4—甲基香豆素類(lèi)化合物的合成方法探析

摘要：文章探析了由酚類(lèi)和乙酰乙酸乙酯合成4-甲基香豆素類(lèi)化合物，考察了不同催化劑、溶劑使用情況、反應(yīng)原料對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物收率的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，無(wú)溶劑體系下，采用TiCl4作為催化劑進(jìn)行Pechmann反應(yīng)來(lái)制備4-甲基香豆素，產(chǎn)率高，且此條件下反應(yīng)溫和、操作簡(jiǎn)單。

關(guān)鍵詞：4-甲基香豆素；Pechmann反應(yīng)；四氯化鈦；催化劑；化學(xué)反應(yīng) 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

中圖分類(lèi)號(hào)：R914 文章編號(hào)：1009-2374（2015）03-0081-03 DOI：10.13535/j.cnki.11-4406/n.2015.0232

香豆素，又稱(chēng)為苯并α-吡喃酮，天然的香豆素廣泛存在于高等植物中，如黑香豆、香蛇鞭菊、野香莢蘭、蘭花中。香豆素化合物是一類(lèi)重要的有機(jī)雜環(huán)化合物，具有抗菌、消炎、抗凝血和抗腫瘤等多種生理活性，已被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、染料等領(lǐng)域。其香型、藥理作用及一些特殊的功能引起人們的高度重視，如應(yīng)用于合成新的熒光化合物、抗糖尿病藥物、抗菌素等，因此香豆素類(lèi)化合物的合成研究是有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。

通過(guò)多種合成方法可以制備香豆素的衍生物，主要合成方法如下：（1）Perkin反應(yīng)法：以水楊醛、乙酸酐為主要原料，在醋酸鈉催化下縮合脫水制得；（2）Knoevenagal反應(yīng)法：一般在堿的存在下，由水楊醛與含有活潑亞甲基的乙酸衍生物反應(yīng)，此法避免Perkin反應(yīng)中供電基團(tuán)存在導(dǎo)致的收率低等缺點(diǎn)；（3）Pechmann反應(yīng)法：利用取代的酚與β-酮酸酯在路易斯酸的催化下發(fā)生閉環(huán)反應(yīng)生成4-甲基香豆素類(lèi)化合物；（4）Reformatsky和Wittig反應(yīng)法。

經(jīng)過(guò)比較，選擇以Pechmann反應(yīng)法來(lái)制備香豆素類(lèi)化合物。在路易斯酸催化下，利用Pechmann反應(yīng)制備苯環(huán)上有取代基的香豆素，原料來(lái)源豐富。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)原理

1.2 試劑與儀器

3，5-二羥基甲苯、間苯二酚、甲萘酚、間甲酚、雙酚A、麝香草酚、對(duì)硝基苯酚、乙酰乙酸乙酯、濃硫酸、四氯化鈦等均為分析純（國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）。

VECTOR22傅立葉變換紅外光譜儀、Bruker AV400核磁共振波譜儀、X-6熔點(diǎn)測(cè)量?jī)x。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1 總體合成方法。在50mL三口燒瓶中，加入酚類(lèi)和乙酰乙酸乙酯，攪拌5min，混合均勻，然后加入催化劑四氯化鈦或濃硫酸，物料摩爾比為：酚類(lèi)∶乙酰乙酸乙酯∶催化劑=1∶1.5∶0.3。在攪拌下，升溫，觀(guān)察溶液顏色變化過(guò)程及產(chǎn)物情況。TLC追蹤反應(yīng)程度。以有機(jī)溶劑溶解反應(yīng)產(chǎn)物，趁熱抽濾，得到淡黃色液體，冷卻即有晶體析出。

以四氯化鈦為催化劑的情形下，燒瓶與物料在使用前必須絕對(duì)干燥，以防止四氯化鈦遇水分解。實(shí)驗(yàn)操作過(guò)程與結(jié)果如下：

1.3.2 7-羥基-4-甲基香豆素的合成。將2.2g間苯二酚、3.9g乙酰乙酸乙酯混合，攪拌5min，加入1.1g四氯化鈦。在攪拌條件下，溫度由16℃上升到30℃，溶液顏色立即由無(wú)色變?yōu)樯罴t色，且有粘稠物析出。60min后TLC追蹤，薄層板上產(chǎn)物點(diǎn)有藍(lán)紫色熒光且無(wú)原料點(diǎn)。將30mL乙酸乙酯倒入燒瓶中，攪拌回流20min，粘稠的紅棕色物質(zhì)逐漸溶解，溶液顏色逐漸變?yōu)榈S色，趁熱抽濾，得到淡黃色液體，冷卻即有晶體析出，靜置過(guò)夜，析出大量金黃色針狀晶體。

