抗病毒治療乙型肝炎肝硬化的過去、現(xiàn)在和將來

作者單位：100069北京市　首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病消化中心

第一作者：韓瑩：女，37歲，博士研究生，副主任醫(yī)師。研究方向：肝臟病學(xué)。E-mail: gladyshanying@163.com

通訊作者：丁惠國，E-mail: dinghuiguo@medmail.com.cn

（收稿：2015-06-30）

Antiviral therapy of patients with hepatitis B- induced liver cirrhosis:The past, present and future

Han Ying，Ding Huiguo. Department of Gastroenterology and Hepatology，Youan Hospital Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100069

【Key words】Hepatitis B；Cirrhosis；Nucleos（t）ide analogue；Prognosis

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.05.002

乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染是肝硬化、原發(fā)性肝癌發(fā)生的重要原因。慢性HBV感染進展為肝硬化的5 a累積發(fā)生率約為8%~20%，代償期肝硬化5 a生存率為85%～90%。一旦進展為失代償期，患者常因門靜脈高壓導(dǎo)致的食管胃靜脈曲張出血、腹水、肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥，使死亡風(fēng)險顯著增加，其5 a生存率僅為14%~35% [1]。研究顯示，持久有效地抑制HBV復(fù)制，可改善肝纖維化，延緩或阻止代償期肝硬化向失代償期進展，減少門靜脈高壓及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，延長患者生存期 [2～7]。因此，對乙型肝炎肝硬化抗病毒治療也由最初的“謹慎”，到2015年APASL和EASL指南“積極推薦”。本文重點就乙型肝炎肝硬化抗病毒治療的變遷、現(xiàn)狀和未來做一概述。

1　乙型肝炎肝硬化抗病毒的變遷

1991年，普通干擾素及1998年第一個核苷類藥物-拉米夫定（LAM）獲批作為慢性乙型肝炎（CHB）的治療，開啟了真正的抗HBV時代。2003～2008年間，阿德福韋酯（ADV）、聚乙二醇干擾素、恩替卡韋（ETV）和替比夫定（LdT）相繼問世，并推薦用于CHB的治療 [8]。2005年，我國才首次將乙型肝炎肝硬化抗病毒治療列入《慢性乙型肝炎防治指南》 [9]。迄今，已積累了10年的臨床經(jīng)驗。大量臨床研究表明，持久抑制HBV復(fù)制可防止代償期肝硬化進展為失代償期肝病，并可出現(xiàn)肝纖維化的逆轉(zhuǎn)。

1.1抗病毒的藥物選擇

1.1.1 α-干擾素　薈萃分析 [10]表明，干擾素治療慢性乙型肝炎患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、HBsAg消失率、肝硬化發(fā)生率、肝細胞癌發(fā)生率均優(yōu)于未經(jīng)干擾素治療的患者。我國《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》 [11]指出，因干擾素有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，在治療肝硬化時應(yīng)十分慎重。對于代償期肝硬化患者，在有經(jīng)驗的?？漆t(yī)師指導(dǎo)下可以謹慎使用。根據(jù)患者的耐受情況調(diào)整劑量，但絕大部分患者耐受性和病毒學(xué)應(yīng)答差；對于失代償期肝硬化患者則屬禁忌證。

