甲狀腺過氧化物酶抗體對妊娠期糖代謝影響的研究

周 越 寧麗峰 王慧萍 辛 玲 侯 麗 李 鵬 楊海珊

1.國家衛(wèi)生計生委科學(xué)技術(shù)研究所（北京，100081）；2.北京市海淀區(qū)婦幼保健院檢驗科

妊娠期甲狀腺功能減低（簡稱甲減）是一種內(nèi)分泌疾病，對孕婦妊娠結(jié)局、新生兒出生質(zhì)量、智力發(fā)育以及孕婦產(chǎn)后均會造成嚴(yán)重的影響。甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO Ab）是一種自身免疫性抗體，該抗體的產(chǎn)生與自身免疫性甲狀腺疾病有高度的相關(guān)性，有利于對患者甲狀腺功能進(jìn)行評價。近年研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期甲狀腺功能紊亂中，有相當(dāng)一部分可能與自身免疫性因素相關(guān)，該類患者產(chǎn)后甲狀腺功能常難以恢復(fù)［1］。國外文獻(xiàn)報道，妊娠期婦女TPO Ab陽性率為10%，且近50%的TPO Ab陽性孕婦可發(fā)展為產(chǎn)后甲狀腺炎（PPT）［2］，進(jìn)一步說明TPO Ab與妊娠期以及產(chǎn)后婦女甲狀腺功能紊亂有關(guān)。妊娠糖尿?。℅DM）是一種妊娠期常見的內(nèi)分泌疾病，由于胰島素分泌絕對或相對不足而導(dǎo)致的血糖升高，是孕婦和圍生兒在妊娠期和分娩時發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的一種高危因素。目前研究結(jié)果顯示GDM的發(fā)病機(jī)制尚不明確，某些遺傳基因、慢性炎癥反應(yīng)、免疫失衡與其發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。本研究通過分析妊娠期正常孕婦TPO Ab陽性表達(dá)情況和GDM的發(fā)生情況，探討自身免疫性抗體TPO Ab對妊娠期婦女葡萄糖代謝水平的影響以及兩者間的相互關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 對象與分組

選取2014年7～12月在北京市海淀區(qū)婦幼保健院產(chǎn)科門診建檔并產(chǎn)檢的孕婦729例，于孕早期（＜12周）檢測空腹血糖，孕中期（16－20周）檢測促甲狀腺素（TSH）、游離甲狀腺素T4（FT4）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO Ab），孕中晚期（24～28周）進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗（OGTT），排除孕早期空腹血糖異常，孕中期臨床甲減、亞臨床甲減、低甲狀腺素血癥、甲狀腺毒癥等甲狀腺功能異常者，最終625例納入本研究，孕婦年齡32.0±3.5（21～44）歲。

1.2 研究方法

1.2.1 甲狀腺指標(biāo)測定 采血前晚禁食12h，試驗當(dāng)日晨起采靜脈血，當(dāng)日檢測 TSH、FT4、TPO Ab。儀器采用貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的DXI全自動化學(xué)發(fā)光分析儀。

1.2.2 血糖OGTT測定 參考2011年美國糖尿病協(xié)會（ADA）推出的糖尿病臨床實踐指南診斷標(biāo)準(zhǔn)，試驗前3d正常進(jìn)食，試驗前晚禁食12h，試驗當(dāng)日晨起空腹采靜脈血。然后口服75g葡萄糖，分別在其后1h、2h采靜脈血檢測血糖水平。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 甲狀腺指標(biāo)參考范圍 采用貝克曼庫爾特公司提供的參考值標(biāo)準(zhǔn)，即妊娠中期TSH正常范圍0.34～5.6mU／L，F(xiàn)T4正常范圍7.5～21.1pmol／L，TPO Ab正常范圍，0～9U／L。

1.3.2 妊娠期糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用國際妊娠合并糖尿病研究組織推出的GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)。OGTT診斷界值為：空腹血糖5.1mmol／L，服糖后1h血糖10.0mmol／L，服糖后2h血糖8.5mmol／L，其中一項檢測超過臨界值即可診斷為GDM。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

全部數(shù)據(jù)用Excel數(shù)據(jù)庫處理后使用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以ˉx±s表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Spearman相關(guān)分析判斷各指標(biāo)變量間的相關(guān)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 分組情況

入選孕婦625例，TPO Ab陽性率18.1%。以TPO Ab檢測結(jié)果分組，TPO Ab陽性組113例，年齡32.1±3.5歲；TPO Ab陰性組512例，年齡32.0±3.5歲，兩組對象年齡無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

2.2 甲狀腺功能指標(biāo)

