肝靜脈因血栓形成和（或）狹窄所致的阻塞，導(dǎo) 致肝臟血流不能有效回流至下腔靜脈，引發(fā)肝腫大、頑固性腹腔積液及雙側(cè)下肢水腫，可出現(xiàn)典型的Budd-Chiari綜合征。

6.4.2 主要組織學(xué)改變：小葉中央靜脈擴(kuò)張和淤血，Ⅲ帶血竇高度擴(kuò)張和淤血，肝細(xì)胞萎縮或脫失；慢性肝靜脈狹窄或 阻塞時(shí)，可引起中央靜脈周圍纖維化和肝結(jié)節(jié)再生性增生。

6.4.3 鑒別診斷：肝靜脈血栓形成主要需與慢性排斥反應(yīng)、膽管并發(fā)癥、藥物性肝損傷、病毒性和自身免疫性肝炎等鑒別。

6.5 推薦的病理診斷報(bào)告模式舉例：（移植肝穿刺活檢組織）① 中央靜脈及其周圍肝竇高度擴(kuò)張淤血，伴肝細(xì)胞萎縮；② 無急、慢性排斥反應(yīng)和膽管并發(fā)癥的組織學(xué)改變。結(jié)合臨床，考慮存在肝流出道阻塞，請(qǐng)臨床注意檢查肝血管和肝血流情況。

7 PTLD

7.1 概述：PTLD為肝臟等實(shí)體器官和骨髓移植后在免疫抑制狀態(tài)下合并EBV機(jī)會(huì)性感染，導(dǎo)致淋巴組織（主要是B淋巴細(xì)胞）發(fā)生的增生性病變，可累及淋巴結(jié)和結(jié)外器官（包括肝、胃腸道、腦、皮膚和乳腺等）。PTLD的發(fā)生率為1.0%～4.7%，兒童略高，為4.0%～10.5%，多發(fā)生于肝移植術(shù)后1～2年，其累積危險(xiǎn)度可逐年增加。

7.2 主要臨床表現(xiàn)：出現(xiàn)與受累部位有關(guān)的癥狀和體征，包括原因不明發(fā)熱、盜汗、體重減輕、傳染性單核細(xì)胞增多癥樣癥狀，累及肝臟、胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等部位可出現(xiàn)占位性病變及相應(yīng)的癥狀。治療上常需切除腫物。

7.3 主要組織學(xué)改變

7.3.1 PTLD是包括多克隆性多形性淋巴組織增生至淋巴瘤的一組異質(zhì)性病變的總稱。2008年，世界衛(wèi)生組織（WHO）將PTLD分為：① 早期病變包括多克隆性漿細(xì)胞增生和傳染性單核細(xì)胞增多癥樣PTLD，對(duì)免疫抑制劑減量和抗病毒治療有效；② 多形性PTLD，常為單克隆性多形性B淋巴細(xì)胞增生，呈破壞性生長(zhǎng)；③ 單形性PTLD，按淋巴瘤分類診斷，以彌漫性大B淋巴細(xì)胞性淋巴瘤多見；④ 經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤型PLTD等。

7.3.2 肝臟PTLD：① 以匯管區(qū)或小葉內(nèi)淋巴細(xì)胞團(tuán)片狀聚集，匯管區(qū)呈地圖樣不規(guī)則性擴(kuò)大為特征，淋巴細(xì)胞不同程度異型；② 約90%的PTLD伴有EBV感染，EBV編碼的潛伏蛋白1（EBV-LMP1）抗體免疫組化染色陽性或EBERs原位雜交檢測(cè)陽性有助于做出PTLD的診斷；③ PTLD可合并急性排斥反應(yīng)和EBV肝炎，因而需注意觀察肝外PTLD治療后的肝組織學(xué)改變。

7.4 鑒別診斷：主要需與病毒性肝炎、急性排斥反應(yīng)、慢性排斥反應(yīng)、腫瘤復(fù)發(fā)和良性反應(yīng)性淋巴組織增生等鑒別。

7.5 推薦的病理診斷報(bào)告模式舉例：（移植肝穿刺活檢組織）① 匯管區(qū)異型淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)伴肝竇侵犯，核分裂象易見；免疫組化染色：CD20 + + +，CD45RO + ，EBV-LMP1 + ；② 無急、慢性排斥反應(yīng)的組織學(xué)改變（RAI＝0/9）。結(jié)合臨床，符合PTLD：肝彌漫性大B淋巴細(xì)胞性淋巴瘤。

8 GVHD

8.1 概述：肝移植術(shù)后GVHD的發(fā)生率為1.0%～1.5%。GVHD可分為2種類型，一種類型是GVHD體液反應(yīng)，植入ABO血型錯(cuò)配的供肝后，產(chǎn)生針對(duì)受者紅細(xì)胞抗原的體液性抗體而發(fā)生溶血性貧血，臨床癥狀輕微，且具有自限性；另一種類型是來源于供者的免疫活性T淋巴細(xì)胞隨移植肝進(jìn)入受者體內(nèi)后，識(shí)別受者的主要組織相容性復(fù)合物（MHC），并進(jìn)行增殖，攻擊皮膚以及胃腸道和骨髓等靶器官中富含MHC的細(xì)胞，進(jìn)而引起這些靶器官發(fā)生破壞性的細(xì)胞免疫反應(yīng)。

