分子動(dòng)力學(xué)研究抑制劑APV與HIV-1蛋白酶的作用機(jī)制

時(shí)術(shù)華， 張少龍， 張慶剛

( 1. 山東建筑大學(xué)理學(xué)院, 濟(jì)南 250101; 2. 山東師范大學(xué)物理與電子科學(xué)學(xué)院, 濟(jì)南 250014)

分子動(dòng)力學(xué)研究抑制劑APV與HIV-1蛋白酶的作用機(jī)制

時(shí)術(shù)華1， 張少龍2， 張慶剛2

( 1. 山東建筑大學(xué)理學(xué)院, 濟(jì)南 250101; 2. 山東師范大學(xué)物理與電子科學(xué)學(xué)院, 濟(jì)南 250014)

采用分子動(dòng)力學(xué)模擬和結(jié)合自由能計(jì)算研究了抑制劑APV與HIV-1蛋白酶的作用機(jī)制. 研究結(jié)果表明范德瓦爾斯作用主控了APV與HIV-1蛋白酶的結(jié)合. 采用基于殘基的自由能分解方法計(jì)算了抑制劑-殘基相互作用，結(jié)果表明9個(gè)殘基Gly27、Ile32、Val47、Ile50、Ile84、Ala28′、Gly49′、Ile50′和Arg87′與APV產(chǎn)生了大于1.0 kcal/mol的強(qiáng)相互作用，而且證明CH-π，CH-O相互作用和極性作用是其結(jié)合的主要形式. 期待該結(jié)果可以為以HIV-1蛋白酶為靶標(biāo)的抗艾滋病藥物設(shè)計(jì)提供理論上的指導(dǎo).

分子動(dòng)力學(xué)； 結(jié)合自由能； HIV-1蛋白酶； MM-PBSA

1 引 言

獲得性免疫缺陷綜合癥簡(jiǎn)稱(chēng)艾滋病, 是威脅人類(lèi)生命健康的重大疾病之一. 近年來(lái)，死于艾滋病的人數(shù)呈逐年遞增趨勢(shì), 共計(jì)2500多萬(wàn)感染者死亡. 在艾滋病的生命周期中, HIV-1蛋白酶(PR)起著關(guān)鍵作用, 它能將gag和gag-pol表達(dá)的多聚蛋白分裂裝配為成熟并具有感染性的病毒顆粒[1, 2]，因此阻斷和抑制PR的活性功能是臨床上治療艾滋病的一條有效途徑.

PR由兩條相同的肽鏈組成, 每一條肽鏈均包含99個(gè)氨基酸, 結(jié)構(gòu)上呈C2對(duì)稱(chēng)性. PR的活性中心由保守殘基序列Asp-Thr-Gly構(gòu)成, 并且其催化位點(diǎn)位于兩個(gè)亞基的接觸面[3, 4]. 兩個(gè)天冬氨酸Asp25和Asp25′在催化過(guò)程中起重要作用[5].

PR抑制劑已成為艾滋病聯(lián)合用藥治療方案的重要組成部分. 美國(guó)食品藥物管理局已頒布9種PR抑制劑, 其中多數(shù)藥物是以PR切割HIV前體蛋白上的活性位點(diǎn)為模板設(shè)計(jì)的[6]. 抑制劑Amprenaavir(APV)對(duì)PR有較強(qiáng)的抑制效果，其抑制常數(shù)為0.04-4.9 nM[7, 8]. 本文將從原子層次上識(shí)別APV與PR的作用機(jī)制，這對(duì)于以PR為靶標(biāo)的用于治療艾滋病的高效抑制劑的研發(fā)具有重要意義.

