比伐盧定在糖尿病合并ST段抬高性心梗中的

方喜波

[摘要] 目的 評估比伐盧定在糖尿病合并STEMI的高危人群中的有效性與安全性。方法 選取2012年6月～2013年6月連續(xù)在我院行PCI的糖尿病合并STEMI患者72例為研究對象，并將其分為比伐盧定組（36例）和肝素加替羅非班組（36例），比較兩組患者術(shù)后住院內(nèi)參數(shù)和30 d發(fā)生事件。 結(jié)果 住院期間兩組患者的心衰、胸痛、ST段回落不良的發(fā)生率以及TIMI主要出血事件差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但兩組TIMI輕微出血事件比較，比伐盧定組要優(yōu)于肝素加替羅非班組（P<0.05）；兩組在30 d中的MACE率、死亡率、再次心梗率以及靶血管再灌注率無顯著差異（P>0.05），但比伐盧定組的TIMI主要出血及輕微出血事件要顯著低于對照組（P<0.05）。 結(jié)論 比伐盧定在糖尿病合并STEMI的高危人群中的應(yīng)用具有較好臨床療效。

[關(guān)鍵詞] 比伐盧定；糖尿??；ST段抬高性心梗；肝素；替羅非班

The analysis of effectiveness and safety of bivalirudin in diabetes mellitus with ST-segment elevation myocardial infarction

FANG Xibo1 WANG Chenggang2 MA Huaiying1

1.Department of Cardiology， the Second Hospital of Chaoyang City in Liaoning Province， Chaoyang 122400， China； 2.Department of Cardiology， Anzhen Hospital in Beijing， Beijing 100029， China

[Abstract] Objective To evaluate the effectiveness and safety of bivalirudin in high risk population of diabetes mellitus with ST-segment elevation myocardial infarction （STEMI）. Methods A total of 72 cases of diabetes mellitus with STEMI who were performed PCI in our hospital from June 2012 to June 2013 were chosen as the research objects， and divided into bivalirudin group（36 cases） and heparin plus tirofiban group（36 cases）. The parameters in hospital and events within 30 days after operation of the two groups were compared. Results There were no significant differences in the incidences of heart failure， chest pain and bad ST-segment resolution of the two groups during hospitalization （P>0.05）， but the TIMI minor bleeding events in the bivalirudin group were superior to those of the heparin plus tirofiban group （P<0.05）. There were no significant differences in MACE， mortality， reinfarction rate and target vessel reperfusion rate of the two groups within 30 days （P>0.05）， but TIMI major bleeding events and minor bleeding events in the bivalirudin group were significantly lower than those in control group （P<0.05）. Conclusion Bivalirudin has better clinical effects in the application in high risk population of diabetes mellitus with STEMI.

[Key words] Bivalirudin； Diabetes mellitus； ST-segment elevation myocardial infarction； Heparin； Tirofiban

比伐盧定是一個直接凝血酶抑制劑，由于其抗缺血作用以及有效的減少出血事件的作用，目前其已廣泛用于擇期冠脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention， PCI）、急性冠脈綜合征以及ST段抬高性心?；颊撸⊿T-segment elevation acute myocardial infarction， STEMI）[1]。然而，比伐盧定在糖尿病合并STEMI的高?；颊咧械寞熜г趪鴥?nèi)還未見報(bào)道。因此，本研究的目的是評估比伐盧定在糖尿病合并STEMI的高危人群中的有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年6月～2013年6月連續(xù)在我院行PCI的糖尿病合并STEMI患者72例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲，在12 h內(nèi)出現(xiàn)典型心梗胸痛表現(xiàn)以及心電圖提示連續(xù)兩個以上的導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≥1 mm，或新出現(xiàn)的左束支傳導(dǎo)阻滯的急診入院患者[2]；②同時合并糖尿病診斷的患者[3]；③同意自費(fèi)應(yīng)用比伐盧定。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對比伐盧定或肝素等試驗(yàn)用藥過敏者；②急診介入前行抗栓的患者：包括使用比伐盧定、糖蛋白膜Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑以及肝素等；③目前正在使用華法林；④有凝血功能障礙，近期有重大手術(shù)或外傷，有出血性疾病史、腦血管病史，或（和）血小板減少癥史；⑤已知血小板計(jì)數(shù)<100×109/L或血紅蛋白<100 g/L；⑥有嚴(yán)重的肝腎功能障礙者。