1.1.2核苷（酸）類似物（NUCs）　目前，獲得批準用于治療CHB的NUCs包括LAM、ADV、ETV、LdT、TDF，是治療乙型肝炎肝硬化的主要抗病毒藥物。LAM是左旋核苷類似物，安全性較好，但耐藥率較高。在CHB和肝硬化患者中應(yīng)用的經(jīng)驗最多。多項研究表明 [12]，應(yīng)用LAM治療失代償期肝硬化患者，血清白蛋白水平升高，凝血功能改善，血清膽紅素、Child-Pugh評分降低。一項多中心研究 [13]顯示，對等待肝移植手術(shù)的失代償期乙型肝炎肝硬化患者采用抗病毒治療，不僅可以使肝功能改善，生存率提高，而且可以降低肝移植術(shù)后乙型肝炎病毒再感染率。有學(xué)者對154例應(yīng)用LAM治療的失代償期肝硬化患者進行了觀察，平均抗病毒時間為16個月，結(jié)果21%患者死于肝衰竭，其中有78%死亡發(fā)生在抗病毒治療的最初6個月內(nèi)，生存時間超過6個月的患者3年估計生存率為88%，表明早期病毒學(xué)應(yīng)答與肝硬化患者的生存率無關(guān)。另外，因為LAM耐藥率較高，失代償期肝硬化患者一旦發(fā)生耐藥，肝癌、肝衰竭發(fā)生風(fēng)險增加。在2015年，APASL和EASL指南均強調(diào)，乙型肝炎肝硬化需要長期，甚至終身抗病毒治療，規(guī)避耐藥及不良反應(yīng)十分重要。因此，對肝硬化患者選擇LAM應(yīng)慎重，不應(yīng)作為一線方案。ADV是單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環(huán)類似物，對乙型肝炎病毒野生株和LAM耐藥株均有作用。ADV起效慢，抑制乙型肝炎病毒復(fù)制相對弱，且有潛在的腎毒性。一項長期隨訪 [14]研究觀察了226例等待肝移植患者和241例肝移植后乙型肝炎復(fù)發(fā)（LAM耐藥）患者，經(jīng)過48周和96周的ADV治療，等待肝移植組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率和ALT復(fù)常率分別為59%和65%，而肝移植后肝炎復(fù)發(fā)率則分別為40%和65%。另一項研究 [15]對128例失代償期肝硬化等待肝移植的患者進行了觀察，這些患者都是LAM治療失敗者，改用ADV每日10 mg治療48周后，有81%等待肝移植的患者達到HBV DNA檢測不出、肝功能指標正常，90%患者Child-Pugh評分改善，1 a生存率為84%。也有研究顯示，LAM治療失敗后如采用ADV單藥治療可能會導(dǎo)致多耐藥的發(fā)生，使后續(xù)抗病毒治療更加困難。ETV是脫氧鳥嘌呤核苷類似物，對HBV野生株具有很強的抑制作用，5 a累積耐藥率為1.2%，但對LAM耐藥患者，ETV的5 a耐藥率高達40%。一項對482例ETV抗病毒治療的失代償期肝硬化患者回顧性研究 [16]顯示，與69例未抗病毒治療相比，抗病毒組肝硬化并發(fā)癥的風(fēng)險和肝病相關(guān)病死率均明顯降低，提示ETV治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者可獲得較好的療效。韓國對70例失代償期肝硬化患者研究 [17]發(fā)現(xiàn)，患者經(jīng)過12個月的ETV抗病毒治療后，Child-Pugh評分明顯改善（8.1對6.6，P<0.05），MELD評分降低（11.1對8.8，P<0.05）。因此，2015年APASL和EASL指南均推薦ETV作為肝硬化患者的一線方案。LdT是左旋核苷類似物，具有較強的抗HBV活性。在一項隨機雙盲多中心研究發(fā)現(xiàn) [18]，給予LdT 300 mg/d，與給予LAM 100 mg/d比，雖然LdT在降低HBV DNA水平方面更有優(yōu)勢，但LdT組肝癌累計發(fā)生率和病死率分別為15%和16%，LAM組則分別為16%和22%，且兩組人群中耐藥風(fēng)險均較高。新西蘭Edward J Gane et al [19]在為期2年的研究中發(fā)現(xiàn)，替比夫定治療組腎功能得到改善（平均腎小球濾過率上升了8.5%），這種效果可持續(xù)4～6年。LdT在乙型肝炎肝硬化患者中的應(yīng)用經(jīng)驗尚有限，其潛在的腎臟保護作用值得臨床關(guān)注。TDF是一種強有效的HBV聚合酶抑制劑。土耳其一項多中心研究 [20]顯示，長期使用LAM、ETV或TDF抗病毒治療，平均Child-Pugh評分下降大于1分的比例在TDF組為29.6%，ETV組為37.7%，LAM組為21.9%（P=0.35）。TDF組MELD評分下降分數(shù)大于ETV組（P=0.04），而肝硬化靜脈曲張出血間歇期和肝性腦病發(fā)作的間隔期，在ETV組要長于TDF組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。有學(xué)者對331例患者應(yīng)用TDF300 mg/d治療240周 [21]，292例（88%）患者肝臟組織學(xué)改善，即Knodell組織壞死性炎癥評分減少至少2分，而Knodell纖維化評分無惡化。在基線時已有肝硬化（Ishak評分5分）的94例患者中有69例（73%）患者肝硬化逆轉(zhuǎn)，有68例（72%）Ishak評分至少降低2分。迄今，沒有TDF耐藥的報道。因此，2015年，APASL和EASL指南均推薦TDF作為肝硬化患者的一線方案。1.2抗病毒藥物的安全性

NUCs是治療乙型肝炎肝硬化主要的抗病毒藥物，其總體安全性和耐受性良好。但也存在少見的不良反應(yīng)，主要為藥物的線粒體毒性所產(chǎn)生的全身系統(tǒng)性病變，包括肌病、腎毒性、神經(jīng)病變、胰腺炎、脂肪肝、乳酸酸中毒等。