近年來(lái), 隨著計(jì)算理論的快速發(fā)展和計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)的迅速提高, 分子動(dòng)力學(xué)模擬和結(jié)合自由能計(jì)算成為研究抑制劑-蛋白質(zhì)相互作用的重要工具[9-13]. MM-PBSA是一種基于經(jīng)驗(yàn)方程來(lái)快速計(jì)算抑制劑與蛋白質(zhì)結(jié)合自由能的有效方法[14, 15]，該方法已經(jīng)成功用于研究抑制劑-蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用[16-18]. 目前尚未發(fā)現(xiàn)APV與PR作用機(jī)制的分子動(dòng)力學(xué)模擬和結(jié)合自由能計(jì)算研究，因此本文將采用MM-PBSA方法計(jì)算APV與PR的結(jié)合自由能, 研究控制APV與PR結(jié)合的主體力量，同時(shí)采用基于殘基的自由能分解方法計(jì)算抑制劑-殘基相互作用[19], 這些計(jì)算有利于從原子層次上闡明APV與PR復(fù)合體的結(jié)構(gòu)親和能關(guān)系. 研究結(jié)果能為以PR為靶標(biāo)的抗艾滋病藥物設(shè)計(jì)提供一定的理論啟示.

2 研究方法

取自蛋白質(zhì)庫(kù)的晶體結(jié)構(gòu)(3S45)用于動(dòng)力學(xué)模擬的初始構(gòu)象. APV與蛋白酶結(jié)合體中的結(jié)晶水分子保留在初始構(gòu)象中，由Amber 12中的leap模塊添加晶體結(jié)構(gòu)中缺失的氫原子[20]，蛋白質(zhì)和結(jié)晶水的力場(chǎng)參數(shù)由Amber 12中的ff03力場(chǎng)產(chǎn)生[21]. 考慮天冬氨酸的質(zhì)子化, 對(duì)殘基Asp25的氧原子O2執(zhí)行了質(zhì)子化. APV的力場(chǎng)參數(shù)源自GAFF力場(chǎng)[22]，使用Amber 12中的半經(jīng)驗(yàn)量子力學(xué)計(jì)算(AM1)給APV分配了BCC原子電荷，APV-PR結(jié)合體溶解在顯性的TIP3P的水盒子里，水盒子邊緣與復(fù)合體最近原子的距離是10.0?. 四個(gè)氯離子添加到由水和復(fù)合體組成的系統(tǒng)中來(lái)保證模擬系統(tǒng)呈現(xiàn)電中性.

采用Amber12中的sander模塊對(duì)整個(gè)體系執(zhí)行兩步系統(tǒng)優(yōu)化來(lái)消除一些原子間不合理的接觸：(1) 約束溶質(zhì)、優(yōu)化溶劑和中和離子. 約束力常數(shù)設(shè)為50 kcal/(mol·?2); (2) 無(wú)約束地優(yōu)化整個(gè)系統(tǒng). 在每一步優(yōu)化中，首先執(zhí)行2500步的最陡下降優(yōu)化，接著執(zhí)行2500步的共軛梯度優(yōu)化；然后在500 ps內(nèi)把系統(tǒng)從0 K加熱到300 K，隨后進(jìn)行500 ps的常溫300 K、常壓1標(biāo)準(zhǔn)大氣壓條件下的動(dòng)力學(xué)平衡；最后是15 ns無(wú)約束的分子動(dòng)力學(xué)模擬. 模擬期間采用SHAKE方法限制所有與氫原子有關(guān)的化學(xué)鍵的伸縮[23]，模擬積分步長(zhǎng)設(shè)為2 fs；采用PME方法用來(lái)計(jì)算長(zhǎng)程的靜電相互作用；采用周期性邊界條件消除溶劑盒子的邊緣效應(yīng)，非成鍵相互作用的截?cái)嘀禐?0.0 ?.

2.2 MM-PBSA方法計(jì)算結(jié)合自由能

采用單軌跡方案的MM-PBSA方法計(jì)算APV與PR的結(jié)合自由能，按照一定的時(shí)間間隔從動(dòng)力學(xué)模擬平衡軌跡中抽取200個(gè)構(gòu)象用于結(jié)合自由能分析，構(gòu)象中刪掉水分子和氯離子，計(jì)算結(jié)合自由能的方程可表示為：

ΔG=ΔEMM+ΔGsol-TΔS

(1)

式中ΔEMM是氣相中的分子力學(xué)能，ΔGsol表示溶解自由能對(duì)APV結(jié)合的貢獻(xiàn)，TΔS表示熵變對(duì)結(jié)合自由能的貢獻(xiàn). ΔEMM可進(jìn)一步分解為：

