中蒙醫(yī)藥對大鼠腦缺血/再灌注損傷影響的研究進展

李懿軒等

【摘 要】 回顧近些年關(guān)于缺血性中風(fēng)的中外文獻，總結(jié)了缺血性中風(fēng)實驗常用的大腦中動脈閉塞再灌注損傷大鼠模型制作方法與改進，同時概述了中蒙醫(yī)藥治療大腦中動脈閉塞再灌注損傷大鼠模型的作用機制與研究現(xiàn)狀，充分認識到中蒙醫(yī)藥治療缺血性中風(fēng)確實有其獨特的優(yōu)勢，可通過藥物或針灸等多種途徑保護并修復(fù)腦組織，為進一步研究中蒙藥治療缺血性中風(fēng)提供參考。

【關(guān)鍵詞】 中蒙醫(yī)藥；缺血性中風(fēng)；MCAO/R大鼠模型

【中圖分類號】R285.5 【文獻標(biāo)志碼】 A 【文章編號】1007-8517（2015）04-0035-04

Research Progress on the Effects of Traditional Chinese and Mongolian Medicine on

Cerebral Ischemia Reperfusion Injury in Rats Model

LI Yi-xuan1 WANG Bin2 MA Chun-jie1 LIAN Hua1 DONG Ping1

1.Postgraduate student of Inner Mongolia Medical University，Hohhot 010059，China；

2.Department of TCM，Inner Mongolia Medical University，Hohhot 010110，China

Abstract：Though reviewing a large number of recent Chinese and foreign literature about cerebral ischemic stroke， suming up the improvement method of making MCAO/R rats model commonly used in the experiment of cerebral ischemic stroke. In the meantime， summarize the action mechanism and research status of treating MCAO/R rats model by traditional Chinese and Mongolian medicine. We can realize that the Chinese and Mongolia medicine for the treatment of cerebral ischemic stroke have its unique advantages， Chinese and Mongolian medicine can using numerous ways such as herbs or acupuncture to protect and repair the brain tissue. It provides a reference to next analysis that the treatment of Chinese and Mongolian medicine on the cerebral ischemic stroke.

Keywords：Chinese and Mongolian medicine；CIS；MCAO/R rats model

缺血性中風(fēng)（cerebral ischemic stroke，CIS）亦稱腦梗塞（cerebral infarction，CI），它是由多種原因造成腦部血液供應(yīng)障礙，進而引發(fā)偏癱、失語以及意識障礙。據(jù)聯(lián)合國世界衛(wèi)生組織調(diào)查，它是第三大死因，僅次于癌癥與心臟病。我國衛(wèi)生部調(diào)查顯示我國腦血管病的死亡率為105.5/10萬，是我國的第二位死因[1]。CIS嚴重地威脅著人類健康，具有高發(fā)病率、高死亡率和高致殘率的特點，在存活的患者中，也只有10%左右的病人能夠完全恢復(fù)正常功能，而其主要原因是腦部血液供應(yīng)障礙使局部腦組織發(fā)生不可逆的損害，導(dǎo)致腦組織缺血缺氧性壞死。

1 缺血性中風(fēng)的認識

1.1 西醫(yī)對缺血性中風(fēng)的認識 西醫(yī)將CIS歸為急性腦血管病的范疇。腦中風(fēng)分為CIS與出血性中風(fēng)（cerebral hemorrhagic stroke，CHS）。CIS的病灶包括中心壞死區(qū)與周圍缺血半暗帶，西醫(yī)治療CIS的關(guān)鍵在于搶救缺血半暗帶中的組織細胞。神經(jīng)營養(yǎng)因子（neurotrophin，NT）對腦組織神經(jīng)元的修復(fù)是非常重要的，由神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細胞和神經(jīng)支配的組織所產(chǎn)生，是神經(jīng)元生長與存活所必需的蛋白質(zhì)分子。雖然西藥治病機理明確，但其治療腦中風(fēng)作用靶點單一，多數(shù)西藥都有不同程度的耐藥性，并且副作用較明顯，可能導(dǎo)致胃腸出血、腦出血或者肝損傷，所以西藥治標(biāo)不治本，適合在急性發(fā)作期服用，不適合在恢復(fù)期以及二級預(yù)防期長期服用。

腦組織的損傷不僅發(fā)生在缺血缺氧時，更重要的是它還會發(fā)生在血管短時急性阻塞后的血管再通時。再灌注具有兩重性，有時缺血后再灌注，不能使組織器官功能恢復(fù)，反而會因為炎性反應(yīng)、Ca2+超載、代謝障礙、自由基生成、一氧化氮（NO）水平增高、興奮性氨基酸釋放增多以及凋亡基因激活等原因加重組織器官的功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷[2]。因此西醫(yī)常采用溶栓、抗凝、抗血小板、保護神經(jīng)細胞等方法治療CIS，療效不是很理想[3]。

