黃酮的抗癌活性及作用機(jī)制研究進(jìn)展

吳瑤

（湖北工程學(xué)院生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院 湖北 孝感 432000）

黃酮的抗癌活性及作用機(jī)制研究進(jìn)展

吳瑤

（湖北工程學(xué)院生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院 湖北 孝感 432000）

黃酮類化合物廣泛存在于植物界中，由于其良好的抗癌活性而被廣泛研究。黃酮的抗癌活性作用機(jī)制包括雌激素/抑制雌激素機(jī)制，抗增殖機(jī)制，細(xì)胞周期阻斷，抗氧化等。本文綜述了黃酮的抗癌活性及其作用機(jī)制研究進(jìn)展，為黃酮的研究和利用提供了理論依據(jù)。

黃酮；抗癌；作用機(jī)制

黃酮類化合物廣泛存在于各種藥用植物中，是許多中草藥的活性成分。它與黃酮苷共同組成了自然界最大的一類多酚類物質(zhì)，對黃酮類物質(zhì)的研究始于對黃

酮的提取分離和活性機(jī)制研究，其活性主要包括抗心血管疾病、抗氧化、抗炎等，而黃酮的良好抗腫瘤活性更是受到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。

黃酮類化合物抑制癌癥的機(jī)制很多，包括雌激素/抑制雌激素機(jī)制，抗增殖機(jī)制，細(xì)胞周期阻斷，抗氧化，調(diào)整宿主免疫系統(tǒng)和細(xì)胞間信號傳導(dǎo)機(jī)制等。為了進(jìn)一步研究和開發(fā)利用該類物質(zhì)，現(xiàn)對其抗癌作用和機(jī)制進(jìn)行綜述。

1.雌激素/抑制雌激素機(jī)制

雌激素紊亂可能導(dǎo)致乳腺癌等疾病的發(fā)生?？茖W(xué)家們用各種異黃酮類物質(zhì)來研究其雌激素活性。Miksicek對比了各種黃酮類物質(zhì)的雌激素活性，發(fā)現(xiàn)其活性強(qiáng)弱依次為金雀異黃素＞kampherol＞柚皮素＞5，7，4＇－三羥（基）黃酮＞大豆黃酮＞鷹嘴豆素A＞芒柄花素＞木犀草素＞漆樹黃酮＞兒茶素＞陳皮素［1］。由于黃酮的雌激素活性以及雌激素受體結(jié)合的能力，猜測其抗癌活性部分基于其雌激素活性機(jī)制。

2.抗增殖機(jī)制

增殖失調(diào)是癌癥發(fā)生的一個顯著特征，因此癌癥預(yù)防也與細(xì)胞增殖的抑制，逆轉(zhuǎn)和延緩有著密切的關(guān)系。大多數(shù)黃酮類物質(zhì)對人和動物是沒有毒性的，但其對多種人類癌細(xì)胞株卻有顯著的抑制增殖作用。Hung等從自香澤蘭葉重提取了一系列的黃酮類化合物，這些化合物均具有HL－60細(xì)胞增殖抑制活性，其中活性最高的化合物IC50為10.8μmol/L［2］。

3.抗氧化機(jī)制

黃酮類化合物的抗癌活性在很大程度上依賴其抗氧化活性。DNA的氧化是其突變的主要原因之一。黃酮類化合物從化學(xué)結(jié)構(gòu)上是一個強(qiáng)大的電子供體，它們的共軛環(huán)結(jié)構(gòu)及多羥基團(tuán)使其具有強(qiáng)氧化性，可在體內(nèi)或體外細(xì)胞中發(fā)揮清除過氧化物陰離子，單重態(tài)氧及氧化代謝產(chǎn)物的作用。外界環(huán)境的影響通常會造成DNA損傷并引發(fā)細(xì)胞的癌變，黃酮類化合物的抗氧化活性能有效的阻止DNA產(chǎn)生由氧化引發(fā)的DNA突變，從而阻止正常細(xì)胞發(fā)生癌變。

4.細(xì)胞周期阻斷和細(xì)胞凋亡機(jī)制

4.1 細(xì)胞周期與細(xì)胞周期調(diào)控因子

細(xì)胞周期是一個非常復(fù)雜和精細(xì)的調(diào)控過程。調(diào)控細(xì)胞周期的調(diào)控因子包括細(xì)胞周期蛋白（cyclin）、細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶（CDK）、細(xì)胞周期蛋白依賴激酶抑制劑（CKI），這些基因被稱為細(xì)胞周期基因。通過這些調(diào)控因子的協(xié)同作用來推動或抑制細(xì)胞周期的進(jìn)行。