熔點(diǎn)為186℃～189℃，與參考文獻(xiàn)[9]一致；液相色譜（99.55%）；IRνmax（KBr）：3496（O-H），3112（Ar-H），1669（C=O），1394（CH3），1068（C-O），843，586cm-1；1HNMR（400MHz，d6-DMSO）δ：10.22（1H，s，OH），2.41（3H，s，CH3），7.61（1H，d，J=8.8Hz，H-5），6.86（IH，dd，J=8.8Hz，J=2.4Hz，H-6），6.74（1H，s，H-3），6.08（1H，s，H-8）ppm。

1.3.3 4，5-二甲基-7-羥基香豆素的合成。將2.5g3，5-二羥基甲苯、3.9g乙酰乙酸乙酯混合，攪拌5min，加入1.1g四氯化鈦。在攪拌條件下，溫度由16℃上升到30℃，溶液立即變?yōu)榧t棕色。60min后TLC判斷反應(yīng)，薄層板上產(chǎn)物點(diǎn)有熒光且無(wú)原料點(diǎn)。燒瓶中的固體較為粘稠，將30mL冰水混合物倒入燒瓶中，攪拌30min。有大量黃色固體析出，抽濾，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色絨毛狀固體。

熔點(diǎn)245℃～248℃，與參考文獻(xiàn)[10]值（243℃～245℃）一致；IRνmax（KBr）：3439（O-H），3112（Ar-H），1655（C=O），1384（CH3），1098（C-O），828，717cm-1；1HNMR（400MHz，d6-DMSO）δ：6.82（1H，d，J=8.8Hz，H-5），6.20（IH，dd，J=8.8Hz，J=2.4Hz，H-6），2.41（3H，s，CH3）ppm。

1.3.4 4-甲基-7，8-苯并香豆素的合成。將2.9g甲萘酚（α-萘酚）、3.9g乙酰乙酸乙酯混合，攪拌5min，加入1.1g四氯化鈦。在攪拌條件下，溫度由16℃上升到30℃，溶液立即變?yōu)榧t棕色。2min后TLC判斷反應(yīng)，薄層板上產(chǎn)物點(diǎn)有熒光且有原料點(diǎn)，60min后反應(yīng)完成（TLC追蹤）。將30mL乙酸乙酯倒入燒瓶中，攪拌回流20min，粘稠的紅棕色物質(zhì)逐漸溶解，溶液顏色逐漸變?yōu)榈S色，趁熱抽濾，得到淡黃色液體，冷卻即有黃色固體析出，用乙醇再重結(jié)晶，得到白色固體及晶體。

熔點(diǎn)155℃，與參考文獻(xiàn)[11]值（155℃～157℃）一致；IRνmax（KBr）：3416（O-H），2975（Ar-H），1713（C=O），1384（CH3），1083（C-O），841，619cm-1；1HNMR（400MHz，d6-DMSO）δ：8.1（1H，s，OH），2.50（3H，s，CH3），7.70（1H，d，J=8.8Hz，H-5），7.62（IH，dd，J=8.8Hz，J=2.4Hz，H-6），7.40（1H，s，H-3），6.8（1H，s，H-8）ppm。

1.3.5 4，7-二甲基香豆素的合成。將2.1g間甲酚、3.9g乙酰乙酸乙酯混合，攪拌5min，加入1.1g四氯化鈦，在攪拌條件下，溫度由16℃上升到30℃，溶液立即由無(wú)色變?yōu)榧t棕色，60min后反應(yīng)完成（TLC追蹤）。將30mL冰水混合物倒入燒瓶中，液體分層且有分散油狀物，顏色為金黃色，向此溶液中滴加5mL乙酸乙酯，放置2天，有半固體狀物析出，在燒杯底部析出。用乙酸乙酯重結(jié)晶，風(fēng)干得到固體，過(guò)濾得到白色固體。

熔點(diǎn)為130℃，與參考文獻(xiàn)[7]值（132℃）一致；Rνmax（KBr）：3440（O-H），2980（Ar-H），1722（C=O），1384（CH3），1098（C-O），828，545cm-1；1HNMR（400MHz，d6-DMSO）δ：7.5（1H，s，OH），2.31（3H，s，CH3），7.20（1H，d，J=8.8Hz，H-5），6.86（IH，dd，J=8.8Hz，J=2.4Hz，H-6），6.2（1H，s，H-3），6.08（1H，s，H-8）ppm。

2 結(jié)果與討論

2.1 取代基團(tuán)對(duì)反應(yīng)的影響

以二甲苯為溶劑，取代苯酚與乙酰乙酸乙酯的反應(yīng)結(jié)果如表1所示。間位上有供電子基團(tuán)反應(yīng)容易進(jìn)行，且供電子基團(tuán)電子云密度越大越易發(fā)生反應(yīng)。從3，5-二羥基甲苯、間苯二酚、間甲酚與乙酰乙酸乙酯的反應(yīng)可以看出，較間甲酚而言前兩者更易反應(yīng)，這是因?yàn)殚g位上有較強(qiáng)的供電子基團(tuán)。苯環(huán)上有吸電子基團(tuán)的化合物，在四氯化鈦或濃硫酸的催化下均不容易發(fā)生反應(yīng)，如對(duì)硝基苯酚。苯環(huán)上羥基個(gè)數(shù)多的比較容易發(fā)生反應(yīng)。雙酚A與麝香草酚由于空間位阻比較大所以也不能合成相應(yīng)的香豆素類(lèi)衍生物，合成出來(lái)的產(chǎn)物復(fù)雜，難以分析。