TPO Ab陽性組FT4水平（11.19±1.84pmol／L）與TPO Ab陰性組（11.48±1.68pmol／L）無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），TPO Ab陽性組TSH 水平（1.96±1.05mU／L）高 于 TPO Ab 陰 性 組 （1.61±0.86mU／L），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 GDM 發(fā) 生 率

TPOAb陽性組 GDM 發(fā)生率為9.73%（11／113），低于 TPOAb陰性組的17.19%（88／512），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 糖代謝水平與甲狀腺功能指標(biāo)的相關(guān)性分析

經(jīng)Spearman相關(guān)分析可知，TPOAb陰性組中孕婦TPOAb值與餐后1h血糖、餐后2h血糖水平呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.102、－0.123，P 均＜0.05）；FT4水平與TSH 水平呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.226，P＜0.05），見表1。

表1 TPOAb陰性組孕婦糖代謝水平與甲狀腺指標(biāo)的相關(guān)性分析

3 討論

妊娠期甲狀腺疾病和GDM是常見的產(chǎn)科代謝性疾病。妊娠合并甲減可增加流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤早剝、先兆子癇的發(fā)生率［3－4］，導(dǎo)致產(chǎn)婦產(chǎn)后甲狀腺功能紊亂［5］。由于甲狀腺激素在胎兒早期腦神經(jīng)發(fā)育中的重要作用，妊娠甲減還可導(dǎo)致胎兒腦發(fā)育障礙［6］。GDM是指妊娠期首次發(fā)生或首次診斷的不同程度糖耐量異常的疾病，是在妊娠期間由于多種激素的影響而產(chǎn)生胰島素抵抗，導(dǎo)致胰島素分泌絕對或相對不足，致使血糖升高。是孕婦和圍生兒在妊娠期和分娩時發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的一種高危因素，易造成母嬰圍生期疾病，如流產(chǎn)、羊水過多、胎兒畸形、巨大兒、死胎等［7－8］。

GDM和甲減均可造成不良妊娠結(jié)局，并對孕婦及胎兒遠(yuǎn)期健康帶來一定影響，然而兩者之間亦存在相互影響。既往研究發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減可改善糖尿病患者的胰島β細(xì)胞功能，促使胰島素分泌增加，改善糖尿病患者的糖代謝［9］。國內(nèi)亦有研究報道糖尿病患者合并亞臨床甲減可以降低血糖水平［10］。而孕前糖尿病患者在妊娠過程中甲狀腺功能異常的發(fā)生率明顯高于正常孕婦和GDM孕婦，后兩者并不存在差異［11－12］。上述研究均表明，有著共同免疫學(xué)基礎(chǔ)、存在一定遺傳因素影響的兩種內(nèi)分泌疾病在疾病的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸方面存在著一定聯(lián)系。

TPO是一種含有血色素輔基的膜結(jié)合糖蛋白，位于甲狀腺濾泡上皮頂端的細(xì)胞膜上，它既可作為甲狀腺激素合成過程中的關(guān)鍵酶，同時又具有特殊的免疫學(xué)特性。當(dāng)甲狀腺發(fā)生病變，濾泡細(xì)胞結(jié)構(gòu)受到破壞時，TPO可釋放入血，刺激甲狀腺組織中淋巴濾泡生發(fā)中心的B細(xì)胞產(chǎn)生TPO Ab，通過抑制甲狀腺過氧化物酶活性、激活補(bǔ)體系統(tǒng)以及抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用對甲狀腺造成免疫性損害［13－14］。TPO Ab陽性較常見于甲減，也會出現(xiàn)在部分甲狀腺功能正常者中。有研究表明，在自身免疫性甲狀腺疾病易感人群中，TPO Ab水平的升高遠(yuǎn)在TSH和FT4變化之前出現(xiàn)［15］，因此臨床上對患者TPO Ab水平進(jìn)行檢測顯得非常重要。

本研究中將TPO Ab水平作為評價孕婦甲狀腺早期免疫性損害的指標(biāo)，觀察甲狀腺自身免疫性改變對孕婦孕期糖耐量的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)TPO Ab陽性不僅影響TSH表達(dá)水平，還會影響到孕婦孕期糖耐量，TPO Ab陽性組的餐后1h和2h血糖值明顯低于TPO Ab陰性組，且TPO Ab陽性組GDM的發(fā)生率也低于TPO Ab陰性組。這一結(jié)果與以往研究有一定相似性，均提示在甲減人群中，胰島素分泌功能及胰島素抵抗功能優(yōu)于甲狀腺功能正常的人群。對于這一結(jié)果，有研究認(rèn)為甲狀腺激素是一種重要的胰島素對抗激素，它對胰島功能有雙重影響，既可加速胰島素的降解，又可改變機(jī)體對胰島素的敏感性［16］。甲狀腺激素可以增強(qiáng)腸道己糖激酶和磷酸激酶的活性，使腸道葡萄糖吸收增加，加速糖原異生，同時可以降低肌肉組織對胰島素的敏感性，葡萄糖攝取利用減少［16］。因此甲減時，由于甲狀腺激素水平降低，胰島素降解減慢而敏感性增強(qiáng)，腸道吸收葡萄糖減慢，可能會出現(xiàn)血糖減低的現(xiàn)象。

