在AD病程中海馬代謝水平與體積改變的研究

武文博，劉任遠，張鑫，朱斌，張冰，徐運

(1.南京醫(yī)科大學鼓樓臨床醫(yī)學院 神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 210008; 2.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 210008; 3.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院 醫(yī)學影像科，江蘇 南京 210008)

·論 著·

在AD病程中海馬代謝水平與體積改變的研究

武文博1，劉任遠2，張鑫3，朱斌3，張冰3，徐運1

(1.南京醫(yī)科大學鼓樓臨床醫(yī)學院 神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 210008; 2.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 210008; 3.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院 醫(yī)學影像科，江蘇 南京 210008)

目的:探討阿爾茨海默病(AD)、輕度認知功能障礙(MCI)以及正常老年人(NC)海馬代謝與海馬體積的改變及其關(guān)系。方法：收集南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科記憶門診MCI患者30例，AD患者20例，同時入組30例性別、年齡、受教育程度匹配的正常老年人對照。使用Achieva 3.0 T TX雙梯度雙射頻源磁共振成像系統(tǒng)，SENSE-8-HEAD線圈。所有被試者行海馬結(jié)構(gòu)和海馬區(qū)多體素2D-PRESS1H-MRS檢查。采用FreeSurFer計算海馬體積。Philips Achieva MR后處理工作站對波譜數(shù)據(jù)進行處理，將海馬分為頭、體、尾3部分，計算其N-乙酰天冬氨酸(NAA)/肌酸(Cr)、肌醇(mI)/Cr的值。比較AD、MCI、NC 3組間海馬體積差異、各代謝物比例差異，行體積與代謝指標的相關(guān)性分析。結(jié)果：AD患者兩側(cè)海馬體積較MCI、NC組顯著縮小(P<0.05)，海馬體積在NC與MCI兩組中差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；AD組NAA/Cr值在右側(cè)海馬(頭部)、左側(cè)海馬(整體、頭、體、尾部)較MCI、NC組顯著降低(P<0.05)，mI/Cr值在右側(cè)海馬(整體、頭、體、尾部)、左側(cè)海馬(整體、頭、尾巴)顯著升高(P<0.05)。MCI組和NC比較，MCI患者左側(cè)海馬頭NAA/Cr值顯著降低、mI/Cr組值顯著升高(P<0.05)。兩側(cè)海馬體積與MMSE、MOCA分數(shù)呈顯著正相關(guān)(P<0.05)；左側(cè)海馬體積與左側(cè)海馬頭NAA/Cr值呈顯著正相關(guān)，與mI/Cr值呈顯著負相關(guān)(P<0.05)。結(jié)論：雙側(cè)海馬體積在AD患者中顯著縮小，而MCI階段海馬體積萎縮不明顯，但海馬NAA/Cr值及mI/Cr在MCI階段即有早期改變，說明海馬代謝改變可能先于其結(jié)構(gòu)的變化。MCI階段中NAA/Cr、mI/Cr值的改變可能是MCI向AD發(fā)展的一個早期指標。

阿爾茨海默??； 輕度認知功能障礙； 多體素磁共振氫質(zhì)子波譜； 海馬

隨著社會老齡化，癡呆發(fā)病率正逐年提高。阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)作為一種最常見的癡呆類型占全部癡呆的60%～70%，是一直以來研究的熱點[1]。而在AD進展過程中，神經(jīng)元纖維纏結(jié)、神經(jīng)元丟失和突觸損傷最早發(fā)生在內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)，尤其是海馬區(qū)域是目前AD最具特異性的神經(jīng)病理解剖結(jié)構(gòu)[2]，因此，理解AD疾病過程中海馬結(jié)構(gòu)和代謝的變化則尤為重要。