2.2 不同的催化劑對(duì)反應(yīng)的影響

從表1可知，與硫酸相比，用四氯化鈦?zhàn)鞔呋瘎┓磻?yīng)時(shí)間短，產(chǎn)率高。常溫下3，5-二羥基甲苯、間苯二酚、甲萘酚為固體，而間甲酚為液體。對(duì)于液體間甲酚來(lái)說(shuō)，加入四氯化鈦后產(chǎn)物難析出，不容易處理。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，四氯化鈦會(huì)引起體系溫度的升高，在無(wú)溶劑的條件下溫度升高12℃～15℃左右，若加溶劑溫度升高4℃～6℃左右，這在放大反應(yīng)時(shí)是要注意的。四氯化鈦遇到空氣中的水分則水解而產(chǎn)生白霧，使用溶劑后白霧現(xiàn)象有所緩和。

2.3 溶劑體系對(duì)反應(yīng)的影響

以四氯化鈦為催化劑分別在無(wú)溶劑和二甲苯為溶劑的條件下進(jìn)行反應(yīng)。在有溶劑的情形下，使用15mL二甲苯

溶解大約8～10克不等的反應(yīng)物料。其結(jié)果如表2所示。

一般情況下，加入溶劑時(shí)反應(yīng)更加充分，產(chǎn)率相比無(wú)溶劑情況下高。對(duì)于此反應(yīng)在無(wú)溶劑下反應(yīng)產(chǎn)率高，可能是因?yàn)楹筇幚硭扇〉姆椒ú煌跓o(wú)溶劑時(shí)是直接加入乙酸乙酯回流，冷卻，靜置，過(guò)濾；而加入二甲苯時(shí)，后處理要先加入水使產(chǎn)物析出，過(guò)濾后再重結(jié)晶，中間的步驟使得產(chǎn)物有部分的損失。

3 結(jié)語(yǔ)

以四氯化鈦為催化劑，采用peckmann反應(yīng)合成了4-甲基香豆素類(lèi)化合物，研究了催化劑、溶劑體系、不同原料對(duì)產(chǎn)率的影響，得出在無(wú)溶劑條件下以四氯化鈦為催化劑來(lái)合成4-甲基香豆素，產(chǎn)率較高，反應(yīng)易控、操作簡(jiǎn)單。

參考文獻(xiàn)

[1] 王箴.化工辭典（第四版）[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2000.

[2] 徐淑永，曾和平，魏傳晚，等.生物活性香豆素的研究進(jìn)展[J].合成化學(xué)，2004，12（4）.

[3] Perkin W.H，F(xiàn).R.S.On the artificial production of coumarin and formation of its Homologues[J].Chem.Soc.，1868，21（53）.

[4] Jones.G.Organic Reactions[M].New York，1967.

[5] Jorg H and Warwick R I.Process for the preparation of 7-aminocoumarins[P].US3322794.1967.

[6] 秦省軍，辛秀蘭，徐寶財(cái).H2SO4-SiO2催化7-羥基-4-甲基香豆素的無(wú)溶劑合成[J].工業(yè)催化，2008，16（1）.

[7] 何懷國(guó)，侍愛(ài)秋，祁剛.香豆素及其取代香豆素的合成[J].化工時(shí)刊，2007，21（9）.

[8] 楊建新，劉紅艷，尹學(xué)瓊.Pechmann反應(yīng)合成4-甲基香豆素及光譜性能的研究[J].應(yīng)用化工，2012，41（1）.

[9] 楊建明，呂劍.苯基磺酸官能化分子篩催化合成香豆素類(lèi)化合物[J].有機(jī)化學(xué)，2004，（24）.

[10] Delaby Pierre，Gabriel Jean，Pascal Yves.4，5，7-trimethylcoumarin [P].FR2184511，1973.

[11] Bandita Datta，Mohamed Afzal Pasha.An Efficient Catalyst for the Synthesis of4-Methylcoumarins[J].ISRN Organic Chemistry，2013，（1）.

[12] 郭俊杰，靳通收，李同雙.固體超強(qiáng)酸催化合成7-羥基-4-甲基香豆素[J].化學(xué)世界，2002，（43）.

作者簡(jiǎn)介：陳達(dá)平（1966-），男，浙江天臺(tái)人，臺(tái)州科正環(huán)境檢測(cè)技術(shù)有限公司工程師，研究方向：化學(xué)反應(yīng)工程。

（責(zé)任編輯：黃銀芳）