1.2 中蒙醫(yī)對缺血性中風(fēng)的認識 中醫(yī)稱急性腦血管病為“中風(fēng)”，因其發(fā)病突然，亦稱其為“卒中”，中醫(yī)學(xué)理論認為它是由各種原因?qū)е碌年庩柺д{(diào)、氣血逆亂所致，病性多屬本虛標(biāo)實，肝腎陰虛、氣血衰少為致病之本，風(fēng)、火、痰、氣、瘀為發(fā)病之標(biāo)[4]。

蒙醫(yī)稱急性腦血管病為“薩病”，其屬于白脈病范疇，是由于氣血瘀滯導(dǎo)致黑脈阻塞（白脈指神經(jīng)，黑脈指血管），使“白脈之?！贝竽X失去功能而發(fā)病[5]。中蒙醫(yī)對于CIS的治療原則相似，同樣以活血化瘀、扶正祛邪為主。中蒙醫(yī)以整體觀念、辨證論治理論指導(dǎo)用藥，處方則因人、因時、因地而異。中蒙藥副作用小，能夠長期服用；針對性強，治療疾病之本；未病先防，調(diào)整身體狀態(tài)；方劑復(fù)雜，多成分多靶點，使中蒙藥在治療CIS上有著獨到的優(yōu)勢。

2 MCAO/R損傷大鼠模型的建立與改進

CIS是血栓或栓塞阻塞血管而引發(fā)的代表性疾病，阻塞的血管通常是大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）[6]。大腦中動脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）大鼠模型成為了研究CIS常用的動物模型。制備局灶腦缺血模型有四種方法：線栓法、栓塞法、光化學(xué)法與開顱法。大腦中動脈閉塞再灌注（middle cerebral artery occlusion/reperfusion，MCAO/R）損傷大鼠模型使用線栓法制備。

1986年，Koizumi等人在尼龍線遠端涂硅樹脂，由頸內(nèi)動脈（internal carotid artery，ICA）插入，成功阻塞了MCA；1989年，Longa等對此方法進行了改進，他把尼龍線頭燒成球形；但康濤提出從ICA進線，操作難度大，需在顯微鏡下進行，成功率較低[7]。對于進線部位，學(xué)者們各執(zhí)己見。謝寧[8]提出制作MCAO大鼠模型從頸外動脈（external carotid artery，ECA）進線，更適合于研究腦中風(fēng)疾病；而陳衛(wèi)偉[9]認為從頸總動脈（common carotid artery，CCA）進線，手術(shù)時間短，操作方法簡單，成功率較高；楊德兵[10]等人對這兩種方法進行過比較，結(jié)果顯示，ECA進線成功率65%，CCA進線成功率95%。對于手術(shù)過程中是否結(jié)扎翼腭動脈（pterygoid palatine artery，PPA），學(xué)者們也存在分歧。李克明[11]認為結(jié)扎PPA可使梗死灶體積更加穩(wěn)定，提高模型的可靠性與成功率；劉亢丁[12]認為只需用微動脈夾暫時夾閉PPA，保持它的開放與血管壁的光滑，可以降低形成血栓的可能，他通過實驗證明此方法成功率可達92%，穩(wěn)定性強。

2004年，Ding[13]等不使用尼龍線，改用中空導(dǎo)管成功地阻塞了MCA；2006年，吳浩[14]等人對中空導(dǎo)管的使用以及動物模型的制作都進行了改良。他加熱中空導(dǎo)管，將前部拉長拉細，后部分保持正常管徑，這與血管管腔變化特點相符。他選用尼龍線做導(dǎo)絲，前端粘膠，穿入導(dǎo)管，這增強了導(dǎo)管的可控性。他將栓線浸泡于肝素中備用，肝素可減少血栓的形成，使栓線易于拔出。再灌注時，使用中空導(dǎo)管可直接注射藥物，更好地模擬了臨床血管內(nèi)介入治療；2013年，張小沖[15]等人采用絲線懸掛的方法阻斷ECA與ICA的血流，避免了動脈夾對血管壁的損害，不易造成血栓。無需完全剝離竇神經(jīng)結(jié)和迷走神經(jīng)攀，可將迷走神經(jīng)的損傷降到最低程度；2014年，趙正梅[16]不使用導(dǎo)管，簡化了尼龍線栓的制作方法。使用時將尼龍線栓栓頭浸潤在石蠟油中片刻。浸潤石蠟油，既有潤滑的作用，又減弱了線栓硬度，使其不易戳破血管，增加了手術(shù)的成功率。

