近十年多囊卵巢綜合征的病因?qū)W研究概況

黃佳伊林寒梅

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530023；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023）

近十年多囊卵巢綜合征的病因?qū)W研究概況

黃佳伊1林寒梅2

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530023；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023）

介紹了近十年P(guān)COS病因?qū)W研究的發(fā)展概況，提出了對PCOS遺傳學(xué)研究的難點(diǎn)和研究方法的進(jìn)展，臨床上能有效的指導(dǎo)治療和降低子代患病率。

多囊卵巢綜合征（PCOS）；病因；預(yù)防；遺傳；環(huán)境

1 引言

PCOS是育齡期婦女高發(fā)的內(nèi)分泌疾病之一，為異質(zhì)性病變，以雄性激素過高、持續(xù)性無排卵，卵巢多囊改變?yōu)橹匾卣?，常伴有胰島素抵抗和肥胖的癥狀。近年來其發(fā)病率有逐年上升和年輕化的趨勢，以往的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其發(fā)病有著家族聚集的現(xiàn)象，為致病遺傳基因與環(huán)境因素，如營養(yǎng)、飲食等協(xié)同作用的結(jié)果。因?yàn)槠浒l(fā)病多造成不孕，且沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，所以對其遺傳因素?cái)?shù)據(jù)的采集存在困難，目前并無有力數(shù)據(jù)指明其具體的遺傳機(jī)制。以下總結(jié)了近十年各國研究者在遺傳方面的進(jìn)展。

2 診斷方法及標(biāo)準(zhǔn)

2.1研究方法

迄今為止，研究導(dǎo)致本病基因常用的方法有：①相關(guān)性。設(shè)定易感點(diǎn)，找出其與常人的分布差異。②連鎖性。研究患者某一基因標(biāo)記在本人及其血親是獨(dú)立分布的還是具有相連鎖性[1]。

但目前令人滿意的 PCOS致病基因尚未能找出，究其原因有3點(diǎn)：①各地診斷PCOS標(biāo)準(zhǔn)不同，故研究的方式也不同。②PCOS患者樣本數(shù)目過少，導(dǎo)致研究結(jié)果受個(gè)體差異影響過大。③環(huán)境因素對本病的發(fā)生有重要影響。研究表明，影響雄激素生成和作用的基因，導(dǎo)致IR異常及相關(guān)的基因，與慢性炎癥相關(guān)的基因與遺傳本病候選基因密切相關(guān)。[1]

2.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

PCOS基因的表現(xiàn)型存在爭議。表現(xiàn)型越多，分析的難度增加。本病的診斷標(biāo)準(zhǔn)也因存在過多爭議而未能達(dá)到統(tǒng)一，不同地域使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，得出的結(jié)論亦有不同。在生化指標(biāo)的檢測上，國際上尚無公認(rèn)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，各地測定方法、檢測機(jī)械類型及精確度各不相同。在研究角度上各地亦有不同，眾多原因均提高對本病研究的難度及各地差異[2]。由此看出，我國亦應(yīng)制定適用于本國人的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

目前我國廣泛使用的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)是2003年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)：①不排卵或稀發(fā)排卵；②高雄激素血癥或有其臨床表現(xiàn)；③B超發(fā)現(xiàn)卵巢多囊改變。滿足以上標(biāo)準(zhǔn)中的兩項(xiàng)且排除其他疾病即可診斷。

臨床上我國還可以用的標(biāo)準(zhǔn)是 2007年我國的海南中國PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)：①稀發(fā)排卵或無排卵；②高雄激素血癥和（或）具有其臨床表現(xiàn)；③雙側(cè)或一側(cè)卵巢多囊樣改變（卵巢中直徑2～9mm卵泡數(shù)>12個(gè)）和（或）卵巢體積>10ml。符合其中 2條，并排除其他導(dǎo)致雄激素升高的疾病，如：分泌雄激素器官的腫瘤、腎上腺皮質(zhì)增生癥（先天性）、柯興綜合征，及其他能引起卵巢排卵功能障礙的疾病如：卵巢早衰、高泌乳素血癥、因垂體或下丘腦病變引起的閉經(jīng)等，即可確診。