磁共振氫質(zhì)子波譜(proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)是一種無創(chuàng)性神經(jīng)影像學技術(shù)，可用于多種神經(jīng)變性疾病的活體腦組織代謝物濃度的定性及半定量測定[3]。另外，MR高分辨率的結(jié)構(gòu)相掃描后可以線性或容積測量腦結(jié)構(gòu)，如海馬高度和體積。以往部分學者利用MRS研究了海馬體積與內(nèi)側(cè)顳葉代謝的關(guān)系[4],但存在諸多缺陷，如研究大多在1.5 T MR掃描儀完成，并采用單體素波譜(singlevoxel1H-MRS，SVS)采集；部分研究使用多體素波譜(multivoxel1H-MRS，MVS)采集，但由于技術(shù)限制并未將感興趣區(qū)(VOI)定位于海馬。有研究使用人工勾畫的方式定量海馬體積，缺乏準確性與可重復(fù)性[5]。AD病程中海馬體積和代謝改變規(guī)律，以及兩者是否具有相關(guān)性也尚無定論。本研究行海馬多體素2D-PRESS1H MRS采集，并將海馬沿長軸劃分為頭、體和尾3部分，分別測定其亞區(qū)的代謝物比例，同時使用全自動的海馬分割方法獲得海馬體積，進而研究AD、輕度認知功能障礙(MCI)與正常老年人(NC)中海馬體積與其代謝的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

30例MCI、20例AD患者均來自2012年2月至2014年7月期間南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科記憶門診。30例MCI患者中男14例，女16例，年齡(74.0±7.6)歲，受教育(12.1±2.1)年。20例AD患者中男9例，女11例，年齡(73.0±5.4)歲，受教育(11.6±2.4)年。同時入組30例性別、年齡、受教育程度匹配的健康老年人作為正常對照(NC)組，其中男13例，女17例，年齡(72.6±8.8)歲，受教育程度(11.6±2.9)年?；颊呔鶠闈h族，右利手，母語為漢語。所有受試者受教育程度大于5年、視力良好、聽覺和語言功能正常。所有受試對象簽署知情同意書后進行試驗。

1.2 神經(jīng)心理學評價

簡易神經(jīng)狀態(tài)評價量表(mini-mental state examination，MMSE)總分為30分，根據(jù)教育程度在下列臨界值以上為MCI：文盲組18～21分，小學組21～24分，中學或以上組25～27分。蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)總分30分，NC大于24分，MCI為19～24分，低于19分為癡呆。臨床癡呆評定量表(clinical dementia rating，CDR)從記憶力、定向力、判斷與解決問題的能力、社會事務(wù)、家庭與業(yè)余愛好以及個人自理能力6個方面評價被試者的整體認知情況，輕度癡呆患者1分；MCI者0.5分；NC者0分。漢密爾頓抑郁量表(HAMD)用以排除抑郁狀態(tài)。

1.3 診斷標準與排除標準

(1) 排除標準：參照美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health，NIH)及Petersen等提出的標準，具有其他癡呆相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病、抑郁癥等排除入組。本研究一并排除腔隙性腦梗死以外其他陳舊性腦梗死、全腦白質(zhì)脫髓鞘改變高于FazekasⅡ被試[6]，以除外其他小血管性因素的影響。

(2) 診斷標準：可能AD診斷標準：參照《精神神經(jīng)病診斷與統(tǒng)計手冊》(DSM-Ⅳ)[7]和美國國立神經(jīng)病、語言交流障礙和卒中研究所-老年癡呆及相關(guān)疾病學會(NINCDS-ADRDA)標準。MCI診斷標準依據(jù)Petersen診斷標準[8]。NC組參照2008年美國國家衛(wèi)生部認知障礙研究項目提出的對照組標準。