ΔEMM=ΔEele+ΔEvdw

(2)

其中ΔEele和ΔEvdw分別表示氣相中的靜電相互作用能和范德瓦爾斯相互作用能. 溶解自由能ΔGsol可表示為：

ΔGsol=ΔGpb+ΔGsurf

(3)

其中ΔGpb和ΔGsurf分別表示極性溶解自由能和非極性溶解自由能，前者可使用Amber 12中的PBSA方法求解泊松-玻爾茲曼方程獲得，溶質(zhì)和溶劑的電介常數(shù)分別設(shè)為1.0和80.0，ΔGsurf由如下經(jīng)驗(yàn)方程計(jì)算：

ΔGsurf=γSASA+β

(4)

式中γ和β值分別取為0.00542 kcal/(mol·?2)和0.92 kcal/mol.TΔS是由于抑制劑與蛋白酶結(jié)合前后自由度變化誘導(dǎo)的熵變對(duì)結(jié)合自由能的貢獻(xiàn)，通過(guò)使用簡(jiǎn)振模分析和傳統(tǒng)的熱力學(xué)計(jì)算獲得.

2.2 分組患者HEART、MEWS評(píng)分比較 急診住院者HEART評(píng)分及MEWS評(píng)分均顯著高于留院觀察者（P＜0.05）；30 d死亡患者 HEART和 MEWS評(píng)分分值均較急診住院患者有進(jìn)一步增高，且兩者分別與存活者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

3 結(jié)果與討論

3.1 分子動(dòng)力學(xué)的平衡

本文對(duì)APV-PR復(fù)合物系統(tǒng)執(zhí)行了15 ns的分子動(dòng)力學(xué)模擬. 為了評(píng)估動(dòng)力學(xué)平衡的穩(wěn)定性，使用Amber 12中的Ptraj程序計(jì)算了PR主鏈原子相對(duì)于晶體結(jié)構(gòu)的均方根偏差(Root-mean-square deviation, RMSD)和蛋白結(jié)構(gòu)的回旋半徑隨時(shí)間的變化關(guān)系(圖2A和B). 由圖2A觀察到，PR主鏈原子的RMSD大約在模擬開(kāi)始4.5 ns后達(dá)到平衡. 結(jié)合體平衡后RMSD的平均值為1.22 ?，其漲落范圍小于0.49 ?，該結(jié)果表明PR與APV組成的系統(tǒng)的動(dòng)力學(xué)平衡是可靠的.

圖1 分子結(jié)構(gòu)：(A)抑制劑APV的結(jié)構(gòu)；(B)APV與PR復(fù)合物的結(jié)構(gòu)Fig.1 Structures of molecule: (A) the structure of APV; (B) the structure of the complex APV-PR

為了從整體結(jié)構(gòu)上評(píng)估動(dòng)力學(xué)模擬的穩(wěn)定性，蛋白酶的回旋半徑隨模擬時(shí)間的漲落由圖2B給出.由圖2B觀察到，在動(dòng)力學(xué)模擬開(kāi)始大約4 ns后，整體結(jié)構(gòu)的漲落趨向穩(wěn)定，未出現(xiàn)異常情況. 該結(jié)果說(shuō)明動(dòng)力學(xué)模擬過(guò)程中，蛋白酶的結(jié)構(gòu)是穩(wěn)定的. 以上的RMSD和回旋半徑分析表明用于后續(xù)分析計(jì)算的動(dòng)力學(xué)模擬軌跡的穩(wěn)定性是可靠的.

3.2 結(jié)合自由能計(jì)算

本文采用MM-PBSA方法計(jì)算了APV與PR的結(jié)合自由能，并分析APV與蛋白酶作用的主體力量. 表1中列出了計(jì)算得到的結(jié)合自由能以及其貢獻(xiàn)成分.

