肝硬化難治性腹水的診治與血管收縮藥物的應(yīng)用

作者單位：430022武漢市　華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科

第一作者：肖麗，E-mail：984107325@qq.com

通訊作者:楊玲，E-mail：hepayang@163.com

（收稿：2015-06-29）

Application of vasoconstrictors in management of patients with refractory ascites

Xiao Li，Yang Ling. Division of Gastroenterology，Department of Internal Medicine，Union Hospital，Huazhong University of Science& Technology，Wuhan 430022，China

Corresponding author:Yang Ling，E-mail:hepayang@163.com

【Key words】Cirrhosis；Refractory ascites；Paracentesis；Vasoconstrictors

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.05.004

腹水是肝硬化最常見的并發(fā)癥。在診斷為代償期肝硬化后，約75%患者在10年內(nèi)出現(xiàn)腹水癥狀 [1]。在因腹水住院的肝硬化患者中，1 a生存率約為85%，5 a生存率接近50%。腹水導(dǎo)致肝硬化患者的生存率顯著下降，預(yù)期壽命明顯縮短 [2]。難治性腹水在肝硬化腹水患者中的發(fā)生率約為5%～10%,倘若進(jìn)展為難治性腹水則其中位生存期僅6個月左右 [3]。難治性腹水作為終末期肝硬化的臨床表現(xiàn)，一旦診斷，則應(yīng)盡可能及早考慮肝移植。目前，難治性腹水的治療措施包括腹腔穿刺大量放液術(shù)、血管收縮藥物的應(yīng)用、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）和肝移植等。

1　難治性腹水的定義及形成機(jī)制

難治性腹水是指限制鈉攝入及大劑量利尿藥物治療無效或者經(jīng)治療性腹腔穿刺放液術(shù)后腹水短期內(nèi)復(fù)發(fā)，一年內(nèi)反復(fù)多次住院（大于3次/年） [4]。因此，臨床難治性腹水分為兩類：一類是利尿劑抵抗性腹水，即患者對限鈉和利尿劑治療無應(yīng)答；另一類是指利尿劑不耐受性腹水，即因患者出現(xiàn)利尿劑相關(guān)并發(fā)癥（如肝性腦病、腎功能不全、低鈉血癥、高鉀血癥）而無法接受有效劑量的利尿劑治療 [5,6]。

腹水發(fā)生的兩大主要機(jī)制為門靜脈高壓及水鈉潴留。門脈高壓對腹水的形成至關(guān)重要。門靜脈壓力升高時，內(nèi)臟血管舒張 [7]，導(dǎo)致內(nèi)臟毛細(xì)血管靜水壓升高，促進(jìn)液體進(jìn)入組織間隙；同時，因肝竇壓升高，從而大量液體進(jìn)入Disse間隙，造成肝臟淋巴液生成增加，超過胸導(dǎo)管引流能力時，淋巴液從肝包膜直接漏入腹腔而形成腹水。內(nèi)臟血管舒張使動脈充盈不足，是導(dǎo)致水鈉潴留的關(guān)鍵起始因素。此時，神經(jīng)體液系統(tǒng)被激活，包括交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及抗利尿激素的釋放導(dǎo)致水鈉潴留 [8]。同時，由于有效循環(huán)血容量的減少導(dǎo)致腎血管收縮，腎血流量及腎小球?yàn)V過率下降，導(dǎo)致鈉不能被有效轉(zhuǎn)運(yùn)至遠(yuǎn)曲小管排泄，使得近曲小管對鈉的重吸收增加，是難治性腹水發(fā)生的重要機(jī)制。其他因素如低白蛋白血癥及利尿劑相關(guān)并發(fā)癥：利尿劑引起的肝性腦病、腎功能損害、低鈉血癥、低鉀血癥或高鉀血癥，也是導(dǎo)致難治性腹水的重要因素。