3 PCOS環(huán)境及遺傳學(xué)因素

3.1地域種族因素

研究發(fā)現(xiàn)，PCOS不具有人群特異性，也不局限在任何具體的地域，此病在全球的遍布率非常高，影響著全球5%～10%的育齡婦女的生育健康。某些學(xué)者在民族差異對 PCOS的代謝方面的影響的研究上獲得了肯定回答，影響包括葡萄糖耐受低、胰島素抵抗、高血脂與心血管方面疾病等代謝疾病。Williamson等[3]對歐洲地區(qū)、太平洋部分島國、毛利、印度和中國的 PCOS患者的臨床癥狀，血液檢驗(yàn)及超聲診斷的研究發(fā)現(xiàn)，歐洲地區(qū)和毛利的PCOS患者相比其他的地區(qū)如中國，多毛現(xiàn)象更為嚴(yán)重，同時(shí)發(fā)現(xiàn)毛利和太平洋部分島國的PCOS患者肥胖體征更為明顯，而且IR（胰島素抵抗）和血脂異常率更高[4]。

由此證明，PCOS的發(fā)病與種族及地域有一定的聯(lián)系。

3.2先天環(huán)境

PCOS的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，近期有學(xué)者研究認(rèn)為，PCOS很可能是一種胎源性疾病。宮內(nèi)的高雄激素環(huán)境，母親體重超標(biāo)，胎兒在宮內(nèi)的生長方式和出生低重量等因素，均有可能對胎兒的中樞神經(jīng)和胰島的發(fā)育與今后的功能造成影響，導(dǎo)致女子青春期和成年患有PCOS的后果。[5]

支持此學(xué)說的是雅培等提的假說[6]。此學(xué)說指出，PCOS這種疾病可由基因因素決定，并以卵巢雄激素過多為特征，能而對該病病因做出解釋的是其異質(zhì)性。部分動(dòng)物模型的數(shù)據(jù)和在臨床上的研究為這一假設(shè)提供了支持。有學(xué)者指出，在母體內(nèi)的胎兒發(fā)育到青春期的階段，如暴露在雄激素過高的環(huán)境之下，會(huì)導(dǎo)致包括促黃體生成素等激素分泌異常為其特征的臨床異常病理表現(xiàn)。據(jù)此得出結(jié)論，胎兒時(shí)期下丘腦——垂體——卵巢軸激素即出現(xiàn)異常，是PCOS發(fā)生的先天因素，也可稱之為“胎兒起源學(xué)說”。[7]

近年有大量研究結(jié)果支持并發(fā)展這一發(fā)現(xiàn)：宮內(nèi)高雄激素環(huán)境可影響女性胎兒某些靶器官的遺傳建立，導(dǎo)致其成年后患PCOS幾率增加[8]。大量臨床觀察和動(dòng)物試驗(yàn)也都證明這一觀點(diǎn)[9，10]。建立的包括大、小鼠、綿羊和靈長類在內(nèi)的雌性哺乳動(dòng)物雄激素化的模型[9]，尤其是宮內(nèi)時(shí)期雌性恒河猴高雄激素的模型[10]，幾乎都具有包括月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、高雄激素血癥及其臨床表現(xiàn)、卵巢多囊樣改變等典型PCOS癥狀，此外，還具有同于人類PCOS患者代謝異常的表現(xiàn)，比如高胰島素血癥及腹型肥胖。有臨床觀察表明[11]，不論在哪一時(shí)期處于高雄激素的環(huán)境下的女性胎兒，都會(huì)在其育齡期出現(xiàn)部分PCOS的特有癥狀。而臨床上PCOS患者常被發(fā)現(xiàn)有胎兒時(shí)期處于高雄激素環(huán)境下的情況。由此亦可證明人類PCOS的發(fā)病與胎兒時(shí)期高雄激素暴露史有關(guān)。此外，恒河猴動(dòng)物試驗(yàn)研究表明[12]，在不同時(shí)期暴露于高雄激素環(huán)境下的雌猴會(huì)有不同的 PCOS癥狀，早孕期接觸高雄激素的母猴有獨(dú)有的LH分泌增加的癥狀。

因此，環(huán)境會(huì)影響PCOS的遺傳特性。女性胎兒暴露于高雄性激素環(huán)境會(huì)影響組織分化，提高其PCOS患病率[10，12]，這進(jìn)一步支持了PCOS的胎兒起源學(xué)說。[13]

3.3家族遺傳

臨床研究結(jié)果得出，PCOS患者發(fā)病密度有家族聚集的傾向，在青春期就出現(xiàn)PCOS的部分患者。其一級親屬發(fā)生PCOS風(fēng)險(xiǎn)顯著高于正常人，它證明遺傳因素是PCOS病因?qū)W的一個(gè)重要因素。在同卵雙生的雙胞胎中的發(fā)病率明顯高于非同卵而生的雙胞胎，因此，有的研究者認(rèn)為PCOS是一種遺傳性疾病。[14]