1.2 方法

比伐盧定組（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20110095，規(guī)格：250 mg）：男25 例，女11 例，平均年齡（63.6±8.3）歲。肝素+替羅非班組（普通肝素，常州生化千紅制藥公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H32022088，規(guī)格：2 mL：5000單位）：男24 例，女12 例，平均年齡（61.2±9.8）歲。兩組患者基本特征比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。冠脈造影術(shù)顯示患者主要冠脈血管狹窄>70%，考慮介入治療，術(shù)中對目標(biāo)病變進(jìn)行低壓力預(yù)擴(kuò)張，再放入支架。PCI成功標(biāo)準(zhǔn)：TIMI血流3級，殘余狹窄<20%。比伐盧定組：術(shù)前靜脈予負(fù)荷劑量的比伐盧定（0.75 mg/kg），后以1.75 mg/（kg·h）持續(xù)滴注至手術(shù)結(jié)束。肝素+替羅非班組：術(shù)前按100 IU/kg靜脈給予普通肝素，同時靜脈內(nèi)注入10 μg/kg 負(fù)荷劑量替羅非班，然后以0.75 μg/（kg·min）持續(xù)靜脈滴注36 h。所有患者均于術(shù)前頓服300 mg阿司匹林和600 mg氯吡格雷。術(shù)后口服阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d至少1年，并按指南要求長期服用他汀類藥物。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）出院后30 d的主要不良心血管事件：死亡、非致命性再梗死或靶血管血運(yùn)重建。（2）次要觀察指標(biāo)：①院內(nèi)心衰[4]、胸痛、ST段回落不良（定義為PCI術(shù)后2 h心電圖ST段的回落程度<50%）；②出院后30 d的死亡率、非致命性再梗死率以及靶血管血運(yùn)重建率；③按TIMI分級評估患者院內(nèi)及出院后30 d的出血事件發(fā)生率[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 住院期間比伐盧定的有效性分析

兩組間心衰、胸痛以及ST段回落不良的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；安全性分析：兩組間TIMI主要出血事件無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），兩組TIMI輕微出血事件中，比伐盧定組僅發(fā)生2例，要優(yōu)于肝素加替羅非班組（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者術(shù)后住院內(nèi)參數(shù)比較[n（%）]

2.2 兩組患者術(shù)后30 d發(fā)生事件比較

30 d的主要心血管事件發(fā)生率（MACE）方面，兩組無顯著差異（P>0.05），比伐盧定組死亡1例，肝素+替羅非班組死亡3例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，再次心梗率兩組間也無顯著差異（P>0.05），靶血管再灌注率無顯著差異（P>0.05）。在安全性方面比伐盧定組的TIMI主要出血事件（P<0.05）及輕微出血事件要顯著少于肝素+替羅非班組（P<0.05）。見表3。

3 討論

本研究表明，比伐盧定組在住院期間心衰、胸痛、ST段回落不良及TIMI主要出血事件均不亞于肝素+GPI組，然而在TIMI輕微出血事件中，比伐盧定要顯著優(yōu)于肝素+GPI組。30 d的結(jié)果顯示，雖然MACE、死亡率以及再梗死率兩組間無顯著差異，但比伐盧定在TIMI主要及輕微出血事件中要顯著優(yōu)于肝素+GPI組。

早期研究表明，合并STEMI的糖尿病患者比非糖尿病患者的預(yù)后更差，不良反應(yīng)事件特別是缺血性事件顯著增多[6]。主要是由于：①糖尿病患者內(nèi)皮功能、凝血功能、血小板活性以及代謝功能紊亂；②合并STEMI的糖尿病患者相比非糖尿病患者的心肌灌注較差，導(dǎo)致相應(yīng)死亡率升高[7]。因此對這類患者采取有效的術(shù)中抗凝治療尤為重要，直接影響術(shù)后患者的生活質(zhì)量與生存率。一項(xiàng)納入7項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)總計(jì)2萬例的Meta分析結(jié)果顯示，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑（GPI）能改善高危人群的心肌灌注率和死亡率[8]；而一項(xiàng)納入3項(xiàng)研究共計(jì)183例糖尿病患者的Meta分析顯示：相比單獨(dú)使用肝素，肝素+GPI能顯著降低再梗死率和死亡率[9]。故目前臨床上在PCI術(shù)中大多使用的是肝素+GPI進(jìn)行抗凝治療。

比伐盧定作為直接凝血酶抑制劑，具有抗血栓、減少血小板活性、抑制血小板和血栓聚集等作用，目前已廣泛用于臨床。國外大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)，如ACUITU[10]、HORIZONS-AMI[6]以及ISAR-REACT 4[11]等表明，在急性心肌梗死患者PCI術(shù)中應(yīng)用比伐盧定抗凝不亞于肝素+GPI，且在出血方面比伐盧定要優(yōu)于后者。國內(nèi)近年研究及Meta分析也與國外研究結(jié)果一致[12，13]。但與上述國外隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步的糖尿病亞組研究結(jié)果并不一致，如HORIZONS-AMI試驗(yàn)認(rèn)為比伐盧定可減少30 d及1年的心源性死亡率，REPLACE-2試驗(yàn)則表示比伐盧定與肝素+GPI相比，30 d結(jié)果除了能減少輕微出血，兩組間無顯著差異[14，15]?；谝陨显?，本研究試圖探討比伐盧定在我國糖尿病患者發(fā)生STEMI中的有效性與安全性，以指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

