盆腔腫瘤放療后小腸受照劑量-體積與放射性腸毒性關(guān)系研究現(xiàn)狀

盆腔腫瘤放療后小腸受照劑量-體積與放射性腸毒性關(guān)系研究現(xiàn)狀

要雪品1綜述,劉明2,翟福山2審校

(1.邢臺(tái)醫(yī)專第二附屬醫(yī)院放療科,河北 邢臺(tái) 054000;2.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤科,河北 石家莊 050011)

中圖分類號(hào)：R 730

DOI：10.3969/j.issn.1673-1492.2015.03.036

全球每年大約有30萬例腫瘤患者接受盆腔放療[1]，在盆腔原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤進(jìn)行外部射線照射時(shí)，部分或全部小腸不可避免地暴露在電離輻射中。在外部射線照射時(shí)，小腸的急性毒性主要表現(xiàn)為腹瀉、腹痛和腹脹；受照后小腸的晚期毒性主要表現(xiàn)為慢性腹瀉、脂肪吸收不良、腹部痙攣、腸梗阻、出血及瘺管形成。在盆腔腫瘤放療過程中，應(yīng)充分保護(hù)小腸，制定合理的治療計(jì)劃和預(yù)防潛在的放射損傷。對(duì)正常組織耐受性的理解至關(guān)重要，普遍認(rèn)為，小腸放射毒性與小腸所受射線照射劑量-體積顯著相關(guān)[2]。

1放射治療中正常小腸輪廓的勾畫

目前對(duì)于正常小腸輪廓的勾畫方法主要有勾畫整個(gè)腹膜腔(包括大腸、小腸、腹膜)和勾畫小腸腸管兩種。2012年RTOG關(guān)于盆腔正常組織勾畫[3]在婦科腫瘤和泌尿生殖腫瘤中可以勾畫小腸所在的整個(gè)腹膜腔空間；而在胃腸道腫瘤正常組織勾畫中應(yīng)區(qū)分小腸和結(jié)腸，沿著腸管勾畫其外表面。勾畫整個(gè)腹膜腔可以快速、簡(jiǎn)便地將小腸輪廓勾畫完成，無需將小腸與大腸區(qū)別開來，并且小腸位置變化對(duì)小腸勾畫的總體積不會(huì)造成影響，這種勾畫方法在許多研究中采用[4-6]，但是這種方法勾畫的小腸輪廓內(nèi)混雜大腸及腹膜，對(duì)于小腸絕對(duì)體積及相對(duì)體積的評(píng)價(jià)精確性降低，對(duì)于小腸的劑量-體積關(guān)系的評(píng)價(jià)缺乏可靠性。臨床越來越多采用勾畫小腸腸管方法[7-9]，勾畫小腸腸管方法排除大腸及腹膜，體現(xiàn)小腸絕對(duì)體積，對(duì)于小腸的劑量-體積評(píng)價(jià)更準(zhǔn)確。

2小腸受照劑量-體積與放射性腸毒性關(guān)系

2.1　急性放射性腸毒性：劑量-體積關(guān)系

放射腫瘤學(xué)家普遍認(rèn)為，在大部分惡性腫瘤(婦科腫瘤、直腸癌以及前列腺癌)患者治療中，應(yīng)用二野-四野全盆腔照射技術(shù)的，小腸受照劑量達(dá)45~50 Gy(1.8~2 Gy/F)的體積與急性胃腸道毒性(GI)的嚴(yán)重程度相關(guān)。隨著照射野的擴(kuò)大和單次劑量的增加，小腸毒性的發(fā)生率和嚴(yán)重程度也相應(yīng)增加[10]。