1.4 MRI檢查方法

使用Philips公司生產(chǎn)的Achieva 3.0 T TX雙梯度雙射頻源MRI系統(tǒng)，SENSE-8-HEAD線圈。所有受試者均先行常規(guī)MRI檢查以除外其他引起癡呆的疾病,再行T2WI海馬橫斷位薄層掃描，參數(shù)如下:重復(fù)時間(repetition time，TR)612 ms，回波時間(echo time，TE)80 ms，反轉(zhuǎn)角90°，視野(fieldof view，F(xiàn)OV)(AP×RL×FH)230 mm×183 mm×16 mm，體素大小(AP×RL)0.85 mm×1.05 mm，信號平均次數(shù)8次，共采集5層，層厚3 mm，掃描時間47.7 s。在所得的海馬薄層橫斷位及常規(guī)冠狀位、矢狀位圖像定位雙側(cè)海馬(單側(cè)海馬單獨定位)(圖1)。MRS采集采用2D-PRESS序列，參數(shù)如下:TR 2 000 ms，TE 32 ms，反轉(zhuǎn)角90°，F(xiàn)OV(AP×RL)100 mm×100 mm，VOI(AP×RL)64 mm×32 mm，體素大小12 mm×12 mm，重建體素大小4 mm，信號平均次數(shù)4次，層厚8 mm，掃描時間6 min 6 s。同時采集全腦3D T1W以進行腦解剖分割，參數(shù)如下：TR 2 000 ms，TE 32 ms，信號平均次數(shù)4次，層內(nèi)分辨率1 mm×1 mm，層厚1 mm，反轉(zhuǎn)角90°，掃描時間6 min 43 s。

1.5 MRS數(shù)據(jù)處理

所得MRS原始數(shù)據(jù)由Philips Achieva 3.0 T MR工作站(extended workspace，EWS)后處理，各物質(zhì)含量以峰下面積表示。選擇觀察代謝物有N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)(2.01 ppm)、肌醇(myoinositol，mI)(3.56 ppm)和肌酸(creatine，Cr)(3.03 ppm和3.93 ppm),以Cr作為內(nèi)參計算NAA/Cr和mI/Cr的值。按照文獻將海馬沿長軸分為頭、體和尾3部分[9]。

1.6 海馬體積計算

海馬體積分析采用美國哈佛大學FreeSurFer v5.1.0(http://surfer.nmr.mgh.harvard/freesurfer/)軟件完成。Freesurfer將原始的dicom圖像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成.mgz格式后，通過計算每個體素與神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)特點相匹配的概率，按概率配準到已經(jīng)集成的人工模板，對皮質(zhì)和皮層下結(jié)果進行全自動分割,主要步驟包括運動矯正、混合區(qū)域變形或表面變形去除非腦組織、Talairach變換、分割皮層下白質(zhì)和深部灰質(zhì)結(jié)構(gòu)。最后獲得海馬等腦結(jié)構(gòu)體積[10]。

1.7 統(tǒng)計學處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19軟件進行統(tǒng)計分析與處理，主要的統(tǒng)計學方法包括卡方檢驗、方差齊性檢驗、方差分析及Wilcoxon非參數(shù)檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義；AD、MCI、NC 3組以及AD、NC兩組海馬體積與MOCA分數(shù)、兩側(cè)海馬以及海馬各部位NAA/Cr和mI/Cr值的相關(guān)性分析用Spearman相關(guān)檢驗法，顯著性檢驗標準為P<0.05。

2 結(jié) 果

2.1 研究對象一般信息及認知量表檢查結(jié)果

AD、MCI和NC 3組年齡、受教育程度、性別構(gòu)成比間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。MMSE、MOCA、CDR得分3組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。3組均無抑郁狀態(tài)。見表1。

2.2 雙側(cè)海馬MRS結(jié)果

(1) NAA/Cr值：AD組較NC組降低，主要在右側(cè)海馬頭部、左側(cè)海馬整體以及左側(cè)海馬頭、體、尾部差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；NC組與MCI組相比，僅在左側(cè)海馬頭部差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；AD組與MCI組相比，在右側(cè)海馬頭部、左側(cè)海馬整體以及左側(cè)海馬頭、體、尾部均有顯著性降低(P<0.05)。(2) mI/Cr值：AD組與NC組相比升高，主要在右側(cè)海馬整體，右側(cè)海馬頭、體、尾部，左側(cè)海馬整體以及左側(cè)海馬頭、尾部差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；MCI組與NC組相比僅在左側(cè)海馬頭部升高，差異亦有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；AD組與MCI組相比僅在右側(cè)海馬尾部升高，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2、3。

