曲美他嗪對冠心病慢性心力衰竭患者心臟重構(gòu)的影響

楊鋒，盧競前，張鴻青，張洲，起飛華，賈永全，鄭松青，田青

·短篇論著·

曲美他嗪對冠心病慢性心力衰竭患者心臟重構(gòu)的影響

楊鋒，盧競前，張鴻青，張洲，起飛華，賈永全，鄭松青，田青

目的探討曲美他嗪對冠心病慢性心力衰竭患者心臟重構(gòu)的影響。方法選取2012年10月—2014年10月昆明市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科收治的冠心病慢性心力衰竭患者60例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組30例。兩組患者入院后均給予對癥治療及規(guī)范化抗心力衰竭治療，觀察組患者在此基礎(chǔ)上加用曲美他嗪，連續(xù)治療3個月。觀察兩組患者臨床療效，治療前后紐約心臟病學(xué)會(NYHA)心功能分級、左室射血分數(shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)及血清透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型前膠原蛋白(PCⅢP)、層粘連蛋白(LN)、N末端B型腦鈉肽前體(NT－proBNP)水平。結(jié)果對照組患者中顯效1例，有效8例，無效21例;觀察組患者中顯效4例，有效13例，無效13例，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組(P＜0.05)。兩組患者治療前后心功能分級比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。兩組患者治療前LVEF、LVEDD及血清HA、PCⅢP、LN、NT－proBNP水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);觀察組患者治療后LVEF高于對照組，LVEDD短于對照組，血清HA、PCⅢP、LN、NT－proBNP水平均低于對照組(P＜0.05)。結(jié)論在規(guī)范化抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上加用曲美他嗪能有效改善冠心病慢性心力衰竭患者心功能及心臟重構(gòu)，減輕其心肌間質(zhì)纖維化。

冠心病;心力衰竭;曲美他嗪;利鈉肽，腦;纖維化

楊鋒，盧競前，張鴻青，等.曲美他嗪對冠心病慢性心力衰竭患者心臟重構(gòu)的影響［J］.實用心腦肺血管病雜志，2015，23(3):54－56.［www.syxnf.net］

Yang F，Lu JQ，Zhang HQ，et al.Impact of trimetazidine on heart remodeling of coronary heart disease patients complicated with chronic heart failure［J］.Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23 (3):54－56.

曲美他嗪是一種優(yōu)化心肌代謝藥物，可通過利用較少的氧而合成更多的三磷酸腺苷，可改善冠心病癥狀及預(yù)后，還可通過改變心臟能量底物而改善心力衰竭患者心功能［1］。本研究旨在探討曲美他嗪對冠心病慢性心力衰竭患者心臟重構(gòu)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2012年10月—2014年10月昆明市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科收治的冠心病慢性心力衰竭患者60例，均經(jīng)心臟超聲、胸片或心電圖檢查證實有心臟擴大，紐約心臟病學(xué)會(NYHA)心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級，左室射血分數(shù)(LVEF)＜45%，且N末端B型腦鈉肽前體(NT－proBNP)＞2 000 ng/L;排除急性心力衰竭、重度心臟瓣膜狹窄、心源性休克、嚴重肝腎功能不全、惡性腫瘤、創(chuàng)傷、結(jié)締組織疾病患者及妊娠、哺乳期婦女。采用隨機數(shù)字表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組30例。對照組中男19例，女11例;平均年齡(64.9±14.2)歲。觀察組中男20例，女10例;平均年齡(65.7±13.6)歲。兩組患者性別(χ2=0.073)、年齡(t= 0.223)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法兩組患者入院后均針對冠心病及合并疾病給予對癥治療，并按照中國2007年心力衰竭治療指南選用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、β－受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等進行規(guī)范化抗心力衰竭治療，心力衰竭癥狀加重時采用洋地黃制劑、利尿劑及硝酸甘油等，觀察組患者在上述治療基礎(chǔ)上加用曲美他嗪(商品名:萬爽力，施維雅公司生產(chǎn))20 mg口服，3次/d，連續(xù)治療3個月。

1.3 觀察指標觀察兩組患者臨床療效，治療前后NYHA心功能分級、LVEF、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)及血清透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型前膠原蛋白(PCⅢP)、層粘連蛋白(LN)、NT－proBNP水平。臨床療效判定標準:以治療后NYHA心功能分級較治療前提高2級為顯效，提高1級為有效，否則為無效。采用彩色多普勒超聲心動圖儀(西門子公司生產(chǎn)，型號G60)、simpson法測定患者LVEF、LVEDD。

1.4 血清HA、PCⅢP、LN、NT－proBNP測定方法抽取兩組患者治療前及治療后3個月空腹外周靜脈血10 m l，靜置1 h后離心分離血清，置于－20℃冰箱保存，用時凍融。研究所用兔抗人HA、PCⅢP、LN抗體及放射免疫試劑盒均購自上海海軍醫(yī)學(xué)研究所，所有檢測在昆明醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院中心實驗室完成。采用放射免疫平衡法檢測血清HA水平，具體如下:設(shè)立不同濃度標準管、空白管及標本管;除空白管外，將不同濃度標準品或標本(100 μl/管)加入相應(yīng)管中;依次加