1991年Emami等人分別評(píng)估了5年內(nèi)發(fā)生5%(TD5/5)和50%(TD50/5)晚期小腸放射性腸毒性的照射劑量，但沒有提供預(yù)測(cè)急性毒性的證據(jù)，有關(guān)小腸明確量化的劑量-體積關(guān)系研究仍然較少。2002年Baglan[6]等人報(bào)道應(yīng)用四野照射技術(shù)和同步化療治療的40例直腸癌患者，在CT模擬定位前1.5~2 h患者口服300 mL稀釋腸道對(duì)比劑，勾畫CT層面所有小腸的腸腔表面，并建立小腸劑量-體積直方圖(DVH)與急性小腸毒性關(guān)系的數(shù)學(xué)模型，在未發(fā)生≥3級(jí)毒性反應(yīng)的患者，平均V15Gy(接受大于等于15 Gy小腸體積)=127 cm3,而發(fā)生≥3級(jí)毒性反應(yīng)的患者，平均V15 Gy=319 cm3(P<0.001)，小腸DVH和3級(jí)急性小腸毒性之間存在相關(guān)性，V15Gy是最好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。單變量分析患者及治療相關(guān)因素，與急性小腸毒性的嚴(yán)重程度無關(guān)。Tho等人[8]的研究結(jié)果同樣顯示了小腸受照劑量-體積毒性的關(guān)系，對(duì)41例行術(shù)前放化療的直腸癌患者進(jìn)行回顧性分析，確定每5 Gy劑量水平(從V5Gy~V40Gy和V>42.75Gy)小腸的絕對(duì)體積患者腹瀉的嚴(yán)重程度與各劑量水平小腸受照體積顯著相關(guān)(P<0.03)，并與低劑量水平顯著相關(guān)；惡心、嘔吐、腹部痙攣、厭食與任何閾劑量水平的小腸受照體積無關(guān)；患者因素(如體重指數(shù)、性別、腫瘤位置、射野數(shù))與小腸毒性的嚴(yán)重程度無關(guān)。Robertson[9]的研究在更大樣本中進(jìn)一步檢驗(yàn)了之前定義的劑量學(xué)參數(shù)，對(duì)96例直腸癌同期放化療患者進(jìn)行分析，運(yùn)用改進(jìn)參數(shù)重新建立了小腸照射劑量-體積與≥3級(jí)腹瀉發(fā)生率關(guān)系的曲線數(shù)學(xué)模型，該模型中的劑量-體積曲線同樣在V15Gy水平出現(xiàn)明顯轉(zhuǎn)折，進(jìn)一步證明小腸受照15Gy的體積與重度急性毒性反應(yīng)相關(guān)，并推薦小腸限制劑量V15Gy<120 cm3。Sanguineti等人[11]應(yīng)用放射治療技術(shù)(IMRT)治療149例前列腺癌患者，在有/無盆腔淋巴結(jié)照射的患者中，同樣支持V15Gy是最好的預(yù)測(cè)急性小腸毒性的指標(biāo)。

一些其他研究也報(bào)道了應(yīng)用四野照射技術(shù)治療婦科腫瘤[12]或直腸癌患者[8-9]小腸的劑量-體積關(guān)系，雖然他們提到了不同的治療方法(如有/無同步化療)、不同的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)和不同的小腸輪廓定義，但一致推薦小腸的劑量-體積是小腸急性毒性的預(yù)測(cè)指標(biāo)，并與V10Gy~V20Gy明顯相關(guān)。

Roeske等人[4]也發(fā)現(xiàn)小腸DVH劑量學(xué)參數(shù)與2級(jí)急性小腸毒性之間存在顯著相關(guān)性，但研究結(jié)果不同于Baglan，Roeske分析了應(yīng)用IMRT全盆腔照射技術(shù)(45Gy/1.8Gy/次)治療的50例婦科惡性腫瘤患者，采用腹膜腔勾畫方法勾畫小腸，在接受100%處方劑量的小腸體積與小腸毒性風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，大于處方劑量(45~50Gy)的小腸體積應(yīng)限制于195 cm3以下。在最近的報(bào)道中，F(xiàn)iorino[5]的結(jié)論與Roeske等報(bào)道的一致，對(duì)191例全盆腔放療的前列腺癌患者進(jìn)行回顧性分析，對(duì)小腸毒性相關(guān)的劑量學(xué)因素及臨床因素進(jìn)行單變量及多變量分析顯示，調(diào)強(qiáng)IMRT可大幅度降低小腸毒性的發(fā)生率，小腸劑量學(xué)因素V40Gy~V50Gy及患者放療前腹/盆腔手術(shù)史是急性腸毒性的主要預(yù)測(cè)因子。Simpson[6]等采用NTCP模型對(duì)50例行IMRT并同期化療的宮頸癌患者進(jìn)行分析，≥2級(jí)GI發(fā)生率達(dá)46%；小腸V45Gy與≥2級(jí)GI顯著相關(guān)，且小腸V45Gy每減少100 cm3，≥2級(jí)GI的發(fā)生率可降低50%。

