腦出血后周圍組織繼發(fā)腦水腫病理機制研究進展

林琇

[摘要] 本文將近十年有關腦出血及腦出血后腦水腫的文獻進行總結(jié)，分析腦出血后周圍組織繼發(fā)腦水腫病理機制。證實腦出血后周圍組織繼發(fā)腦水腫與炎癥因子等多種物質(zhì)有關，主要病理過程為細胞毒性反應和血管性腦水腫。

[關鍵詞] 腦出血;腦水腫;病理機制;研究進展

[中圖分類號] R743.34 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2015）02-33-03

Research progress in the study of pathological mechanism of brain edema after intracerebral hemorrhage

LIN Xiu

Department of Internal Medicine，People's Hospital of Dandong City，Dandong 118000，China

[Abstract] The literature of recent ten years was summarized and on the surrounding tissue of brain edema and intracerebral hemorrhage was analyzed.Brain edema was associated with inflammatory factor and other factor.The main pathological process was a cytotoxic reaction and vascular brain edema.

[Key words] Intracerebral hemorrhage;Brain edema;Pathological mechanism;Research progress

腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是嚴重危害人體健康和生活質(zhì)量的致死率和致殘率均較高的臨床常見病、多發(fā)病[1]?；颊甙l(fā)病后，除出血灶本身的損傷外，還會出現(xiàn)一系列繼發(fā)性損傷，并導致神經(jīng)系統(tǒng)功能的缺損。這些繼發(fā)的腦組織損傷可能與炎癥反應、血紅蛋白裂解產(chǎn)生的毒性物質(zhì)、細胞壞死和凋亡、凝血素導致的凝血連鎖反應等病理生理機制有關，這些病理過程會引起腦水腫、腦實質(zhì)內(nèi)神經(jīng)血管單位及血腦屏障的破壞，從而形成不可逆性腦組織損害[2]。為了減輕ICH后二次損傷對患者預后的影響，關于ICH后腦組織損傷病理生理學機制及對其治療手段的研究成為了人們關注的熱點，現(xiàn)就腦出血后周圍組織繼發(fā)腦水腫病理機制進行綜述。

1 腦出血后周圍組織繼發(fā)腦水腫與炎癥因子

近年來，關于炎癥因子與腦出血后周圍組織繼發(fā)腦水腫發(fā)生的病理機制的研究越來越多。炎性因子是機體內(nèi)存在的一組具有多種生物學活性的可調(diào)節(jié)細胞反應的小分子蛋白質(zhì)，可由體內(nèi)多種細胞分泌，細胞間信號傳遞分子有很大一部分為炎癥因子[3]。腦出血后，炎性因子可明顯增加血腦屏障（BBB）的通透性，使腦實質(zhì)內(nèi)水分異常聚集，引起繼發(fā)性腦水腫的發(fā)生。

相關炎癥因子主要有：

（1）基質(zhì)金屬蛋白酶類。目前有研究表明ICH后繼發(fā)性腦水腫的發(fā)生與MMP有關。MMP中的MMP-2和MMP-9與血管壁受損相關，血管壁受損導致血腦屏障（blood brain barrier， BBB）通透性增加，引起繼發(fā)性腦水腫的發(fā)生[4-5]。研究表明：MMP-9的高表達與ICH后繼發(fā)性腦水腫形成直接相關。其可能的原因是腦出血后以酶原-抑制劑復合物的形式存在的MMP-9、TIMP-1隨之解離，TIMP-1隨MMP-9的表達升高而升高，TIMP-1表達的程度顯著低于MMP-9，二者之間的平衡被破壞，從而導致MMP-9的不斷降解，進而BBB被破壞，引起血管源性腦水腫[6-7]。