圖1 海馬波譜橫斷位、冠狀位、矢狀位定位方法(A、B、C)以及海馬頭、體、尾體素選擇(D、E、F)

表1 研究對象一般信息及認知量表檢查結(jié)果

a NC組與MCI組比較,P<0.05； b NC組與AD組比較,P<0.05； c MCI組與AD組比較,P<0.05

2.3 雙側(cè)海馬體積

(1) AD、MCI、NC 3組每組被試的左右兩側(cè)海馬體積差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(2) 與NC組相比，AD組兩側(cè)海馬體積顯著性縮小(P<0.05)；AD組與MCI組相比，患者兩側(cè)海馬體積顯著縮小(P<0.05)。見表4。

2.4 相關(guān)性分析

兩側(cè)海馬體積與MMSE、MOCA得分均具有顯著相關(guān)性(P<0.05)。3組被試者兩側(cè)海馬體積與海馬MRS結(jié)果的相關(guān)性分析顯示：右側(cè)海馬體積與其各個代謝指標(NAA/Cr、mI/Cr)并無顯著相關(guān)性(P>0.05);而左側(cè)海馬體積與左側(cè)海馬頭NAA/Cr值呈顯著正相關(guān)(P<0.05)，左側(cè)海馬體積與左側(cè)海馬尾部mI/Cr呈顯著負相關(guān)(P<0.05)。AD、NC兩組兩側(cè)海馬體積與海馬MVS結(jié)果的相關(guān)性分析顯示：右側(cè)海馬體積與右側(cè)海馬整體、右側(cè)海馬頭NAA/Cr值呈顯著正相關(guān)(P<0.05)，與右側(cè)海馬頭呈顯著負相關(guān)(P<0.05)；左側(cè)海馬體積與左側(cè)海馬整體、左側(cè)海馬體部NAA/Cr值呈顯著正相關(guān)(P<0.05)，與左側(cè)海馬頭、體、尾部呈顯著負相關(guān)(P<0.05)。見表5。

表2 AD、MCI、NC 3組NAA/Cr值均值方差分析

表3 AD、MCI、NC 3組mI/Cr值均值方差分析

表4 AD、MCI、NC 3組兩側(cè)海馬體積方差分析

3 討 論

磁共振波譜分析是測定活體特定組織區(qū)域化學成分的唯一無損傷技術(shù)，氫磁共振波譜可測定多種腦內(nèi)代謝物。NAA是一種氨基酸，目前被認為是促進神經(jīng)元代謝能力的標志物，其下降標志著神經(jīng)元數(shù)量或功能的下降。NAA的降低被發(fā)現(xiàn)與神經(jīng)代謝紊亂，神經(jīng)元軸突、樹突數(shù)量下降，神經(jīng)元的丟失，老年斑的數(shù)量等緊密相關(guān)[11-12]。以往對海馬SVS以及MVS的研究發(fā)現(xiàn)，NAA/Cr值在AD者中較NC顯著降低[13]。本研究中，AD患者左側(cè)海馬及海馬各部NAA/Cr值較MCI、NC顯著降低，右側(cè)僅發(fā)現(xiàn)海馬頭部NAA/Cr值較MCI、NC顯著降低。這說明在輕度AD患者中(CDR=1)，AD的病理進程可能較早累及左側(cè)海馬，反映為左側(cè)海馬的神經(jīng)元丟失更為顯著；而右側(cè)海馬早期表現(xiàn)為海馬頭部的NAA/Cr值明顯降低，左側(cè)海馬頭部NAA/Cr值在MCI者中較NC即明顯降低，說明海馬神經(jīng)元的丟失可能較早累及海馬頭部，進而發(fā)展為海馬整體。由于海馬不同區(qū)域具有不同的功能，以往研究發(fā)現(xiàn)海馬前部主要參與短期記憶的儲存，而海馬后部主要負責記憶的提取[14]，AD患者早期明顯的情景記憶受損可能與此有關(guān)。