劑量-體積關(guān)系也可能由于其他臨床參數(shù)(主要是化療)變化而發(fā)生改變，放療前腹部/盆腔手術(shù)史會(huì)增加直腸癌患者腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)[13]。Huang等人[12]對(duì)80例行全盆腔照射婦科腫瘤患者進(jìn)行前瞻性研究，以每10%處方劑量為一個(gè)梯度，評(píng)價(jià)小腸受照體積與毒性反應(yīng)的關(guān)系。有無腹部手術(shù)在小腸毒性有不同體積效應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)低劑量-體積(V40%)可更好地預(yù)測(cè)無腹部手術(shù)史患者的小腸毒性(≥2級(jí)腹瀉)，而高劑量-體積(V100%)可更好地預(yù)測(cè)有腹部手術(shù)史患者的小腸毒性(≥2級(jí)腹瀉)。在無腹部手術(shù)組，患者0~1級(jí)腹瀉和2~3級(jí)腹瀉的平均V40%(接受40%處方劑量小腸的體積)分別為(281±27)cm3和(489±34)cm3(P<0.001)；有腹部手術(shù)患者V100%分別為(56±14)cm3(0~1級(jí)腹瀉)和(132±19)cm3(2~3級(jí)腹瀉)。大樣本前列腺癌患者研究[13]也認(rèn)為腹部/盆腔手術(shù)史與腸道毒性相關(guān)。Fiorino[5]的報(bào)道也顯示患者放療前是否有腹/盆腔手術(shù)史是急性腸毒性的主要預(yù)測(cè)因子。

2.2　晚期放射性腸毒性：劑量-體積關(guān)系

有關(guān)晚期小腸毒性與劑量-體積關(guān)系的可用數(shù)據(jù)有限，Gallagher[14]等人對(duì)150例接受盆腔放射治療的患者分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)后大量小腸體積進(jìn)入盆腔，晚期小腸毒性包括小腸梗阻等，與放療前的盆腔手術(shù)及接受大于45 Gy的小腸體積相關(guān)。Letschert[15-16]等人報(bào)道了劑量-體積參數(shù)與晚期小腸并發(fā)癥的關(guān)系，在111例接受盆腔放射治療的患者中，劑量每5周45~50 Gy，晚期小腸毒性發(fā)生率與照射野內(nèi)小腸體積相關(guān)。低風(fēng)險(xiǎn)組(三野盆腔照射，小腸體積估計(jì)為165 cm3)重度晚期小腸毒性發(fā)生率為6%，然而高風(fēng)險(xiǎn)組(前后對(duì)穿照射野，估計(jì)小腸體積790 cm3)小腸毒性發(fā)生率為37%。

在婦科腫瘤組(GOG)的一個(gè)Ⅱ期研究[17]表明，給予宮頸癌和盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)區(qū)域45 Gy的放射治療，中位隨訪34個(gè)月無≥3級(jí)小腸毒性。不同于GOG Ⅱ期研究，Small等人[18]在RTOG 0116研究表明，宮頸癌患者主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)區(qū)域照射劑量擴(kuò)大，發(fā)現(xiàn)3~4級(jí)晚期小腸和大腸毒性發(fā)生率為28%，甚至20%患者需要手術(shù)解決腸梗阻；中位劑量55.8 Gy，實(shí)驗(yàn)中小腸最大劑量允許達(dá)60 Gy，盡管劑量提高，沒有發(fā)現(xiàn)劑量效應(yīng)關(guān)系。另外一個(gè)RTOG 9210宮頸癌患者超分割試驗(yàn)[19]研究表明，劑量54~58 Gy時(shí)有13%患者發(fā)展為≥3級(jí)晚期腸毒性。