近些年，出現(xiàn)了小鼠MCAO模型。學(xué)者Liu[17]等人發(fā)現(xiàn)在MCAO后，大鼠鈉鉀氯協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白（Na-K-Cl cotransporter，NKCC）在一個較低的水平，所以成年大鼠腦中風(fēng)后出現(xiàn)水腫的數(shù)量少于幼年小鼠；1986年，Murry[18]首次提出缺血預(yù)處理（ischemic preconditioning，IPC），它是指反復(fù)多次短暫缺血對其后較長時間的缺血具有保護作用。大腦不能耐受缺血刺激，但可以耐受IPC，并且保護作用一旦開始，可以持續(xù)至少兩天，實驗大鼠可能存在IPC。大量實驗研究數(shù)據(jù)表明，IPC有較強自我保護作用。學(xué)者Seunghoon Lee[19]等人總結(jié)了大鼠與小鼠模型制作的區(qū)別以及注意事項，首先，根據(jù)實驗動物選取適當(dāng)直徑的尼龍線；第二，線栓插入深度大鼠約為18～20mm，小鼠9～11mm；第三，MCAO后，大鼠模型有CCA的血液供應(yīng)，而小鼠模型雙側(cè)CCA閉塞；第四，操作過程需在15min內(nèi)完成（不包括閉塞和再灌注時間）；第五，閉塞時間約為60min。

3 中蒙醫(yī)藥對大鼠腦缺血/再灌注損傷模型的影響

3.1 中蒙藥材提取物對大鼠腦缺血/再灌注損傷模型的影響 對于CIS，中西醫(yī)都認為早期的溶栓治療是治病的關(guān)鍵，但是再灌注損傷一直是令中外醫(yī)者最為頭疼的一個問題。中蒙藥提取物胡黃連苷Ⅱ以及絞股藍總皂苷等都能夠明顯提高超氧化物歧化酶（SOD）活性并且降低丙二醛（MDA）含量，減輕大鼠的神經(jīng)功能障礙，減輕大腦的再灌注損傷[20-21]。實驗發(fā)現(xiàn)，腦組織缺血缺氧后不僅造成梗死灶局灶性損傷，也會導(dǎo)致某些遠離梗死灶的部位損傷。膠質(zhì)纖維酸性蛋白（Glial Fibrillary Acidic Portein，GFAP）參與構(gòu)成星形膠質(zhì)細胞（AST）骨架并維持其張力，用來標(biāo)志組織損傷引起的星形膠質(zhì)細胞活化。成熟的AST可分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子，但是過度增生活化的AST可以形成膠質(zhì)瘢痕，從而影響組織的恢復(fù)。銀杏葉提取物（ginkgo biloba extracts，GBE），其有效成分主要是銀杏黃酮和萜類內(nèi)酯[22]，它可以使GFAP陽性細胞數(shù)有所減少，表明它可抑制AST的過度增生活化，減輕遠離病灶部位的繼發(fā)性損害[23]，并且，它還可以通過降低促凋亡基因bax的表達而對腦組織起到保護作用[22]。

治療CIS再灌注損傷，不能僅靠減輕損傷，對損傷的修復(fù)也很重要，近些年進行了大量實驗，研究中蒙藥對神經(jīng)營養(yǎng)因子的影響。正常腦組織神經(jīng)細胞中轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β1）很少，腦缺血時，它的表達增加。研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1水平與梗死面積及病情輕重?zé)o明顯相關(guān)性，因為病情輕重不僅與梗死面積有關(guān)，還與梗死位置有關(guān)[24]。川芎提取物川芎嗪可使血清TGF-β1濃度降低，促進TGF-β1向腦缺血部位轉(zhuǎn)移，通過免疫調(diào)節(jié)、抗炎抗氧化、抑制細胞凋亡、促進微血管增生，從而對組織的修復(fù)發(fā)揮重要作用[25]。研究顯示山茱萸環(huán)烯醚萜苷能調(diào)節(jié)缺血再灌注損傷大鼠模型腦組織腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）及其特異性受體酪氨酸激酶受體B（Trk B）的合成或分泌[26]。實驗證明姜黃素有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗微生物、抗細胞凋亡以及清除自由基的作用。姜黃素能明顯增加腦組織中BDNF及Trk B表達的量，產(chǎn)生相應(yīng)的效應(yīng)分子從而促進神經(jīng)元的存活分化與生長發(fā)育[27]。單味中蒙藥及其提取物的研究是成方藥理學(xué)研究的基礎(chǔ)，所以我們不能忽視它的重要性。