圖2 (A) MD模擬中PR主鏈原子的RMSD；(B) MD模擬中PR結(jié)構(gòu)的回旋半徑Fig.2 (A) RMSD of backbone atoms in PR during molecular dynamics simulation; (B) Gyroradius of PR during molecular dynamics

表1表明抑制劑APV與PR的結(jié)合自由能是-8.4 kcal/mol，這表明APV能夠與PR產(chǎn)生較強(qiáng)的相互作用. 由表1看到，抑制劑與蛋白酶產(chǎn)生的范德瓦爾斯作用能(ΔEvdw)是-66.1 kcal/mol，這表明范德瓦爾斯作用能有效地促進(jìn)抑制劑與蛋白酶的結(jié)合. ΔGsurf與溶劑可及表面積相對(duì)應(yīng)的非極性相互作用能, 其值為-7.0 kcal/mol, 該作用也能夠?yàn)锳PV與蛋白酶的結(jié)合也提供有利貢獻(xiàn). 表1的結(jié)果表明抑制劑APV與PR的靜電相互作用能(ΔEele)為-40.6 kcal/mol，也有利于抑制劑與PR的結(jié)合，但完全被另一個(gè)大小為大小為57.37 kcal/mol極性溶解自由能(ΔGpb)抵消.

依據(jù)表1，熵變對(duì)結(jié)合自由能的貢獻(xiàn)(-TΔS)為24.35 kcal/mol，該成分消弱了抑制劑與蛋白酶的結(jié)合. 在有利的兩個(gè)相互作用成分中(ΔEvdw和ΔGsurf)，范德瓦爾斯相互作用能是非極性相互作用能的9倍之多. 從上面的分析可以得出結(jié)論，范德瓦爾斯相互作用是控制抑制劑APV與PR的結(jié)合的主要力量. 上述分析與幾個(gè)其他幾個(gè)工作組有關(guān)PR的研究結(jié)果相吻合.

表1 MM-PBSA計(jì)算所得到的能量(kcal/mol)a

aEele和Evdw分別表示靜電作用能和范德瓦爾斯作用能，Eint表示由鍵伸、鍵角彎折和二面角扭轉(zhuǎn)貢獻(xiàn)的內(nèi)能，Egas= Eele+ Evdw+ Eint; Gsurf和Gpb分別是非極性溶劑化能和極性溶劑化能，Gsol是溶解自由能且Gsol= Gsurf+ Gpb；Gpbele= Eele+ Gpb; Gpbtot= Gsol+ Egas; TStra, TSrot和TSvib分別表示體系的平動(dòng)、轉(zhuǎn)動(dòng)和振動(dòng)自由度熵變對(duì)自由能的貢獻(xiàn)；TStot= TStra+ TSrot+TSvib; ΔGbind= Gpbtot- TStot

3.3 結(jié)構(gòu)-親和能關(guān)系

為了能從原子層次上更好地理解抑制劑APV與蛋白酶的作用機(jī)制，進(jìn)而闡明它們的結(jié)合模式，本文采用基于殘基的自由能分解方法計(jì)算了抑制劑與蛋白酶殘基的相互作用能(圖3)，同時(shí)在圖4中顯示了PR的關(guān)鍵殘基與抑制劑APV的相對(duì)空間位置. 由圖3可以看出9個(gè)殘基Gly27、Ile32、Val47、Ile50、Ile84、Ala28′、Gly49′、Ile50′和Arg87′與抑制劑APV產(chǎn)生了大于1.0 kcal/mol的強(qiáng)相互作用. 這9個(gè)殘基為蛋白酶-抑制劑的結(jié)合提供了重要貢獻(xiàn), 結(jié)構(gòu)親和能關(guān)系分析如下.

圖3 抑制劑APV與PR各個(gè)分離殘基的相互作用譜Fig. 3 Inhibitor-residue interaction spectrum between the inhibitor APV and PR