（2）細胞間黏附分子-1，是細胞黏附因子中免疫球蛋白超家族成員，主要表達部位在血管內(nèi)皮細胞。ICH后，出血灶周圍細胞包括神經(jīng)細胞和血管內(nèi)皮細胞，大量的細胞間黏附分子-1表達，細胞間黏附分子-1與CD18結(jié)合后，白細胞中的中性粒細胞、單核細胞就會黏附在血管內(nèi)皮上，損傷血管內(nèi)皮細胞，血腦屏障通透性增加，出現(xiàn)繼發(fā)性腦水腫[8-9]。

（3）腫瘤壞死因子-α，血腫及其周圍的血管內(nèi)皮細胞直接受腫瘤壞死因子-α的影響，腫瘤壞死因子-α可以破壞血管內(nèi)皮細胞之間的緊密連接，使血腦屏障的通透性增加，誘發(fā)繼發(fā)性腦水腫發(fā)生;還可通過激活血管內(nèi)皮細胞，促進血管收縮，影響B(tài)BB通透性，誘發(fā)繼發(fā)性腦水腫發(fā)生;并能上調(diào)細胞間黏附分子的表達，血管內(nèi)皮細胞表面與炎癥因子的黏附增強，導致繼發(fā)性腦水腫發(fā)生[10]。

（4）IL-1，在ICH后，IL-1可激活血管內(nèi)皮細胞和白細胞，引起大量細胞因子釋放入血，炎性反應增強，腦水腫加重，同時還可促進細胞表面黏附分子的表達上調(diào)，減慢白細胞移動，使其黏附增強;谷氨酸興奮性毒性發(fā)生，血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生NO，改變BBB通透性，導致繼發(fā)性腦水腫的發(fā)生[11]。

綜上可知，眾多炎性因子參與介導腦水腫，并且這些因子不是獨立發(fā)揮作用，還可相互刺激、相互協(xié)同，最終導致BBB通透性，誘發(fā)繼發(fā)性腦水腫發(fā)生。

2 腦出血后周圍組織繼發(fā)腦水腫與信號通路

目前，信號通路在腦水腫病理過程中的作用機制的研究越來越深入，如絲裂原活化蛋白激酶信號通路等多個因含有多個炎性因子的結(jié)合位點，在繼發(fā)性腦水腫中發(fā)揮著重要作用。

（1）絲裂原活化蛋白激酶信號通路。該信號通路一方面對炎癥因子作用，而使血腦屏障通透性增加，影響繼發(fā)性腦水腫;另一方面，還與其他信號通路一起，導致細胞毒性作用增加，在繼發(fā)性腦水腫病程中起到巨大作用[12]。腦出血后，血腫周圍表達大量炎性因子，發(fā)生較明顯的炎性反應，上文中提到的炎癥因子均可以激活絲裂原活化蛋白激酶信號通路，絲裂原活化蛋白激酶信號通路還可以反過來影響血管內(nèi)皮細胞黏附分子-1、CD18炎性因子的合成和釋放，該信號通路通過介導炎癥因子的表達間接參與血管源性水腫的形成;該信號通路通過過氧化氫誘導星形膠質(zhì)細胞釋放氧自由基引起細胞腫脹;該信號通路還參與細胞間的離子交換，包括鈉鉀氯協(xié)同轉(zhuǎn)運等從而影響腦水腫的進程[13]。endprint

（2）Nrf2信號通路。Nrf2信號通路在腦保護過程及抗氧化中發(fā)揮關鍵作用，Nrf2過表達可明顯減輕腦水腫，Nrf2信號通路可以抑制腦出血后的氧化應激反應，達到間接緩解腦水腫的作用[14]。

3 腦出血后周圍組織繼發(fā)腦水腫與其他物質(zhì)

除了炎癥因子和信號通路外，還有很多物質(zhì)與腦出血后周圍組織繼發(fā)腦水腫相關。凝血酶是一種絲氨酸蛋白酶，腦出血后，凝血酶受體被激活，毛細血管內(nèi)皮細胞受影響，細胞間緊密連接開放，細胞間隙增大以及BBB通透性增加可誘發(fā)腦水腫;凝血酶還有神經(jīng)細胞的直接毒性作用，引起腦出血后周圍組織繼發(fā)腦水腫[15]。血紅色是過氧化劑和自由基重要來源，血紅蛋白在腦出血后被分解，釋放出鐵離子和血紅素，大量的自由基隨之產(chǎn)生，自由基對細胞有特定氧化毒性，這與繼發(fā)性腦水腫發(fā)生有關[16]。