2　肝硬化難治性腹水的診斷與評估

難治性腹水的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）大劑量利尿劑（螺內(nèi)酯400 mg/d，加上呋塞米160 mg/d）至少1周，每天鈉攝入量小于90 mmol（或5.2 g鹽）；（2）利尿劑治療后無應(yīng)答：足量利尿劑治療4天，體質(zhì)量減少低于0.8 kg，且鈉攝入量高于尿鈉排出量；（3）腹水短期復(fù)發(fā)：腹水消失后4周內(nèi)再次出現(xiàn)中、大量腹水；（4）存在利尿劑相關(guān)并發(fā)癥：包括利尿劑誘導(dǎo)的肝性腦病、腎功能損害、低鈉血癥（血清鈉低于120 mmol/L）,以及高鉀血癥（血清鉀高于6 mmol/L） [9]。在診斷肝硬化難治性腹水的過程中，通常需要排除其他原因?qū)е碌碾y治性腹水，如腹腔腫瘤、肝靜脈血栓、腎源性腹水、血容量不足以及飲食依從性差等因素導(dǎo)致的腹水難以消退 [8]。因此，腹部B超、腹水常規(guī)檢查及脫落細(xì)胞學(xué)、腫瘤標(biāo)記物的檢測有助于鑒別診斷。過度利尿、嘔吐、腹瀉、自發(fā)性腹膜炎以及消化道出血、腎臟損害等可誘導(dǎo)一過性難治性腹水。非甾體類抗炎藥物、腎毒性藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑是常見的腎臟損傷藥物，在肝硬化腹水患者要謹(jǐn)慎使用；尿鈉的測定有助于評估患者的飲食依從性。

3　肝硬化難治性腹水的治療

由于肝硬化難治性腹水患者對限鈉及利尿劑治療已無應(yīng)答，因此腹腔穿刺大量放液術(shù)（Large-volume paracentesis，LVP）是其一線治療措施，聯(lián)合白蛋白輸注、血管收縮藥物（如可樂定、米多君、特利加壓素）能使部分患者獲益。對于藥物治療無應(yīng)答患者，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)及肝移植是肝硬化難治性腹水的最后選擇 [5]。一旦診斷為難治性腹水，β-阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑應(yīng)終止使用。有研究認(rèn)為此類藥物可能降低肝硬化難治性腹水患者的生存率，但近期一項(xiàng)回顧性分析顯示β-阻滯劑并不增加病死率。因此，β-受體阻滯劑在肝硬化難治性腹水患者中的益處與風(fēng)險尚需更高質(zhì)量的隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)來證實(shí)。

3.1 LVP聯(lián)合輸注白蛋白　腹腔穿刺大量放腹水聯(lián)合輸注白蛋白仍然是目前治療難治性腹水的首選。研究顯示，反復(fù)腹腔穿刺放腹水是安全有效的，并發(fā)癥的發(fā)生率與單純利尿劑治療無顯著性差異。在腎功能損害、高鉀血癥、肝性腦病的發(fā)生率方面優(yōu)于單純利尿劑治療。腹水引流量應(yīng)在2周內(nèi)大于5升，對于飲食限鈉依從性差的患者可能需要在2周內(nèi)引流10升以上的腹水。隨著新型腹水引流裝置的出現(xiàn)，可采用連續(xù)腹水引流。在大量放腹水時，尤其是當(dāng)放腹水量大于5升時，適量補(bǔ)充白蛋白（6～8 g白蛋白/L腹水）可有效預(yù)防腹水引流后導(dǎo)致的循環(huán)功能不全，提高生存率 [4，5]。

3.2血管收縮藥物3.2.1米多君（Midodrine）　口服米多君能顯著改善肝硬化腹水患者的全身血流動力學(xué)，有助于改善腎功能及尿鈉的排泄 [10]。米多君聯(lián)合可樂定及利尿劑能有效控制腹水，效果優(yōu)于單純利尿劑治療 [11]。米多君7.5 mg，3次/d，聯(lián)合利尿劑口服（呋塞米40～160 mg/d，螺內(nèi)酯100～400 mg/d）能顯著增加肝硬化難治性腹水患者的尿量、促進(jìn)尿鈉排泄、提高平均動脈壓和生存率 [12]。米多君可能通過升高血壓，將利尿劑抵抗的難治性腹水患者轉(zhuǎn)化為對利尿劑敏感類型 [10]。腹水引流后給予米多君5～12.5 mg口服，q8h，維持72 h，能有效抑制血漿腎素及醛固酮的活性、增加尿鈉排泄，降低血肌酐水平，其效果與輸注白蛋白相當(dāng)，能預(yù)防腹腔穿刺放液誘導(dǎo)的循環(huán)功能不全,減少治療費(fèi)用，降低患者病死率而無嚴(yán)重的并發(fā)癥 [13~17]。