從圖3可以觀察到，殘基Ala28′與APV產(chǎn)生了最強(qiáng)的相互作用，該作用能量是-2.76 kcal/mol. 其作用的主要來(lái)源是Ala28′的烷基與APV右端芳香環(huán)之間的CH-π相互作用. 在結(jié)構(gòu)上，Ile50的烷基與抑制劑APV右端的芳香環(huán)相鄰近，產(chǎn)生較強(qiáng)的疏水性的CH-π相互作用；同時(shí)，Ile50的氮原子與APV的氧原子之間形成一個(gè)氫鍵(圖4), 這兩個(gè)相互作用為APV與蛋白酶的結(jié)合提供了-1.72 kcal/mol的貢獻(xiàn). Ile50′與APV的相互作用為-2.03 kcal/mol，這個(gè)作用主要由Ile50′的烷基與抑制劑APV左端的芳香環(huán)形成的CH-π作用相提供. 依據(jù)圖4，殘基Ile32、Ile47和Ile84的烷基與抑制劑左端的芳香環(huán)臨近而產(chǎn)生CH-π作用，這三個(gè)作用分別為APV與蛋白酶的相互作用提供了-1.12、-1.12和-1.95 kcal/mol的能量貢獻(xiàn). 在結(jié)構(gòu)上，殘基Gly27和Gly49′的羰基氧原子與APV中間的苯環(huán)臨近，形成了有利于抑制劑結(jié)合的CH-O相互作用，這兩個(gè)相互作用分別為抑制劑結(jié)合貢獻(xiàn)了-1.20和-1.52 kcal/mol作用能. Arg87′與抑制劑APV產(chǎn)生較強(qiáng)的相互作用(-1.19 kcal/mol)，該相互作用主要源自Arg87′的電荷與APV的羰基產(chǎn)生的極性相互作用. 上述分析基本上吻合了幾個(gè)其他課題組的工作[24-26].

圖4 PR和抑制劑APV復(fù)合體中主要?dú)埢南鄬?duì)位置Fig. 4 Relative geometries of the key residues in PR-APV complex

4 結(jié) 語(yǔ)

本文對(duì)APV和PR的復(fù)合體系執(zhí)行了15 ns的分子動(dòng)力學(xué)模擬和結(jié)合自由能計(jì)算，研究了APV與PR的結(jié)合模式. 結(jié)果證明分子間的范德瓦爾斯作用主要驅(qū)動(dòng)了抑制劑APV與PR的結(jié)合. 采用基于殘基的自由能分解方法計(jì)算了APV與蛋白酶各殘基的相互作用，結(jié)果表明9個(gè)殘基Gly27、Ile32、Val47、Ile50、Ile84、Ala28′、Gly49′、Ile50′和Arg87′與APV產(chǎn)生較強(qiáng)相互作用, 結(jié)構(gòu)親和能關(guān)系分析證明CH-π，CH-O相互作用和極性作用驅(qū)動(dòng)了APV與PR的結(jié)合. 該研究能為以PR為靶標(biāo)的治療艾滋病的藥物設(shè)計(jì)提供重要理論啟示.

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Molecular dynamics insights into binding mode of inhibitor APV to HIV-1 protease

SHI Shu-Hua1, ZHANG Shao-Long2, ZHANG Qing-Gang2

(1. School of Science, Shandong Jianzhu University, Jinan 250101, China；2.College of Physics and Electronics, Shandong Normal University, Jinan 250014, China)

Molecular dynamics simulation and binding free energy calculation was performed to study the binding mode of inhibitor APV to HIV-1 protease. The results show that van der walls energy is the main force driving the binding of APV to HIV-1 protease. Residue-based free energy decomposition was adopted to calculate the inhibitor-residue interaction and the results suggest that nine residues Gly27, Ile32, Val47, Ile50, Ile84, Ala28′, Gly49′, Ile50′ and Arg87′ in HIV-1 protease produce strong interactions with APV, at the same time, these results also show that the CH-π， CH-O and polar interaction are the main ones between APV and HIV-1 protease. We expect that this study can provide significant contributions to the designs of anti-AIDS targeting HIV-1 protease.

Molecular dynamics; Binding free energy; HIV-1 protease; MM-PBSA

2014-02-11

國(guó)家自然科學(xué)基金(11274206); 山東省自然科學(xué)基金(ZR2011HM048,ZR2013AM014); 山東建筑大學(xué)博士啟動(dòng)基金(XNBS1268)

時(shí)術(shù)華(1967—)，女, 山東文登人, 博士, 副教授, 主要研究領(lǐng)域?yàn)樯锎蠓肿拥睦碚撚?jì)算.E-mail: sdsfhf@sdjzu.edu.cn

103969/j.issn.1000-0364.2015.10.028

Q641.12

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1000-0364(2015)05-0885-06