腦出血后出血灶周圍細胞間隙增加，血漿蛋白沉積在組織中，腦出血后水腫組織的細胞間隙中血漿蛋白的沉積量越多，水的含量會越高，組織間隙滲透壓隨之升高，水份進入腦組織而產(chǎn)生水腫[17]。腦出血后，細胞內(nèi)外水和電解質(zhì)平衡被打破，細胞內(nèi)外滲透壓隨之改變，激活位于細胞膜上的AQP4，細胞外的水和電解質(zhì)可通過AQP4大量進入細胞內(nèi)，導致腦細胞水腫，進一步導致繼發(fā)性腦水腫[18]。腦出血后補體主要通過以下方式介導腦組織的損害，血腦屏障直接受到破壞，引起繼發(fā)性腦水腫的發(fā)生;補體促進炎癥細胞因子釋放增加，促進凝血酶的產(chǎn)生，對血腦屏障產(chǎn)生影響，引起繼發(fā)性腦水腫;補體還可攻擊細胞膜使紅細胞溶解、神經(jīng)元壞死，使腦組織受損[19]。

血小板也活化參與了腦水腫形成。還有內(nèi)皮素除可以產(chǎn)生細胞毒性外，還可對血腦屏障通透性有影響，引起繼發(fā)性腦水腫發(fā)生[20]。綜上所述，各種毒性物質(zhì)的緩慢釋放，產(chǎn)生細胞毒性，影響腦血流量、出血周圍組織壓力和顱內(nèi)壓等，導致繼發(fā)性腦水腫形成。還有研究表明，出血周圍組織水腫、缺血，使隔膜泵的功能發(fā)生改變，這種改變的缺血效應是短暫性，同時也具有自限性，但可導致腦組織生化和結(jié)構持續(xù)的改變，進而破壞BBB，形成繼發(fā)性腦水腫。腦出血后周圍組織繼發(fā)腦水腫形成的原因有：（1）腦出血后腦血腫形成，產(chǎn)生占位效應而引起腦組織水腫;（2）血-腦屏障通透性增加，導致腦水腫的發(fā)生，這是ICH后繼發(fā)性腦水腫形成的關鍵性因素。有研究表明，ICH早期（24h內(nèi)）腦水腫為細胞能量代謝障礙導致的細胞毒性腦水腫，而后期（24h后）則是BBB破壞所致的血管源性腦水腫。腦出血后周圍組織繼發(fā)腦水腫的出現(xiàn)是由于各種物質(zhì)影響腦血管，所產(chǎn)生的復雜病理過程，目前，腦出血后周圍組織繼發(fā)腦水腫的研究熱點主要包括炎癥因子、信號通路等，關于腦出血后周圍組織繼發(fā)腦水腫治療的研究多集中在使用炎癥因子抑制劑、降低炎癥因子水平等。但關于腦出血后周圍組織繼發(fā)腦水腫具體病理生理機制還不十分明確，具體治療還需進一步研究。

因此，在腦出血的治療中，24h內(nèi)減少占位效應、減少炎癥因子等各種物質(zhì)對腦細胞的毒性反應是主要治療思想。24h后，減少各種物質(zhì)對血腦屏障的損傷，減少血管源性腦水腫的不良反應為主要治療方向。對腦出血后周圍組織繼發(fā)腦水腫病理機制的研究應圍繞這些因素更一步。

[參考文獻]

[1] Keep RF，Hua Y，Xi G.Intracerebral hemorrhage：mechanisms of injury and therapeutic targets[J].Lancet ?Neural，2012，11（8）：720-731.