3.2.2特利加壓素（Terlipressin）　特利加壓素聯(lián)合白蛋白及利尿劑可增加肝硬化難治性腹水患者尿鈉排泄，有效緩解腹水，并減少LVP頻次。其可能原因是白蛋白增加特利加壓素的血管收縮反應(yīng)性，因而抵消了全身性血管舒張的負(fù)面效應(yīng) [18]。腹腔穿刺放腹水前給予1 mg特利加壓素，放腹水后8 h、16 h再分別給予1 mg特利加壓素，能有效降低肝硬化患者血漿腎素活性（PRA），效果與白蛋白相當(dāng)，能預(yù)防循環(huán)功能不全的發(fā)生 [19]。

3.2.3可樂定（Clonidine）　為α-受體激動劑?？蓸范ǎ?.075 mg，2次/d）聯(lián)合螺內(nèi)酯能縮短肝硬化難治性腹水患者的住院時間，改善腎臟尿鈉排泄功能，降低交感神經(jīng)及腎素血管緊張素-醛固酮活性，對于長期控制腹水的作用優(yōu)于大量腹腔穿刺引流聯(lián)合白蛋白輸注 [20]。

3.3排水藥物（Aquaretics）　此類藥物為V2加壓素受體拮抗劑，能作于腎臟遠(yuǎn)曲小管，增加水的排泄，包括Tolvaptan、Satavaptan等。Tolvaptan是一種血管加壓素V2受體拮抗劑（非肽類AVP2受體拮抗劑），可以提升血漿中鈉離子濃度，促使多余的水分從尿液中排出，增強(qiáng)腎臟處理水的能力。有研究結(jié)果顯示口服Tolvaptan 15 mg，1次/d，必要時增加至30 mg 或60 mg，維持30 d，可有效提高血鈉濃度，改善水潴留 [21，22]。一項(xiàng)多中心臨床研究證明Tolvaptan可有效緩解腹水及水腫，減輕體質(zhì)量，其作用與劑量相關(guān)，60 mg效果優(yōu)于15 mg或30 mg [23]。Satavaptan也是AVP2受體拮抗劑，藥理作用與Tolvaptan類似，但是主要改善低鈉血癥，對于難治性腹水的長期治療沒有益處 [24]。臨床上使用此類藥物時，要密切監(jiān)測血清鈉離子濃度，防止血鈉濃度過快升高。

3.4 TIPS作為一種介入治療措施能顯著降低門脈壓力，可有效減輕難治性腹水的復(fù)發(fā)，并能逆轉(zhuǎn)利尿劑抵抗，術(shù)后聯(lián)合利尿劑治療能增加尿鈉排泄。薈萃分析顯示TIPS治療后腹水的復(fù)發(fā)率較LVP低，腎功能改善明顯，但肝性腦病的發(fā)生率增加達(dá)30%～60% [4]。TIPS是否能夠有效減少腹水和提高生存率，取決于患者的血清膽紅素水平及血小板數(shù)量,也與支架的質(zhì)量有關(guān) [25，26]。對于沒有嚴(yán)重肝功能衰竭、肝性腦病、不愿意反復(fù)進(jìn)行大量腹腔穿刺引流的患者可以應(yīng)用TIPS。3.5肝移植　患者一旦出現(xiàn)難治性腹水，其中位生存期僅約6個月。因此，該類患者在接受上述措施治療的同時，如有條件應(yīng)接受肝移植治療，且應(yīng)獨(dú)立于終末期肝病模型（MELD）而優(yōu)先考慮。