8.2 主要臨床表現(xiàn)：在肝移植術(shù)后2～6周內(nèi)發(fā)生的急性GVHD，皮膚出現(xiàn)散在或彌漫性紅斑和紅丘疹，不明原因高熱，嚴(yán)重腹瀉，外周血白細(xì)胞或全血細(xì)胞減少等，易繼發(fā)嚴(yán)重感染和出血，骨髓造血功能基本正常。由于肝臟不是靶器官而不受攻擊，因而病程初期肝功能多正常。肝移植術(shù)后3個(gè)月以后發(fā)生的慢性GVHD罕見，可有發(fā)熱、慢性腹瀉、陳舊性皮疹和骨髓抑制等表現(xiàn)。

8.3 主要組織學(xué)改變

8.3.1 皮膚：表皮細(xì)胞松解和角化不全，在凋亡細(xì)胞或嗜酸性壞死細(xì)胞周圍有淋巴細(xì)胞圍繞（衛(wèi)星壞死細(xì)胞）；棘細(xì)胞層水腫，基底細(xì)胞空泡變性或壞死；真皮層水腫，表皮與真皮之間散在淋巴細(xì)胞及嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)，可形成血管周圍炎。

皮膚改變的組織學(xué)分級(jí)（可逐級(jí)累加）：

① 輕度：表皮細(xì)胞松解和角化不全，基底細(xì)胞空泡變性，伴少量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。

② 中度：棘細(xì)胞層水腫和角化不全，可見衛(wèi)星壞死細(xì)胞，伴較多淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。

③ 重度：表皮細(xì)胞壞死和脫失，表皮與真皮層之間出現(xiàn)裂隙，伴大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。

8.3.2 胃腸黏膜：活檢顯示隱窩細(xì)胞凋亡。

8.4 鑒別診斷：組織學(xué)上，GVHD所致的皮疹與藥疹和病毒疹并無顯著差別，需要結(jié)合臨床鑒別，必要時(shí)可采用分子生物學(xué)技術(shù)，如序列特異性引物聚合酶鏈反應(yīng)（PCR-SSP）或PCR-短串聯(lián)重復(fù)序列（PCR-STR）技術(shù)檢測(cè)供者的人類白細(xì)胞抗原（HLA）或DNA。

8.5 推薦的病理診斷報(bào)告模式舉例：（肝移植術(shù)后皮疹活檢組織）皮膚表皮層基底細(xì)胞散在空泡變性，可見衛(wèi)星壞死細(xì)胞，表皮與真皮交界處帶狀淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。結(jié)合臨床，考慮存在GVHD可能，伴中度皮膚損害。建議臨床進(jìn)一步做分子生物學(xué)檢測(cè)。

本協(xié)作組提出的《肝移植術(shù)后常見病變的病理診斷與分級(jí)指南（Ⅰ）》和《肝移植術(shù) 后常見病變的病理診斷與分級(jí)指南（Ⅱ）》是為適應(yīng)當(dāng)前我國(guó)肝移植病理診斷的現(xiàn)狀所做的一種探索，是我國(guó)移植病理學(xué)工作者的集體智慧和成果。因受經(jīng)驗(yàn)所限，還有許多有待完善之處，將來還要在總結(jié)經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上加以修訂。移植病理屬于專業(yè)性很強(qiáng)的臨床病理?？疲浦膊±淼脑\斷水平與臨床治療水平以及遠(yuǎn)期療效都密切相關(guān)。移植病理醫(yī)師需具有良好的診斷病理學(xué)基礎(chǔ)，系統(tǒng)地學(xué)習(xí)移植病理、移植免疫和移植臨床等相關(guān)專業(yè)理論，熟練掌握各類并發(fā)癥的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)和鑒別診斷要點(diǎn)，建立規(guī)范的移植病理診斷程序。為此，除移植病理學(xué)科需要制訂相應(yīng)的專業(yè)崗位培訓(xùn)方案外，建議各器官移植中心將移植病理醫(yī)師的培訓(xùn)納入到本中心專業(yè)技術(shù)人員的整體培訓(xùn)計(jì)劃之中，以不斷提高我國(guó)臨床移植病理學(xué)科的技術(shù)水平。

協(xié)作組成員：叢文銘（第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院病理科）；王政祿（天津市第一中心醫(yī)院病理科）；紀(jì)小龍（武裝警察部隊(duì)總醫(yī)院病理科）；邵春奎（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院病理科）；紀(jì)元（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院病理科）；鄭智勇（南京軍區(qū)福州總醫(yī)院病理科）；王慧萍（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院衛(wèi)生部多器官聯(lián)合移植實(shí)驗(yàn)室暨腎臟病中心）；高潤(rùn)霖（上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院病理科）；余宏宇（第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院病理科）；張麗華（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院病理科）；郭輝（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院器官移植研究所）；陳嘉薇（上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院病理科）；夏春燕（第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院病理科）；董輝（第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院病理科）

志謝許多相關(guān)學(xué)科的專家和學(xué)者給本方案提出了寶貴的意見和建議，在此一并表示衷心地感謝。