3小腸耐受劑量限制推薦

3.1　發(fā)生急性放射性腸毒性劑量限制推薦

Quantec[20]推薦小腸照射的限制劑量，在只勾畫小腸本身的情況下，接受≥15 Gy小腸照射的絕對(duì)體積應(yīng)<120 cm3；如果勾畫了包括腹膜空間的全部體積(小腸可能運(yùn)動(dòng)到的區(qū)域)，接受>45 Gy的小腸照射體積應(yīng)該小于195 cm3。對(duì)于立體定向放射治療、單次分割理論上接受>12.5 Gy的小腸照射體積應(yīng)該控制到小于30 cm3；對(duì)于3~5次分割治療方式，最大劑量應(yīng)<30 Gy。

3.2　發(fā)生晚期放射性腸毒性劑量限制推薦

1986年Gallagher[14]等人分析了小腸劑量-體積與急性和晚期小腸毒性的關(guān)系，在接受≥45 Gy的平均小腸體積為664 cm3(大約為總小腸體積的1/3)時(shí)晚期小腸梗阻的發(fā)生率為3%，與Emami報(bào)道[21]的限制劑量一致，Emami等人研究了TD5/5和TD50/5并發(fā)癥概率的照射劑量，推薦正常組織耐受劑量為1/3、2/3或全部器官受到照射時(shí)，TD5/5小腸最大受照劑量50 Gy為1/3體積。Quantec已提出急性小腸毒性的劑量限制，但沒有提出小腸晚期毒性劑量限制和小腸的最大耐受劑量。Sinisa S[22]等對(duì)Pubmed截止2012年有關(guān)婦科惡性腫瘤盆腔或腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)外照射的文獻(xiàn)進(jìn)行回顧分析,≥3級(jí)小腸晚期毒性包括小腸梗阻的發(fā)生率在3%~28%之間[平均總發(fā)病率(9±7)%]，在放射治療后中位隨訪時(shí)間5年，估計(jì)小腸TD10/5最大受照劑量為55 Gy，有關(guān)小腸晚期毒性的劑量-體積關(guān)系需進(jìn)一步研究。

最近的一項(xiàng)前瞻性研究表明[23]，宮頸癌術(shù)后放射治療劑量-體積參數(shù)與3級(jí)及以上腸道毒性的關(guān)系中，71例患者中46例接受圖像引導(dǎo)調(diào)強(qiáng)放射治療，25例接受三維適形放射治療(50 Gy/25次/5周)；63/71例接受同步化療。隨訪時(shí)間8~29個(gè)月，≥2級(jí)腸毒性發(fā)生率為22/71(30.9%)，發(fā)生≥3級(jí)腸毒性的患者9例(12.6%)。小腸和大腸接受15 Gy的照射體積是獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，患者一般情況和治療相關(guān)因素與≥3級(jí)小腸毒性無關(guān)。限制小腸和大腸的受照體積分別小于275 cm3和250 cm3可以降低晚期腸道毒性(<5%)。

4放射治療技術(shù)對(duì)放射性腸毒性的影響

IMRT可以減少小腸受照體積從而減輕晚期小腸毒性。在華盛頓大學(xué)的一個(gè)劑量學(xué)研究中，PortelanceL[24]等人發(fā)現(xiàn)在接受盆腔和主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)照射宮頸癌患者，應(yīng)用IMRT可以更好地保護(hù)正常組織。Mundt[25]等人分析了在給予IMRT盆腔放射治療婦科惡性腫瘤患者的晚期腸毒性，發(fā)現(xiàn)IMRT與常規(guī)全盆腔放射相比腸毒性更低。Beriwal[26]等人報(bào)道基于IMRT的盆腔淋巴結(jié)照射總劑量55~60 Gy的宮頸癌患者2年中3級(jí)及以上腸毒性僅10%。A.Ray 和B.Sarkar[27]回顧分析了60例給予術(shù)后全盆腔照射婦科惡性腫瘤患者，在所有病例中，65%患者為子宮內(nèi)膜癌術(shù)后，35%患者為宮頸癌術(shù)后；34例病人應(yīng)用IMRT，26例病人應(yīng)用三維適形放射治療CRT，28例病人有≥2級(jí)小腸毒性反應(yīng)(其中8例在IMRT組)。照射劑量超過30 Gy，IMRT能夠顯著降低腸管受照體積，小腸的毒性與低于30 Gy的照射劑量無關(guān)。在放射治療中，對(duì)于是否需要應(yīng)用藥物控制腹瀉，小腸接受>35 Gy的體積是一個(gè)顯著地預(yù)測(cè)指標(biāo)。應(yīng)用IMRT可以降低小腸受照劑量，減少小腸毒性，進(jìn)而使患者在盆腔放療中有更好的耐受性。

