小肝綜合癥的發(fā)生機制與防治

尹德成++++++彭強

[摘要] 小肝綜合癥（small—for-size syndrome，SFSS）是一種活體肝移植后或擴大肝葉切除后出現(xiàn)的臨床綜合癥。其預后直接影響患者的生命和生活質(zhì)量。醫(yī)學界對其確切概念和發(fā)病機制尚未完全明確。該研究對小肝綜合征的定義、發(fā)生的病理生理機制、小肝綜合癥對肝臟再生的影響，以及其治療技術的研究進展作了概括闡述，對小肝綜合癥未來的研究方向提出了相關見解。

[關鍵詞] 小肝綜合癥；肝臟再生；肝移植

[中圖分類號] R [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2014）12（c）-0197-02

小肝綜合癥（Small—for-size syndrome，SFSS）是一種發(fā)生于尸體劈裂式肝移植、活體減體積肝移植或擴大肝切除術后的以急性肝功能障礙為主要特征的臨床綜合征。其確切概念尚未完全統(tǒng)一，目前公認的是：肝移植中由于受體植入的肝臟體積太小，或者是切除肝大部后殘留的肝臟體積太小，導致在功能上需求不被滿足而出現(xiàn)的一種臨床綜合癥。植入受體的移植肝的體積越小，其發(fā)生的風險越大[1]。其臨床表現(xiàn)為術后出現(xiàn)膿毒血癥、胃腸出血等嚴重并發(fā)癥。約50%的患者在移植后4～6周死于肝功能衰竭和敗血癥。其病理組織學改變?yōu)椋耗懰ń?jīng)膽汁淤積而形成，肝細胞呈脂肪變性、氣球樣變，肝臟缺血性壞死區(qū)與增生區(qū)共存[2]。該研究對小肝綜合征的定義、發(fā)生的病理生理機制、小肝綜合癥對肝臟再生的影響，以及其治療技術的研究進展，如供者和移植物的選擇、影像輔助技術應用、手術技術的發(fā)展、小體積移植物功能體積選擇優(yōu)化處理等方面作了概括闡述，對小肝綜合癥未來的研究方向提出了相關見解。

1 移植肝臟體積與小肝綜合癥

小肝綜合癥多見于成人活體肝移植（LDLT）或尸肝移植中的尸體劈裂式肝移植術后。尸體劈裂式肝移植將1個成人肝臟分別移植給2個兒童或1個成人及1個兒童，導致受體的肝臟體積不足，發(fā)生小肝綜合征。成人活體肝移植（LDLT）中既需要為受者提供足夠的功能性肝體積量，又要為供者保留足夠的剩余功能性肝體積量，容易導致供體或受體肝臟體積不足。而關于人體肝臟移植成活的最小肝臟體積因倫理學原因國內(nèi)外尚無報道。目前國際上對移植肝體積多采用兩種評價指標，移植物受體重量比（GRWR）是其中之一，且通常認為GRWR應>0.8%，才能夠保證受體有效的肝臟功能；而另一評價指標為移植物標準肝體積比（GV/SLV），GV/SLV>40%為可接受值。實際移植中若移植肝指標低于上述標準，受體容易發(fā)生小肝綜合征[3]。

2 小肝綜合癥的病理生理機制

小持續(xù)性門脈高壓以及過度門脈灌注是肝綜合癥的主要病理生理機制[4]。從解剖結構上來看，門靜脈血流在自身調(diào)節(jié)方面能力不夠，但肝動脈血流在自身調(diào)節(jié)方面能力是比較強的。肝動脈緩沖效應是指，門靜脈血流變化能夠引起肝動脈血流發(fā)生相應的變化[5]，在移植肝臟中也存在這一緩沖效應，也就是指門靜脈血的速度以及流量超出生理狀態(tài)，肝動脈流量引起代償性降低[6]，反之亦然[7]。部分肝移植術后，門靜脈血流由之前全肝承受變成移植物承受，所以移植后的過度灌注比全肝移植表現(xiàn)的更為明顯。絕對與相對的門靜脈血流在部分肝移植術后有所增加，從而減少肝動脈血流[8]。門靜脈壓力的升高會因小移植物門脈阻力過大而引起[9]。小肝移植物在門靜脈再灌注后5 min能出現(xiàn)肝竇淤血及出血，其嚴重程度與移植物大小的關系成反比。在電鏡下能夠看到線粒體水腫，肝竇內(nèi)皮、肝細胞空泡變性。狄氏間隙塌陷以及內(nèi)皮層破壞在24 h之后能夠出現(xiàn)[10]。過度門脈灌注和持續(xù)性門脈高壓導致Kupffer細胞和肝竇內(nèi)皮細胞損傷，炎癥細胞因子經(jīng)釋放，造成肝竇內(nèi)皮細胞及肝細胞受損，主要體現(xiàn)在移植物內(nèi)皮素-1表達上調(diào)、移植肝肝竇超微結構損害、血漿一氧化氮濃度下降、熱休克蛋白70（HSP-70）和血紅素氧化酶-1表達降低[11]。最終形成惡性循環(huán)，導致肝組織細胞的壞死和肝功能衰竭。