細(xì)胞周期調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的異常與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，Cyclin、CDK、CDK抑制蛋白（CKI）的缺失，以及檢驗(yàn)點(diǎn)的異常等都有可能使細(xì)胞周期紊亂，從而使正常細(xì)胞失控發(fā)生癌變，藥物對腫瘤細(xì)胞的作用也可以通過直接或間接影響腫瘤細(xì)胞周期調(diào)控因子來抑制腫瘤細(xì)胞的生長［3］。

4.2 黃酮抑制細(xì)胞周期的機(jī)制

黃酮類化合物對腫瘤細(xì)胞的抑制作用是通過多種機(jī)制產(chǎn)生的，而細(xì)胞周期是其重要機(jī)制之一。黃酮類物質(zhì)的抗細(xì)胞增殖活性提示其或許能通過抑制細(xì)胞周期和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡阻止腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。Traganos等發(fā)現(xiàn)，5～20μg/mL的染料木黃酮作用于白血病細(xì)胞株HL－60和淋巴白血病細(xì)胞MOLT－4后，能增加G1/S和G2/M期細(xì)胞的數(shù)量，阻斷細(xì)胞周期，抑制細(xì)胞的增殖［4］。Li等從菝契的根莖中分離出一種類黃酮苷，通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)此化合物能將人體腫瘤細(xì)胞阻滯于G1期，同時誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［5］。

通過抑制腫瘤細(xì)胞中的周期蛋白（Cyclins）和內(nèi)源性周期素依賴性蛋白激酶（CDKs）活性來阻止癌癥細(xì)胞周期的進(jìn)行，已經(jīng)成為癌癥治療的一個主要途徑。Flavopiridol是一種黃酮類抗腫瘤藥物，現(xiàn)已作為第一個癌癥細(xì)胞CDK抑制劑進(jìn)入臨床二期實(shí)驗(yàn)。它是一個有效的CDKs競爭性抑制劑，對各種CDKs以及蛋白絡(luò)氨酸激酶顯示出較強(qiáng)的無選擇性抑制活性，并且對表皮生長因子酪氨酸激酶有部分抑制活性。

黃酮類化合物還可以作用于Ⅱ型DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶，使腫瘤細(xì)胞中的DNA無法復(fù)制，從而影響腫瘤細(xì)胞周期的進(jìn)行。從葡萄中提取得到的楊梅酮和白藜蘆醇等黃酮的混合組分可以明顯抑制Ⅱ型DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，并且對DNA解旋的抑制作用呈明顯地劑量依賴特征。

綜上所述，黃酮類化合物的抗癌活性與其激素抑制、抗氧化、抗增殖和細(xì)胞周期調(diào)控等機(jī)制都是十分密切的，對這些領(lǐng)域的研究也非常重要。其中細(xì)胞周期的阻斷和凋亡機(jī)制尤其重要，而阻止腫瘤細(xì)胞的異常增殖，同時保護(hù)正常細(xì)胞防止其惡變，是腫瘤治療的新思路，因此，從黃酮類化合物中篩選有這種作用的新藥，將是抗腫瘤治療的新策略之一。

［1］R J Miksicek.Estrogenic flavonoids：structural requirements for biological activity［J］.Proc Soc Exp Biol Med，1995，（208）：44－50.

［2］T M Hung.Flavonoid Glycosides from Chromolaena odorata Leaves and Their in Vitro Cytotoxic Activity［J］.Chemical and Pharmaceutical Bulletin，2011，59（1）：129－131.

［3］李志琴.細(xì)胞周期調(diào)控與腫瘤（2）［J］.癌癥進(jìn)展，2004，（2）：146－150.

［4］F Traganos.Effects of genistein on the growth and cell cycle progression of normal human lymphocytes and human leukemic MOLT－4and HL－60cells［J］.Cancer research，1992，52（22）：6200－6208.

［5］Li YL，Gan GP，Zhang HZ，et al.A flavonoid glycoside isolated from Smilax china L.rhizome in vitro anticancer effects on human cancer cell lines［J］.Journal of ethnopharmacology，2007，113（1）：115－124.

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