5小腸受照劑量-體積影響因素

5.1　治療體位對(duì)小腸劑量的影響

Martin[19]等人觀察到，俯臥位應(yīng)用腹板相對(duì)于仰臥位能顯著降低小腸接受80%~100%處方劑量的體積。Drzymala[28]等對(duì)19例直腸癌患者進(jìn)行研究，每例患者進(jìn)行仰臥位和俯臥位CT掃描，仰臥位組小腸V5和V10較俯臥位組分別增加141 cm3和136 cm3(P<0.0001)，小腸V15~V45在兩組間差異不明顯，提示俯臥位主要對(duì)小腸受照低劑量區(qū)體積產(chǎn)生影響。Stromberger[29]等對(duì)10例行IMRT的宮頸癌患者進(jìn)行仰臥位和俯臥位對(duì)比劑量學(xué)研究，在靶區(qū)劑量覆蓋和適形度相似的情況下，在V20~V50.4水平俯臥位的小腸受照體積明顯減少。Nijkamp[30]等對(duì)直腸癌患者實(shí)施IMRT時(shí)采用不同體位進(jìn)行研究，仰臥位和俯臥位小腸的受照體積沒有明顯差別。

5.2　膀胱充盈狀態(tài)對(duì)小腸受照劑量-體積的影響

何玉香[31]等分析了直腸癌盆腔放療后小腸受照影響因素，結(jié)果顯示膀胱充盈差和好時(shí)小腸受照平均劑量分別為23.8 Gy和18.3 Gy(P=0.004)，V45Gy高劑量受照體積分別是15.7%和7.8%(P=0.004)；膀胱充盈好和差時(shí)小腸受高劑量照射體積V45在俯臥位分別是15.3%和7.4%(P=0.023)，術(shù)后分別是14.1%和7.2%(P=0.014)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。王剛[32]等探討了直腸癌盆腔放療患者采用IMRT時(shí)膀胱充盈狀態(tài)、墊有孔泡沫板(belly-board)及手術(shù)對(duì)盆腔內(nèi)腸受照體積的影響，將30例Ⅱ/Ⅲ期術(shù)前或術(shù)后的直腸癌患者分為3組：①術(shù)前患者俯臥位墊belly-board；②術(shù)后患者俯臥位墊belly-board；③術(shù)后患者俯臥位未墊belly-board，在膀胱充盈與排空的對(duì)比分析中，無論是否墊有belly-board，膀胱充盈組小腸平均受照劑量、V10、V20、V30、V40均顯著低于膀胱排空組，放療時(shí)使膀胱充盈可有效減少盆腔內(nèi)小腸受照體積和劑量。Tho等[8]對(duì)41例行術(shù)前放化療的直腸癌患者進(jìn)行回顧性分析，膀胱體積與盆腔內(nèi)小腸體積負(fù)相關(guān)，大的膀胱體積可以減少小腸在盆腔的體積，但膀胱體積與腹瀉嚴(yán)重程度無關(guān)(P=0.136)，提示放療過程中排除可小腸體積局限性。

6小結(jié)

在盆腔腫瘤放射治療中，小腸是主要的劑量限制器官，小腸的受照劑量-體積與小腸的毒性密切相關(guān)。在放射治療前治療計(jì)劃制定及評(píng)估中，應(yīng)盡量減少小腸受照的劑量體積，對(duì)降低放射性急性、晚期小腸毒性有積極意義。更好地理解小腸放射劑量學(xué)參數(shù)與小腸毒性的關(guān)系有助于放射腫瘤科醫(yī)生改善治療計(jì)劃進(jìn)而減輕患者副反應(yīng)。

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[責(zé)任編輯：李薊龍]