本病患者相比本病以外疾病導(dǎo)致不孕的患者，發(fā)病平均年齡小，腰臀比大，且有月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)以及高雄性激素血癥或其癥狀[15]還有研究猜測，過早長陰毛可能是其最初的表候，且初潮后其它癥狀逐次出現(xiàn), 如高胰島素血癥水平升高、月經(jīng)稀發(fā)等。[16]

患者至四十歲左右時(shí)，其癥候如月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)等漸次好轉(zhuǎn)。由此可知，PCOS患者的癥狀會(huì)隨年齡的增長而有所變化。[17]

4 其它相關(guān)研究

4.1與相關(guān)疾病的關(guān)系

最近的研究表明，有月經(jīng)紊亂家族史的婦女穩(wěn)態(tài)模型的胰島素敏感指數(shù)較低且空腹胰島素及胰島素抵抗指數(shù)較高[18]，這也表明PCOS的發(fā)病與遺傳因素相關(guān)。

此外，僅次于月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)家族史患者，PCOS婦女有DM(糖尿病)家族史的占46. 80%，Logistic分析亦表明DM家族史與PCOS患病密切相關(guān)。Vrbfkova等通過對有2型DM (T2DM)與無2型DM(T2DM)家族史的PCOS患者的觀察表明，前者胰島素敏感性明顯較低，且胰島素水平代償性增加[19]。由此可見, 親屬中患有DM的病人，其患有PCOS的風(fēng)險(xiǎn)也較大。臨床上PCOS患者常具有高胰島素血癥及其特有癥狀、肥胖、或胰島素抵抗的癥狀，且患DM的比例明顯較正常人高。

4.2男性遺傳表象

現(xiàn)在普遍采用的男性表型主要是進(jìn)行性多毛或早禿[20]以及促黃體激素水平的異常，但此研究還有著爭議。在本次研究中，PCOS患者家族與正常家族中的男性禿頂?shù)幕疾÷什o明顯差異。[21]

2002年Richard S.Legro和Allen R.Kunselman等人對美國PCOS患者男性一級親屬的研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，早禿流行病率并沒有升高，卻有硫酸脫氫表雄酮水平的升高，與PCOS患者家族中女性表型遺傳特征中DHEAS升高的水平相一致。[22]

5 結(jié)束語

多囊卵巢綜合征作為臨床表現(xiàn)多樣化的一種異質(zhì)性疾病，至今仍未能確定其病因，對此病病因的研究，在臨床上能有效的指導(dǎo)治療和降低子代患病率。對人類的健康事業(yè)有重大作用。但是，因?yàn)?PCOS患者本身多有不孕的癥狀，故對其子代PCOS的研究有一定的困難。且各國對PCOS都有不同的研究方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)，再加上地域差異，導(dǎo)致對PCOS的研究更加困難。臨床研究中縝密的分組十分必要，尤其是基因表現(xiàn)型、飲食結(jié)構(gòu)和家族史等分組因素，同時(shí)還要考慮到 PCOS是多種基因作用的結(jié)果，且環(huán)境因素也能對 PCOS的臨床和生化表現(xiàn)造成影響。

科技發(fā)展日新月異，人類在基因工程研究上的迅速個(gè)展將十分有助于 PCOS的遺傳學(xué)研究，之前研究者們對 PCOS基因病因?qū)W上的各種猜想將得到證實(shí)和發(fā)展。為本病早發(fā)現(xiàn)早預(yù)防，也為基因治療提供了基礎(chǔ)。

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PCOS causes of nearly a decade before studies

Introduces the development of the last decade etiology of PCOS is proposed for the difficulties and methods of PCOS genetic research advances, can effectively guide clinical treatment and reduce the prevalence of offspring.

Polycystic ovary syndrome (PCOS); cause; prevention; genetic; environment

R711

A

1008-1151(2015)11-0061-03

2015-10-13

黃佳伊（1989－），女，廣西桂林人，廣西中醫(yī)藥大學(xué)在讀研究生，研究方向?yàn)椴辉胁挥c生殖內(nèi)分泌。

林寒梅，廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院主任醫(yī)師、婦科主任，教授，研究生導(dǎo)師。