表5 兩側(cè)海馬體積分別與其代謝指標的相關(guān)分析

mI只存在于膠質(zhì)細胞中，是膠質(zhì)細胞的標志物，同時具有調(diào)節(jié)細胞滲透壓和很強的解毒作用。研究發(fā)現(xiàn)mI和腦內(nèi)膠質(zhì)細胞增生具有高度的相關(guān)性，與腦內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)、淀粉樣斑塊沉積也具有明顯的相關(guān)性，說明mI可能是和AD病理發(fā)展相關(guān)的指標之一[15]。本研究發(fā)現(xiàn)mI/Cr值在右側(cè)海馬整體以及各部，左側(cè)海馬整體以及左側(cè)海馬頭、尾部較NC顯著降低，與以往研究基本一致，證明了mI/Cr值的升高與AD病理的相關(guān)性。同時發(fā)現(xiàn)MCI者中左側(cè)海馬頭部mI/Cr值的升高與AD組相近，與NC相比差異有統(tǒng)計學意義。說明MCI患者左側(cè)海馬頭部mI/Cr值的升高是MCI向AD進展的一個早期指標，提示可能在疾病的某一個階段會到達平臺期，而不是持續(xù)升高。我們研究提示mI/Cr值的改變可能更早于海馬體積的變化，內(nèi)在原因可能是AD病理進程促使膠質(zhì)細胞增生，進而導致海馬神經(jīng)元的丟失，最終導致海馬體積的變化。以往的研究也證明AD病程中mI/Cr值的改變可能更先于NAA/Cr值以及海馬體積的變化[16-18]。

海馬體積萎縮是AD影像學最早發(fā)生的結(jié)構(gòu)改變之一。研究顯示，輕中度AD患者海馬體積可能比正常人縮小27%[19]，而遺忘型MCI(aMCI)患者大約縮小11%[20]。本研究結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)MCI患者兩側(cè)海馬萎縮較NC差異有統(tǒng)計學意義，但可觀察到MCI者較NC海馬體積有明顯縮小的趨勢(右側(cè)P=0.14，左側(cè)P=0.09)。導致差異不顯著的原因可能是本研究沒有對MCI患者的亞型進行分組，因為aMCI患者的海馬體積萎縮較非遺忘型MCI(non-aMCI)患者更為明顯[12，21]。而MRS結(jié)果發(fā)現(xiàn)左側(cè)海馬頭部NAA/Cr值與mI/Cr值在MCI者和NC之間差異有統(tǒng)計學意義，也說明MRS可能發(fā)現(xiàn)MCI者中更早期的海馬代謝改變先于海馬結(jié)構(gòu)的變化。

3組被試者兩側(cè)海馬體積與MMSE、MOCA得分均具有顯著相關(guān)性，證明了海馬結(jié)構(gòu)在認知功能中的重要作用，海馬參與情感、學習、記憶等高級神經(jīng)活動功能，其結(jié)構(gòu)的改變直接影響了認知水平。全組雙側(cè)海馬體積與海馬各項代謝指標的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果較少，其原因可能是本研究MCI組患者未進行亞型的分組，MCI不同亞型的異質(zhì)性可能有不同的病理生理改變[22]。剔除MCI組，將NC和AD組合并進行兩側(cè)海馬體積與其代謝指標的相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)海馬體積與多數(shù)海馬亞區(qū)NAA/Cr值呈正相關(guān)，與mI/Cr值呈負相關(guān)。以往的研究認為，海馬體積與mI/Cr值均是反映AD病理進程的敏感指標，這些指標的變化在一定程度上反映了AD病理進展的嚴重程度[23]。本研究結(jié)果說明，海馬體積與其代謝具有一定的內(nèi)在聯(lián)系，海馬部分區(qū)域神經(jīng)元數(shù)量的減少和膠質(zhì)細胞的增生可能參與了海馬結(jié)構(gòu)改變的過程。