本研究結(jié)果顯示，術(shù)后30 d比伐盧定在TIMI主要出血及輕微出血事件中要顯著優(yōu)于肝素+GPI組，與國外研究結(jié)果一致?？赡艿脑蛴幸韵聨c(diǎn)：①半衰期短，可快速止血；②直接與循環(huán)血凝塊上的凝血酶結(jié)合，不需要輔酶作用；③不活化血小板。但本研究的死亡率結(jié)果與國外研究并不一致，HORIZONS-AMI臨床試驗(yàn)的糖尿病合并STEMI患者亞組研究顯示，比伐盧定能減少該類人群30 d～1年的死亡率[14]，可能是由于低出血風(fēng)險(xiǎn)與死亡率顯著相關(guān)[12]。本研究顯示30 d時比伐盧定組僅有一例死亡，對照組有3例死亡，導(dǎo)致無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因可能為：①本研究的樣本量偏小，導(dǎo)致差異不顯著；②可能存在人群的差異，歐美人群的結(jié)果并不能代表亞洲人群的結(jié)果；③隨訪時間偏短，可能隨時間的延長而獲益越多。

總之，本研究表明，在我國糖尿病合并STEMI患者行PCI術(shù)中應(yīng)用比伐盧定，總體療效并不亞于肝素+替羅非班，且減少出血事件的發(fā)生。因此，比伐盧定在這類人群中的應(yīng)用是有效及安全的。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Dehmer GJ，Blankenship JC，Cilingiroglu M，et al. SCAI/ACC/AHA Expert Consensus Document：2014 update on percutaneous coronary intervention without on-site surgical backup[J]. J Am Coll Cardiol，2014，63（23）：2624-2641.

[2] O'Gara PT，Kushner FG，Ascheim DD，et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction：A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. Circulation，2013，127（4）：362-425.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中國2型糖尿病防治指南（2013年版）[J]. 中國糖尿病雜志，2014，22（8）：2-42.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中華心血管病雜志編輯委員會. 中國心力衰竭診斷和治療指南2014[J]. 中華心血管病雜志，2014，42（2）：94-122.

[5] TIMI Study Group. The thrombolysis in myocardial infarction（TIMI） trial：Phase I findings[J]. N Engl J Med，1985，312（14）：932-936.

[6] Witzenbichler B，Mehran R，Guagliumi G，et al. Impact of diabetes mellitus on the safety and effectiveness of bivalirudin in patients with acute myocardialinfarction undergoing primary angioplasty：Analysis from the HORIZONS-AMI （Harmonizing Outcomes with Revasculari Zation and Stents in Acute Myocardial Infarction）trial[J]. JACC Cardiovasc Interv，2011，4（7）：760-768.

[7] De Luca G，Gibson CM，Bellandi F，et al. Diabetes mellitus is associated with distal embolization，impaired myocardial perfusion，and higher mortality in patients with ST-segment elevation myocardial infarction treated with primary angioplasty and glycoprotein Ⅱb-Ⅲa inhibitors[J].Atherosclerosis，2009，207（1）：181-185.

[8] De Luca G，Suryapranata H，Stone GW，et al. Abciximab as adjunctive therapy to reperfusion in acute ST-segment elevation myocardial infarction：A meta-analysis of randomized trials[J]. JAMA，2005，293（14）：1759-1765.

[9] Antoniucci D，Rodriguez A，Hempel A，et al. A randomized trial comparing primary infarct artery stenting with or without abciximab in acute myocardial infarction[J]. J Am Coll Cardiol，2003，42（11）：1879-1885.

[10] White HD，Ohman EM，Lincoff AM，et al. Safety and efficacy of bivalirudin with and without glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitors in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention：1-Year Results From the ACUITY（Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategY）Trial[J]. J Am Coll Cardiol，2008，52（10）：807-814.

[11] Schulz S，Kastrati A，F(xiàn)erenc M，et al. One-year outcomes with abciximab and unfractionated heparin versus bivalirudin during percutaneous coronary interventions in patients with non-ST-segment elevation myocardial infarction：Updated results from the ISAR-REACT 4 trial[J].EuroIntervention，2013，9（4）：430-436.

[12] 江龍，程曉曙，楊人強(qiáng)，等. 比伐盧定對比肝素加血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑在PCI治療中的安全性與有效性[J]. 臨床心血管病雜志，2014，30（2）：130-134.

[13] 王磊，王明生，李明，等. 急性心肌梗死急診介入術(shù)中應(yīng)用比伐盧定的療效觀察[J]. 中國全科醫(yī)學(xué)，2013，16（11）：1295-1296.

[14] Witzenbichler B，Mehran R，Guagliumi G，et al. Impact of diabetes mellitus on the safety and effectiveness of bivalirudin in patients with acute myocardial infarction undergoing primary angioplasty[J]. J Am Coll Cardiol Intv，2011，4（7）：760-768.

[15] Kim LK，Wong SC，Minutello RM，et al. Efficacy and safety of bivalirudin in patients with diabetes mellitus undergoing percugtaneous coronary intervention in current clinical practince[J]. J Invasive Cardiol，2010，22（3）：94-100.