3.2 中蒙藥成方對大鼠腦缺血/再灌注損傷模型的影響 中醫(yī)對于中風(fēng)的治療原則，急性期以平肝息風(fēng)、化痰祛瘀為主；恢復(fù)期以標(biāo)本兼顧、扶正祛邪為主。常用的代表方劑，平肝息風(fēng)用鎮(zhèn)肝息風(fēng)湯、天麻鉤藤飲；息風(fēng)開竅用蘇合香丸、至寶丹、安宮牛黃丸；活血化瘀用桃紅四物湯、補陽還五湯、通竅活血湯；化痰通絡(luò)用溫膽湯、半夏白術(shù)天麻湯；補益肝腎用左歸丸、地黃飲子。補陽還五湯重用黃芪為君，益氣活血，祛邪而不傷正；輔以桃仁、紅花、赤芍等藥物活血化瘀。實驗證明，補陽還五湯能明顯提高血清TGF-β1以及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達水平。VEGF是目前發(fā)現(xiàn)增加血管通透性能力最強的物質(zhì)之一。腦缺血時誘導(dǎo)產(chǎn)生VEGF，它可以減小梗死面積，促進血管生成，恢復(fù)受損腦組織的血液供應(yīng)[28]。補益肝腎的中藥也可促進神經(jīng)再生，實驗證明，熟地、杜仲、淫羊藿、桑寄生等補益肝腎的中藥，可以提高大鼠腦內(nèi)BDNF的表達。使用中藥治療，BDNF數(shù)值升高在第七天有統(tǒng)計學(xué)意義，在兩周時達到高峰[29]。實驗發(fā)現(xiàn)，甘肅省中醫(yī)院制劑中心創(chuàng)造的中風(fēng)膏可明顯改善大鼠的神經(jīng)行為體征，對缺血性中風(fēng)有很好的療效。實驗從細胞、分子水平探索中風(fēng)膏治療大鼠缺血性中風(fēng)的機理是阻斷腦缺血缺氧后的損傷級聯(lián)反應(yīng)，抑制興奮性氨基酸谷氨酸（Glu）的釋放，減少N-甲基-D-天氡氨酸離子能谷氨酸受體1（NMDA-R1）的過度激活，減輕腦組織中Ca2+超載及腦缺血后造成的神經(jīng)細胞毒性作用，從而減輕腦組織再灌注損傷，起到保護腦組織的作用[30]。

蒙藥治療CIS常選用額爾敦-烏日勒、白脈散、嘎日迪-13、二十五味珍珠丸以及十三味鵬鳥丸等成方治療。額爾敦-烏日勒是由珍珠、牛黃、犀角、苘麻子、麝香、檀香、肉桂等29味藥組成的，具有清熱安神、舒筋活絡(luò)、行氣活血的功效。額爾敦-烏日勒不僅可擴張毛細血管、改善微循環(huán)、抑制血小板聚集抗血栓以及保護神經(jīng)損傷，它還可以調(diào)節(jié)BDNF、TGF-β、神經(jīng)生長因子（NGF）、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、血小板源生長因子（PDGF）等陽性細胞的內(nèi)分泌，進而保護并修復(fù)受損神經(jīng)元[31]。學(xué)者田利青[32]觀察了額爾敦-烏日勒治療CIS的臨床療效，常規(guī)治療組的總有效率為48.1%，額爾敦-烏日勒組總有效率為92.4%。白脈散由訶子、沙參、拳參、冷蒿、牛黃、天竺黃、肉豆蔻、胡黃連、檀香、木香、丁香、沉香等19味藥材組成，具有活血化淤、鎮(zhèn)靜安神、糾正昏迷、醒腦續(xù)命之效。因為民族醫(yī)藥復(fù)方組方成分復(fù)雜，所以劉慶山[33]等引用“有效成分組”的概念，認為“白脈散”治療缺血性中風(fēng)有效成分主要包括沒食子酸、?；撬帷⒑S連苷Ⅱ以及冰片，并且通過實驗發(fā)現(xiàn)，白脈散有效成分組明顯提高了MCAO/R損傷大鼠腦組織SOD活性、減少了MDA含量、降低了一氧化氮合酶（NOS）活性、增加腦組織微量還原型谷胱甘肽（GSH）含量。白脈散還可通過減少腦中風(fēng)后自由基的增加，增強機體的抗氧化能力，減輕腦缺血再灌注所致的氧化性損傷，減輕腦梗塞的體積，從而起到保護腦組織的作用[34]。嘎日迪-13，亦稱扎沖十三味丸、十三味麝香丸，是由草烏、麝香、珊瑚、珍珠、磁石等13味藥組成的，具有緩解血管痙攣、改善微循環(huán)、降低血粘度、促進腦供血的藥理功效。