綜上所述，AD病程中伴隨著海馬體積和代謝的改變，其中海馬的代謝改變可能先于海馬體積的變化，其主要表現(xiàn)為兩側(cè)海馬NAA/Cr值的降低以及兩側(cè)海馬mI/Cr值的升高，進而表現(xiàn)為兩側(cè)海馬體積的縮小，且海馬體積與NAA/Cr、mI/Cr值有一定的相關(guān)性，在AD和NC中基本表現(xiàn)為與NAA/Cr值的正相關(guān)，與mI/Cr值的負相關(guān)。提示在MCI階段海馬體積無明顯變化時，NAA/Cr降低以及mI/Cr的升高有可能是向AD轉(zhuǎn)化的一個早期指標。

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The study of hippocampal metabolites level and volumetric changes in AD

WU Wen-bo1，LIU Ren-yuan2，ZHANG Xin3，ZHU Bin3，ZHANG Bing3，XU Yun1

(1.DepartmentofNeurology，DrumTowerClinicalMedicalCollegeofNanjingMedicalUniversity，Nanjing210008，China; 2.DepartmentofNeurology，theAffiliatedDrumTowerHospitalofNanjingUniversityMedicalSchool，Nanjing210008，China; 3.DepartmentofRadiology，theAffiliatedDrumTowerHospitalofNanjingUniversityMedicalSchool，Nanjing210008，China)

Objective： To investigate the metabolic and volume changes of hippocampus in Alzheimer disease(AD)，mild cognitive impairment(MCI) and normal controls(NC). Methods: AD(n=20) and MCI(n=30) patients were recruited at the Memory Clinic of Neurology Department in Nanjing Drum Tower Hospital， and age-and sex-matched NC(n=30) were identified. MRI examinations were performed at 3 Tesla using an SENSE-8-channel phased array coil (Achieva 3.0 T TX dual gradient and dual-source parallel RF excitation and transmission technology， Philips Medical Systems， The Netherlands). The structural MRI and 2D-PRESS1H MRS data were acquired and preprocessed. Hippocampal volume was calculated by FreeSurFer. And the ratio of N-acetylaspartate(NAA)/creatine(Cr) and myoinositol(mI)/Cr in hippocampal subfields (head， body and tail)were calculated in Philips Work-station. The hippocampal volume and metabolite ratios were compared in AD， MCI and NC group. And correlation analysis between volume and metabolite ratios was also included in this study. Results: Bilateral hippocampal volumes were significantly reduced in AD compared with MCI and NC (P<0.05). There were no significant differences between MCI and NC in bilateral hippocampal volumes (P>0.05). Compared with MCI and NC， NAA/Cr ratio in AD was significantly decreased in right hippocampus(head) and left hippocampus(head，body and tail)， mI/Cr ratio in AD was significantly increased in left hippocampus(head and tail) and right hippocampus(head， body and tail)(P<0.05). Compared with NC， MCI patients showed significantly decreased NAA/Cr ratio and increased mI/Cr ratio in left hippocampus head(P<0.05). There were significant positive correlations between bilateral hippocampal volumes and MMSE， MoCA score(P<0.05). Left hippocampal volume was positively correlated with NAA/Cr ratio and negatively correlated with mI/Cr ratio in left hippocampal head(P<0.05). Conclusion: Bilateral hippocampal volumes significantly reduce in AD. Hippocampal atrophy seems not obvious in MCI stage while changes of NAA/Cr and mI/Cr ratio in left hippocampal head could be detected， indicating that hippocampal metabolic changes might be earlier than structural changes in MCI. And hippocampal metabolic changes might be an early biomarker to detect AD dementia.

Alzheimer disease; mild cognitive impairment; mutivoxel1H-MRS; hippocampus

2015-04-09

2015-04-20

國家自然科學基金資助項目(81300925)

武文博(1989-)，男，湖北恩施人，在讀碩士研究生。E-mail:wwbvane20@qq.com

張冰 E-mail：jumpingzb@163.com 徐運 E-mail：xuyun20042001@aliyun.com

武文博，劉任遠，張鑫，等.在AD病程中海馬代謝水平與體積改變的研究[J].東南大學學報：醫(yī)學版，2015，34(4)：489-496.

R749.16

A

1671-6264(2015)04-0489-08

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.04．001