入一抗(200 μl/管)，室溫孵育2 h;依次加入125I－PCⅢP (100 μl/管)，混勻，室溫孵育2 h;依次加入二抗(200 μl/管)，室溫放置20 min;3 000 r/min離心20 min;用抽吸法吸棄上清液;測定沉淀放射性計數(shù)。血清HA水平與沉淀放射性計數(shù)的對數(shù)呈正比，通過繪制標準曲線可求出標本HA水平。血清PCⅢP、LN水平測定方法同HA。檢測批內(nèi)變異＜10%，批間差異＜15%，交叉反應(yīng)＜1%。采用電化學(xué)法檢測血清NT－proBNP水平，即取外周靜脈血5 ml，3 000 r/min離心，分離血清，采用德國羅氏Elecsys 2010電化學(xué)發(fā)光全自動免疫分析儀進行檢測，試劑盒為羅氏Elecsys NT－proBNP。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以(±s)表示，采用兩獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料以百分數(shù)表示，采用χ2檢驗;等級資料采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效對照組患者中顯效1例，有效8例，無效21例;觀察組患者中顯效4例，有效13例，無效13例，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(u=－2.175，P=0.030)。

2.2 NYHA心功能分級兩組患者治療前后心功能分級比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，見表1)。

表1 兩組患者治療前后NYHA心功能分級比較(例)Table 1 Comparison of NYHA classification between the two groups before and after treatment

2.3 LVEF和LVEDD兩組患者治療前LVEF、LVEDD比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);觀察組患者治療后LVEF高于對照組，LVEDD短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05，見表2)。

2.4 血清HA、PCⅢP、LN、NT－proBNP水平兩組患者治療前血清HA、PCⅢP、LN、NT－proBNP水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);觀察組患者治療后血清HA、PCⅢP、LN、NT－proBNP水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05，見表3)。

表2 兩組患者治療前后LVEF、LVEDD比較(±s)Table 2 Comparison of LVEF and LVEDD between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后LVEF、LVEDD比較(±s)Table 2 Comparison of LVEF and LVEDD between the two groups before and after treatment

注:LVEF=左室射血分數(shù);LVEDD=左室舒張末期內(nèi)徑

組別例數(shù)LVEF(%)治療前治療后對照組治療后LVEDD(mm)治療前30 0.38±0.12 0.51±0.19 62.8±14.2 58.4±19.3觀察組30 0.37±0.13 0.58±0.21 61.9±12.8 54.5±18.7 t 1.840－2.780 0.820－5.720 P值值0.570 0.042 0.690 0.008

表3 兩組患者治療前后血清HA、PCⅢP、LN、NT－proBNP水平比較(±s，μg/L)Table 3 Comparison of serum levels of HA，PCⅢP，LN，NT－proBNP between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后血清HA、PCⅢP、LN、NT－proBNP水平比較(±s，μg/L)Table 3 Comparison of serum levels of HA，PCⅢP，LN，NT－proBNP between the two groups before and after treatment

注:HA=透明質(zhì)酸，PCⅢP=Ⅲ型前膠原蛋白，LN=層粘連蛋白，NT－proBNP=N末端B型腦鈉肽前體

治療后對照組30 359.6±124.9 328.1±172.3 85.6±17.4 76.9±1組別例數(shù)HA治療前治療后PCⅢP治療前治療后LN治療前治療后NT－proBNP治療前4.2 76.3±12.1 58.4±9.6 3 896±1 746 3 127±1 012觀察組30 361.8±131.4 308.9±149.7 86.3±18.5 73.4±19.2 76.9±14.8 53.8±11.9 3 961±1 682 2 745±1 528 t 0.84 0.005 0.59 0.047 0.63 0.016 0.63 0.009 2.36－7.34 1.72－2.88 1.96－4.82 1.97－8.94 P值值

3 討論

心肌重構(gòu)是慢性心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的基礎(chǔ)，心肌間質(zhì)纖維化是慢性心力衰竭左心室重構(gòu)的主要表現(xiàn)。以ACEI/ARB、β－阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑為基礎(chǔ)的多重神經(jīng)內(nèi)分泌抑制治療可改善慢性心力衰竭患者癥狀、延長患者生存期限、改善患者心肌重構(gòu)，但仍有部分伴收縮功能下降的心力衰竭患者預(yù)后不佳。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療前后NYHA心功能間無明顯差異，提示慢性心力衰竭患者的心臟重構(gòu)過程是不可逆的，但也可能與本研究樣本量較小、觀察時間較短有關(guān)。