1.2.1肌酶升高　單用LdT或與干擾素聯(lián)合應(yīng)用時可能會出現(xiàn)肌病。GLOBE研究顯示 [22]，在接受LdT治療2年的患者中，有12.9%可能出現(xiàn)3級或4級肌酸激酶（CK）升高，并且有個別患者出現(xiàn)肌痛、肌無力等有癥狀的肌病。任江波 [23]對49例應(yīng)用LdT治療的CHB患者觀察發(fā)現(xiàn)，血清CK升高發(fā)生率和嚴重程度與LdT用藥治療長短有關(guān)，治療1年血清CK呈現(xiàn)1~4級累積升高發(fā)生率為61.2%，5年時可達到95.9%。大多數(shù)患者雖然CK升高，但程度較輕，且很少有肌病的發(fā)生，多數(shù)患者無需特殊處理，也可不停藥，CK即可下降。但對這些患者應(yīng)加強隨訪。

1.2.2腎功能損傷　由于核苷酸類似物主要通過腎臟排泄，治療前后均應(yīng)評估并密切監(jiān)測患者腎臟功能。ADV和TDF引起腎損傷的機制可能與線粒體毒性及腎小管上皮細胞主動分泌異常有關(guān)，同時也影響了腎小管重吸收功能。ADV [24]和TDF [25]可能導(dǎo)致Fanconi綜合征、腎功能不全、低磷性骨病和骨密度下降等，這些不良反應(yīng)多見于長期大使應(yīng)用ADV時。因此，對用ADV或TDF治療的肝硬化患者，應(yīng)定期監(jiān)測腎功能、血磷和骨密度等。

1.2.3乳酸酸中毒　有報道ETV治療基線MELD評分≥22的HBV相關(guān)肝硬化患者出現(xiàn)乳酸酸中毒，其風(fēng)險與疾病嚴重性相關(guān)。因此，在高MELD評分肝硬化患者的抗病毒治療過程中，發(fā)生乳酸酸中毒的風(fēng)險可能增高，應(yīng)密切監(jiān)測。

1.2.4罕見的個案報道　如LAM相關(guān)的肌病、神經(jīng)病變、胰腺炎和ETV在動物模型中引起實體腫瘤的發(fā)生率增高等，均應(yīng)引起注意。因此，乙型肝炎肝硬化抗病毒治療必須跟蹤隨訪、長期監(jiān)測。

2　乙型肝炎肝硬化抗病毒治療長期獲益

2.1肝組織炎癥壞死改善，肝纖維化逆轉(zhuǎn)　一項研究評估了69例患者應(yīng)用ETV抗病毒治療中位時間為6年的肝活檢結(jié)果，88%患者Ishak纖維化評分降低≥1分，包括所有在基線時肝纖維化或肝硬化（Ishak評分≥4分）的10例患者。Liaw的研究結(jié)果顯示，在348例接受TDF治療240周且有基線和240周肝活檢結(jié)果的患者中，304例（87%）患者肝組織學(xué)有改善，176例（51%）在240周時發(fā)生了肝纖維化逆轉(zhuǎn)，96例（28%）基線為肝硬化（Ishak纖維化評分為5分或6分）的患者中，71例（74%）患者于240周肝活檢Ishak評分下降≧1分。另一項研究采用門靜脈壓力梯度（HVPG）評估LAM抗病毒治療對門靜脈壓力的影響，19例HVPG>10 mmHg的患者經(jīng)過12個月LAM抗病毒治療后，HVPG明顯降低（14.4 mmHg對12.4 mmHg，P=0.007）。韓國一項前瞻性研究納入121例HBV感染患者，其中基線時52.1%患者存在肝硬化，肝硬化患者經(jīng)過ETV抗病毒治療3年，肝臟硬度值顯著降低（17.1kPa對9.6 kPa）。這些研究結(jié)果充分顯示，有效抗病毒治療可以降低HVPG、逆轉(zhuǎn)病情。