[2] Laurite M，Dreier JP，F(xiàn)abricus M，et al.Clinical relevance of cortical spreading depression in ?neurological disorders：migraine，malignant stroke，subarachnoid and intracranial hemorrhage，and traumatic brain injury[J].J Cereb Blood Flow M etab，2011，31（1）：17-35.

[3] Shi BZ，Meng XF，Yang JX，et al.Effect of erythrocytes on brain water content and haem oxygenase-1 ?expression in rats with traumatic intracerebral haemorrhage[J].Acta ?Neurochir （Wien），2012，154（6）：1081-1086.

[4] 張明偉.腦出血急性期MMP-9、IL-6、TNF-α的臨床動態(tài)觀察與相關性研究[J].四川醫(yī)學，2010，31（11）：1606-1608.

[5] 趙輝，李傳玲，王慶廣，等.實驗性腦出血血腫周圍腦組織基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-1的表達及其與腦水腫的關系[J].臨床神經(jīng)病學雜志，2008，21（6）：431-433.

[6] Akila P，Prashant V，Suma MN，et al.CD163 and its expanding functional repertoire[J].Clin Chim Acta，2012，413（7-8）：669-674.

[7] Yao C，Wei G，Lu X C，et al.Selective brain cooling in rats ameliorates intracerebral hemorrhage and edema caused by penetrating brain injury：possible ?involvement of heme oxygenase-1 expression[J].J Neurotrauma，2011，28（7）：1237-1245.endprint

[8] Zhao X，Aronowski J.Nrf2 to pre-condition the brain against injury caused by products of hemolysis after ICH[J].Transl Stroke Res，2013，4（1）：71-75.

[9] Miao X，Liu X，Yue Q，et al.Deferoxamine suppresses microglia activation and protects against secondary neural injury after intracerebral hemorrhage in rats[J].Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao，2012，32（7）：970-975.

[10] Li N，Liu YF，Ma L，et al.Association of molecular markers with perihematomal edema and clinical outcome in intracerebral hemorrhage[J].Stroke，2013，44（3）：658-663.

[11] Ohnishi M，Monda A，Takemoto R，et al.Sesamin suppresses activation of microglia and p44/42 MAPK pathway，which confers neuroprotection in rat intracerebral hemorrhage[J].Neuroscience，2012，232C：45-52.

[12] Jing CH，Wang L，Liu PP，et al.Autophagy activation is associated with neuroprotection against apoptosis via a mitochondrial pathway in a rat model of subarachnoid hemorrhage[J].Neuroscience，2012，213：144-153.

[13] Zuwala-Jagiello J.Haemoglobin scavenger receptor：function in relation to disease[J].Acta Biochim Pol，2006，53（2）：257-268.

[14] Wang J，Dore S.Heme oxygenase 2 deficiency increases brain swelling and inflammation after intracerebral ?hemorrhage[J].Neuroscience，2008，155（4）：1133-1141.

[15] Maderna P，Godson C.Phagocytosis of apoptotic cells and the resolution of inflammation[J].Biochim ?Biophys Acta，2003，1639（3）：141-151.

[16] Nakamura T，Keep RF，Hua Y，et al.Oxidative DNA injury after experimental intracerebral hemorrhage[J].Brain Res，2005，1039（1-2）：30-36.

[17] Wang J，Dore S.Inflammation after intracerebral hemorrhage[J].J Cereb Blood Flow Metab，2007，27（5）：894-908.

[18] 石向群，楊寶升，張志琳，等.水通道蛋白4基因干預對大鼠腦缺血再灌注損傷后血腦屏障形態(tài)及功能的影響[J].中國臨床康復，2004，8（31）：6928-6930.

[19] 吳家冪，馬領松，周向陽，等.補體在腦出血后腦組織損傷機制中的作用[J].中華神經(jīng)醫(yī)學雜志，2006，5（2）：152-154.

[20] Selim M，Yeatts S，Goldstein JN，et al.Safety and tolerability of deferoxamine mesylate in patients with acute intracerebral hemorrhage[J].Stroke，2011，42（11）：3067-3074.

（收稿日期：2014-11-11）endprint