除神經(jīng)內(nèi)分泌作用機制外，心力衰竭患者心肌細胞能量代謝失調(diào)近年來也逐漸引起人們關(guān)注，改善心肌代謝成為治療心力衰竭的新途徑。曲美他嗪是一種優(yōu)化心肌代謝藥物，用于治療心肌缺血效果良好［2］，且可在不影響慢性心力衰竭患者血流動力學(xué)情況下改善其臨床癥狀及心功能。NT－proBNP是預(yù)測心力衰竭患者預(yù)后的有效指標，且與心室功能密切相關(guān)［3］，心力衰竭患者住院期間NT－proBNP水平升高或不降，或降幅＜30%均提示再住院和死亡風(fēng)險增高［4］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后LVEF高于對照組，LVEDD短于對照組，血清NT－proBNP水平低于對照組，提示在規(guī)范化抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上加用曲美他嗪能有效改善冠心病慢性心力衰竭患者心功能及心臟重構(gòu)，降低血清NT－proBNP水平。

研究表明，心力衰竭患者血清HA、PCⅢP、LN水平明顯增高，高水平的PCⅢP與左室擴大及預(yù)后不良有關(guān)［5］，且與心力衰竭患者病死率、住院率呈正相關(guān);HA、LN等物質(zhì)堆積于心肌細胞外及冠狀動脈周圍可增加氧彌散距離，造成心肌供血不良，導(dǎo)致心肌間質(zhì)病理性重塑，且血清HA、LN水平與心力衰竭患者病死率呈正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后血清HA、PCⅢP、LN水平均低于對照組，表明在規(guī)范化抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上加用曲美他嗪能有效減輕冠心病慢性心力衰竭患者心肌間質(zhì)纖維化，延緩心臟重構(gòu)，與國內(nèi)外文獻

報道相符。Liu等［6］研究表明，曲美他嗪改善心肌間質(zhì)纖維化的作用可能與NADPH氧化酶－ROS－CTGF途徑有關(guān);彭澍等［7］研究表明，曲美他嗪可升高非缺血性心肌病導(dǎo)致的慢性心力衰竭患者的LVEF，降低患者再入院率及病死率。發(fā)生心力衰竭時，心肌細胞處于能量相對缺乏狀態(tài)，而曲美他嗪能夠抑制游離脂肪酸的β氧化，增強葡萄糖的有氧氧化，這對減少細胞內(nèi)酸中毒、降低鈣超載、保護線粒體氧化功能具有重要意義，且曲美他嗪可能通過為心肌提供能量而糾正心力衰竭，進而改善心肌間質(zhì)纖維化。此外，曲美他嗪還可能通過減輕炎性反應(yīng)及缺血再灌注損傷、減少心肌細胞凋亡等改善心臟重構(gòu)［8］。

［1］Zhang L，Lu Y，Jiang H，et al.Additional use of trimetazidine in patients with chronic heart failure:a meta－analysis［J］.J Am Coll Cardiol，2012，59(10):913－922.

［2］Fragasso G，Salerno A，Lattuada G，et al.Effect of partial inhibition of fatty acid oxidation by trimetazidine on whole body energy metabolism in patients with chronic heart failure［J］.Heart，2011，97(18): 1495－1500.

［3］deFilippi CR，Christenson RH，Kop WJ，et al.Left ventricular ejection fraction assessment in older adults:an adjunct to natriuretic peptide testing to identify risk of new－onset heart failure and cardiovascular death?［J］.J Am Coll Cardiol，2011，58(14): 1497－1506.

［4］林蓉.曲美他嗪對慢性心力衰竭患者心功能及血漿腦鈉肽的影響［J］.中國實用醫(yī)刊，2013，40(15):106－107.

［5］唐艷紅，包明威，楊波，等.抗心肌纖維化治療家兔慢性心力衰竭的實驗研究［J］.中華心血管病雜志，2009，37(3):262－267.

［6］Liu X，Gai Y，Liu F，et al.Trimetazidine inhibits pressure overload－induced cardiac fibrosis through NADPH oxidase－ROS－CTGF pathway［J］.Cardiovasc Res，2010，88(1):150－158.

［7］彭澍，吳平生.曲美他嗪治療中國人群非缺血性心肌病慢性心力衰竭臨床療效的Meta分析［J］.臨床薈萃，2011，26(21): 1848－1852.

［8］Chrusciel P，Rysz J，Banach M.Defining the role of trimetazidine in the treatment of cardiovascular disorders:some insights on its role in heart failure and peripheral artery disease［J］.Drugs，2014，74 (9):971－980.

R 541.6

B

10.3969/j.issn.1008－5971.2015.03.016

2014－11－15;

2015－02－25)

(本文編輯:鹿飛飛)

昆明市科技局社會發(fā)展重點計劃項目(2014－04－A－S－02－3114)

650011云南省昆明市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科

盧競前，650011云南省昆明市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科; E－mail:xzzx928@126.com