2.2減少肝硬化相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率　在香港 [33]一項回顧-前瞻性隊列研究中，包括ETV治療1505例慢性乙型肝炎患者和424例初治未抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者，結(jié)果ETV組肝病事件及其死亡發(fā)生率均顯著低于未抗病毒對照組。在一項隨機多中心研究中，對曾經(jīng)發(fā)生過失代償期肝硬化患者進行平均168周的抗病毒治療，分別給予TDF300 mg/d單藥治療，或TDF聯(lián)合恩曲他濱（200 mg/d）聯(lián)合抗病毒治療，與ETV（0.5 mg/d）治療比較，基線時MELD評分中位數(shù)為10分（7～12分），Child-Pugh評分中位數(shù)為7分（7～12），治療48周后，3組病毒學(xué)應(yīng)答（即HBV DNA<400 copies/ml）分別為71%、88%和73%，ALT復(fù)常率分別為57%、76%和55%。我們對肝硬化患者2年抗病毒治療結(jié)果顯示，與未抗病毒組患者比，抗病毒組（無論是單用LAM、ADV、ETV、LdT，還是聯(lián)合抗病毒藥物）患者MELD、Child-Pugh評分、住院次數(shù)均明顯下降。2011年有學(xué)者對6項研究（3644例患者）進行Meta分析 [6]，其中有4項研究中包括代償期肝硬化患者，接受NUCs治療的肝硬化患者長期并發(fā)癥發(fā)生率（8.5%，65/745）明顯低于未接受抗病毒治療的患者（26.9%, 125/465，RR:0.28,95%CI:0.13～0.58）。上述多項研究提示，無論采用哪種抗病毒治療方案，只要病毒學(xué)應(yīng)答良好，患者肝功能可以得到顯著改善，并發(fā)癥減少，肝病進展可以得到延緩。2.3降低了肝癌發(fā)生率　臺灣多中心研究顯示，包括1123例接受ETV單藥治療的肝硬化患者和503例未接受治療的患者，ETV組平均隨訪3.6年，對照組平均隨訪6.8年，結(jié)果抗病毒組肝癌發(fā)生率顯著低于對照組。有學(xué)者進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)肝硬化患者經(jīng)過抗病毒治療，肝癌發(fā)生率為3.9%，高于肝炎患者的1.8%，但遠遠低于肝硬化未抗病毒治療組患者的22.4%。我們對198例抗病毒治療的乙型肝炎肝硬化患者進行了2年的隨訪，其中162例獲得了完全應(yīng)答，36例出現(xiàn)了耐藥。在耐藥組患者中有30.6%患者發(fā)生了肝癌，顯著高于完全應(yīng)答組的4.3%和未抗病毒組的10.3%，特別是挽救治療失敗的患者中肝癌發(fā)生率為55.6%（5/9）。因此，對于乙型肝炎肝硬化患者，抗病毒治療失敗或耐藥發(fā)生，患者獲益顯著減少，肝癌發(fā)生率增加。

3　乙型肝炎肝硬化抗病毒治療未來的方向

乙型肝炎肝硬化治療的目標是延緩疾病進展、延長患者生存時間、降低肝癌的發(fā)生率或肝移植的需求。2015年APASL和EASL指南均強調(diào)，乙型肝炎肝硬化需要長期，甚至終身抗病毒治療。如何保證持續(xù)有效抑制HBV DNA復(fù)制，規(guī)避耐藥及不良反應(yīng)十分重要。

3.1優(yōu)化、優(yōu)選抗病毒藥物及方案　盡管2015年APASL和EASL指南均推薦ETV和TDF作為肝硬化患者一線方案。但是，這些藥物長期（5年以上）療效及安全性仍不清楚。由于肝硬化患者腎臟損傷可以嚴重影響其預(yù)后，因此必須更加關(guān)注ETV和TDF長期治療過程中對肝硬化患者腎臟功能的影響。以LDT為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案對這些乙型肝炎肝硬化患者的遠期預(yù)后及腎臟影響值得關(guān)注。

3.2抗病毒治療與HVPG　應(yīng)用NUCs不僅可以使肝硬化患者獲得病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答以及組織學(xué)改善，而且可降低肝硬化門靜脈高壓并發(fā)癥的發(fā)生率。HVPG是評價門靜脈高壓的“金標準”。應(yīng)該重視HVPG的監(jiān)測和無創(chuàng)評價指標的研究。3.3新的抗病毒藥物（1）替諾福韋艾拉酚胺（Tenofovir alafenamide，GS-7340）是吉利德公司研發(fā)的一種新的TDF前體廣譜抗病毒藥物。在最近HIV/AIDS III期臨床試驗中證實了其更有效的抗病毒活性和較低的腎毒性；（2）APOBEC3A/3B酶家族是一類具有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的蛋白，它可以特異性、非細胞毒性地通過上調(diào)載脂蛋白B mRNA編輯酶催化降解細胞內(nèi)乙型肝炎病毒cccDNA；（3）鈉-?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運多肽（NTCP，Na +-taurocholate cotransporting polypeptide）是位于肝細胞竇狀隙膜上的依賴鈉離子梯度從血液中攝取膽酸的轉(zhuǎn)運體，2011年北京生命科學(xué)研究所李文輝等發(fā)現(xiàn)，NTCP還是乙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒功能性受體。抑制HBV DNA進入肝細胞，徹底清除乙型肝炎抗病毒感染，可能是未來新的治療選擇。

總之，持久有效地抑制HBV復(fù)制，可以使乙型肝炎肝硬化患者長期獲益，無論使用何種NUCs，乙型肝炎肝硬化抗病毒治療必須跟蹤隨訪，規(guī)避耐藥和不良反應(yīng)，長期監(jiān)測腎功能和肝癌發(fā)生情況。