3.3 針灸（針刺療法）對大鼠腦缺血/再灌注損傷模型的影響 由于腦中風(fēng)病變部位較深，中醫(yī)學(xué)有“藥之不達，針之所及”的理論，所以針灸治療中風(fēng)歷史悠久，有較好的療效。在成書于戰(zhàn)國時期的中醫(yī)典籍《黃帝內(nèi)經(jīng)》中即有記載，《靈樞·熱病》：“偏枯，身偏不用而痛，言不變，志不亂，病在分腠之間，巨針取之，益其不足，損其有余，乃可復(fù)也”。動物實驗按照李忠仁《實驗針灸學(xué)》對大鼠取穴治療。桑鵬[35]等發(fā)現(xiàn)，針刺治療可明顯提高大鼠腦組織PDGF及其受體PDGFR-β的表達，這可以調(diào)節(jié)腦缺血后偏癱痙攣的肌張力。其中，針刺陽經(jīng)組的作用最為明顯。針灸治療除了頭針與體針治療，還有電針、針刀、放血、埋線以及穴位注射等多種治療方法。韓永升[36]等對MCAO/R損傷大鼠模型取穴百會、水溝、內(nèi)關(guān)以及三陰交，使用電針方法治療。電針能夠提高MCAO/R損傷大鼠腦組織內(nèi)VEGF的表達，促進血管新生以及軸突再生，增強細胞活性與存活能力，有效地改善大鼠局灶性腦梗死后的神經(jīng)功能。綜合分析近些年針刺治療缺血性中風(fēng)的實驗研究，可將針刺治療的作用機制歸結(jié)如下：針灸治療可對腦組織發(fā)生形態(tài)學(xué)影響；可以改善微循環(huán)，增加血流量；減輕缺血時腦電活動的抑制；減輕自由基損傷與過氧化反應(yīng)；抑制興奮性氨基酸的釋放；防止鈣超載；調(diào)節(jié)NO與內(nèi)皮素（ET）水平；抑制細胞凋亡，保護并修復(fù)神經(jīng)元，減輕腦組織的損傷。

4 分析與展望

CIS是當(dāng)前醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的常見病，也是高血壓、心臟病、糖尿病常見的并發(fā)癥，占全部腦中風(fēng)80%左右。綜合分析近些年采用中蒙醫(yī)藥治療CIS的情況，中蒙藥藥理實驗研究已取得較大進展，并且通過臨床療效觀察證明了中蒙藥治療CIS的獨特優(yōu)勢。但是，依然存在一些不足，筆者認為應(yīng)將以下幾方面作為今后的研究重點：第一，在實驗以前，要嚴格遵循對照原則、均衡原則、隨機原則、重復(fù)原則，更好的設(shè)計實驗計劃，這樣才可以提高實驗結(jié)果的可行性、科學(xué)性以及重復(fù)性；第二，需要改進MCAO/R動物模型，以降低實驗動物的病死率、降低實驗的差異性，使模型更好地模擬人類發(fā)病機制，將MCAO/R大鼠模型的制作標(biāo)準(zhǔn)化是亟待解決的問題；第三，要加強實驗研究，努力將各種治療方法的優(yōu)點相結(jié)合，進一步探索更好的治則治法；第四，通過實驗更全面的分析各種中蒙醫(yī)藥治療疾病的作用機制，結(jié)合對治則治法的探索，加強對中蒙藥新方劑的研究、新制劑的開發(fā)，努力制作出劑型合理、療效確切并且作用迅速的新制劑；第五，研究方向應(yīng)將實驗研究與臨床研究更好的相結(jié)合，努力早日將中蒙醫(yī)理論與現(xiàn)代科學(xué)理論相結(jié)合，通過中醫(yī)基礎(chǔ)理論解釋清楚疾病的本質(zhì)。繼續(xù)開展多方位、多層次、多靶點細胞分子水平的實驗研究，進一步揭示中蒙醫(yī)藥的作用機制，為臨床應(yīng)用、治法創(chuàng)新及新藥開發(fā)提供科學(xué)理論依據(jù)。

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（收稿日期：2014.11.19）