3 小肝綜合癥對肝臟再生的影響

肝體積不足的情況下，由于供受體的門靜脈、肝靜脈不匹配，以及有效血管床的減少，使得移植后小體積肝臟的門靜脈血流增加、壓力升高。門靜脈壓力升高使肝竇內(nèi)充血，內(nèi)皮細胞的形態(tài)結構發(fā)生異常，內(nèi)皮細胞脫落引起竇內(nèi)線性結構破壞，肝細胞與內(nèi)皮細胞之間的竇周隙塌陷，肝細胞內(nèi)線粒體發(fā)生缺氧、腫脹、變性，導致肝臟細胞的損害、壞死。由于肝動脈血流減少，肝動脈容易形成血栓，此外，膽汁淤積，進一步加重肝細胞缺血、缺氧，導致肝臟細胞的壞死。同時，影響肝臟再生。Debonera F[12]等的研究表明，在肝移植中，當冷缺血時間延長，TNF-α，IL-6和STAT3等因子的活性明顯增強，而這些因子在應激狀態(tài)下、肝細胞再生中發(fā)揮著重要作用。例如TNF-α在缺血再灌注損傷中發(fā)揮著雙重效應，即可誘發(fā)缺血再灌注損傷，又可啟動肝臟再生。但過高的炎性介質(zhì)釋放，會導致機體發(fā)生炎性介質(zhì)瀑布效應和炎性介質(zhì)綜合征，對機體組織細胞產(chǎn)生危害。如果冷缺血損傷超過細胞的反應能力，機體雖能產(chǎn)生TNF-α和IL-6，但肝細胞不能對啟動的信號產(chǎn)生作用，細胞復制和再生不能完成。此外，selzner等[13]研究顯示，肝臟組織因長時間缺血，肝組織中IL-6以及TNF-α的表達水平明顯降低，肝細胞的再生受到抑制。肝細胞損害效果大于再生效果，移植肝臟就會發(fā)生急性肝功能障礙，對機體帶來危害，嚴重的會導致機體死亡。

4 小肝綜合征的防治

在臨床減體積肝移植中，術前常規(guī)做影像學增強CT或MRI檢查，利用供者術前影像學資料，基于肝中靜脈轄區(qū)體積來規(guī)劃右半供肝切取平面，盡量選擇能同時滿足移植肝受者體重比>0.8%和供者剩余肝功能性體積>35%供者標準肝體積的肝實質(zhì)離斷分割平面，以獲得安全可行的最佳供肝切取平面方案，以此取得良好效果[14]。目前，基于解剖、3D血管成像技術引導下選擇切除部位，同時在術中采取保護性外科吻合，已成為減體積肝移植術后防止出現(xiàn)供體或受體小肝綜合癥的手術規(guī)范。這一系列的措施使得SFSS發(fā)生率逐漸降低，在感染、排斥、再手術率、存活率等方面與全肝移植達到了的水平相近[15]。endprint

減體積肝移植術后，針對持續(xù)性門脈高壓和過度門脈灌注的治療，可以減少小肝綜合癥及相關癥狀的發(fā)生。有研究表明，在小肝綜合癥或者術后肝功能衰竭患者中通過門靜脈血漿置換（PP）加體外連續(xù)門靜脈分流（ECPD），可以有效減輕肝臟毒性負荷和高灌注損傷[16]。Karvellas CJ等[17]研究發(fā)現(xiàn)，當出現(xiàn)急性肝衰竭時，低溫治療雖然沒有增加遠期生存率及肝移植成功率，但其對年輕的急性肝衰竭患者卻有一定的治療作用。最近國內(nèi)也有報道稱，重組人促紅細胞生成素可通過激活肝臟組織p-eNOSser1177，調(diào)節(jié)血清中NO與ET-1之間的平衡，發(fā)揮對肝臟缺血再灌注損傷的保護作用[18]。Kim SJ[19]等的研究表明未分化的脂肪干細胞具有改善急性肝損傷小鼠的肝功能的能力。在外周循環(huán)脂肪干細胞移植中，其能通過內(nèi)分泌或旁分泌作用，減輕肝臟損害，這也為小肝綜合癥的治療提供了一個新的方向。

5 總結

綜上所述，小肝綜合癥是一種以減體積肝移植術后發(fā)生的急性肝臟功能障礙為表現(xiàn)的臨床綜合癥。它的發(fā)生嚴重影響患者的生存。隨著對其發(fā)生機制研究的深入和影像輔助技術及手術技術的發(fā)展，其發(fā)生率得到逐步降低。在未來，隨著干細胞或肝細胞移植等領域研究的突破及對肝細胞再生機制的深入理解，它的防治可能會得到根本解決，并且可能為減體積肝移植技術提供新的突破，這將在很大程度上緩解移植肝源的短缺問題，從而挽救更多患者的生命。

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（收稿日期：2014-09-30）endprint