近年來，隨著妊娠合并甲狀腺功能異常群體的增加，其伴發(fā)的妊娠不良結(jié)局及產(chǎn)后疾病正越來越為研究者重視，這些疾病的本質(zhì)和相互關(guān)系以及對其他代謝指標(biāo)的影響正逐漸被人們深入地了解。積極進(jìn)行甲狀腺功能評價，及時發(fā)現(xiàn)并給予重視和有效治療，對于控制妊娠不良結(jié)局、改善孕產(chǎn)婦身體狀況具有積極的意義。

［1］ Stagnaro－Green A.Postpartum thyroiditis［J］.Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2004，18（2）：303－316.

［2］ Abalovich M，Mitelberg L，Allami C，et al.Subclinical hypothyroidism and thyroid autoimmunity in women with infertility［J］.Gynecol Endocrinol，2007，23（5）：279－283.

［3］ Korevaar TI，Schalekamp－Timmermans S，de Rijke YB，et al.Hypothyroxinemia and TPO－antibody positivity are risk factors for premature delivery：the generation R study［J］.J Clin Endocrinol Metab，2013，98（11）：4382－4390.

［4］ Saki F，Dabbaghmanesh MH，Ghaemi SZ，et al.Thyroid autoimmunity in pregnancy and its influences on maternal and fetal outcome in Iran （aprospective study）［J］.Endocr Res，2014，20：1－7.

［5］ Shields BM，Knight BA，Hill AV，et al.Five－year follow－up for women with subclinical hypothyroidism in pregnancy［J］.J Clin Endocrinol Metab，2013，98（12）：1941－1945.

［6］ Wilson RE，Salihu HM，Groer MW，et al.Impact of maternal thyroperoxidase status on fetal body and brain size［J］.J Thyroid Res，2014，2014：872410.

［7］ Wang H，Zhang W，Ma JR，et al.Effect of impaired glucose tolerance during pregnancy on newborns［J］.Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi，2009，11（3）：177－180.

［8］ Sun WJ，Yang HX.Maternal and fetal outcomes in pregnant women with abnormal glucose metabolism［J］.Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi，2007，42（6）：377－381.

［9］ Maratou E，Hadjidakis DJ，Kollias A，et al.Studies of insulin resistance in patients with clinical and subclinical hypothyroidism［J］.Eur J Endocrinol，2009，160（5）：785－790.

［10］ 李琳，歐陽俊，皮銀珍，等.亞臨床甲狀腺功能減退癥對2型糖尿病患者糖代謝的影響［J］.中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2014，12：56－58.

［11］ Shahbazian H，Shahbazian N，Rahimi Baniani M，et al.Evaluation of thyroid dysfunction in pregnant women with gestational and pre－gestational diabetes［J］.Pak J Med Sci，2013，29（2）：638－641.

［12］ Velkoska Nakova V，Krstevska B，Dimitrovski Ch，et al.Prevalence of thyroid dysfunction and autoimmunity in pregnant women with gestational diabetes and diabetes type 1［J］.Prilozi，2010，31（2）：51－59.

［13］ Segundo C，Rodriguez C，Aguilar M，et al.Differences in thyroid－infiltrating B lymphocytes in patients with Graves＇disease：relationship to autoantibody detection［J］.Thyroid，2004，14（5）：337－344.

［14］ Beumer W，Effraimidis G，Drexhage RC，et al.Changes in serum adhesion molecules，chemokines，cytokines，and tissue remodeling factors in euthyroid women without thyroid antibodies who are at risk for autoimmune thyroid disease：a hypothesis on the early phases of the endocrine autoimmune reaction［J］.J Clin Endocrinol Metab，2013，98（6）：2460－2480.

［15］ Demers LM，Spencer CA.Laboratory medicine practice guidelines：laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease［J］.Clin Endocrinol（Oxf），2003，58（2）：138－140.

［16］ Mitrou P，Raptis SA，Dimitriadis G.Insulin action in hyperthyroidism：a focus on muscle and adipose tissue［J］.Endocr Rev，2010，31（5）：663－679.