中西醫(yī)結(jié)合治療非小細(xì)胞肺癌隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文章的規(guī)范表述要素研究

蘇 婉 王立芳 徐振曄

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科，上海，200032)

中西醫(yī)結(jié)合治療非小細(xì)胞肺癌隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文章的規(guī)范表述要素研究

蘇 婉 王立芳 徐振曄

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科，上海，200032)

目的:評(píng)價(jià)中西醫(yī)結(jié)合治療非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的報(bào)告質(zhì)量。方法:計(jì)算機(jī)檢索中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)(1989—2014)，并手檢相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。采用CONSORT修訂版輔以其他指標(biāo)對(duì)所有納入的RCT進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。結(jié)果:最初檢索到225篇相關(guān)文獻(xiàn)，最終納入69篇文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，僅有1篇文獻(xiàn)文題含有“隨機(jī)”字樣，46篇文獻(xiàn)采用了結(jié)構(gòu)式摘要；研究實(shí)施的科學(xué)背景與原理的闡述，納入研究的樣本量計(jì)算，盲法，受試者流程，意向性分析及輔助分析的使用情況均未報(bào)告；統(tǒng)計(jì)方法描述不清并存在錯(cuò)誤，研究結(jié)果均為陽(yáng)性，僅有19篇文獻(xiàn)報(bào)告不良反應(yīng)；討論中僅有9篇文獻(xiàn)根據(jù)當(dāng)前證據(jù)對(duì)結(jié)果進(jìn)行解釋，對(duì)研究的局限性，對(duì)臨床和科研的意義，以及外部真實(shí)性的描述均較少。結(jié)論:目前有關(guān)中西醫(yī)結(jié)合治療非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)試驗(yàn)質(zhì)量較低，在試驗(yàn)報(bào)告的許多環(huán)節(jié)都存在不同程度的缺陷。廣大臨床研究者要加強(qiáng)對(duì)RCT各環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制，加強(qiáng)隨機(jī)化、對(duì)照、盲法等措施的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性，以提高中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)質(zhì)量。

中西醫(yī)結(jié)合；非小細(xì)胞肺癌；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；文獻(xiàn)評(píng)價(jià)；CONSORT

根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，肺癌已經(jīng)成為全球男性和女性的第一癌癥殺手。每年全球肺癌和支氣管癌的新發(fā)病例超過(guò)120萬(wàn)，每年因此而死亡的人數(shù)高達(dá)約110萬(wàn)。其中非小細(xì)胞肺癌發(fā)病率較高，占肺癌發(fā)病率的80～90%，給社會(huì)和家庭帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。

早期肺癌采用手術(shù)治療預(yù)后較佳，但在臨床上約80%的肺癌患者在確診時(shí)已屬晚期，一般以放療及化療為主，部分患者雖有近期療效，但緩解期短，毒副反應(yīng)較大，不能明顯延長(zhǎng)生存期。近年來(lái)，中醫(yī)藥治療非小細(xì)胞肺癌在改善生存期和提高生活質(zhì)量方面以其獨(dú)特的治療特色引起醫(yī)師、患者和研究者的廣泛關(guān)注。

本文旨在收集當(dāng)前中西醫(yī)結(jié)合治療非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)文獻(xiàn)，采用CONSORT[1]對(duì)這些RCT的報(bào)告質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，以了解中西醫(yī)結(jié)合治療非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)的科研設(shè)計(jì)和論文撰寫情況，同時(shí)發(fā)現(xiàn)存在的問(wèn)題，以期能改進(jìn)和提高臨床研究水平。

1 資料和方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 在文題、摘要或正文中提及“隨機(jī)”或類似描述的文獻(xiàn)。

1.1.2 研究對(duì)象 不論年齡、性別、種族、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位，經(jīng)影像學(xué)、細(xì)胞學(xué)及組織學(xué)臨床診斷為非小細(xì)胞肺癌的患者。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組干預(yù)措施為中藥聯(lián)合化療或中醫(yī)藥療法，排除不符合中醫(yī)藥理論和實(shí)踐的治療方法。對(duì)照組干預(yù)措施為化療。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)(1989—2014)，并手檢相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索詞為：中醫(yī)藥、中藥、中西醫(yī)、化療、非小細(xì)胞肺癌。

1.3 評(píng)價(jià)方法 在CONSORT修訂版清單22個(gè)條目的基礎(chǔ)上，結(jié)合中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)的特色制定報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)表。由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)，并交叉核對(duì)。如遇分歧，由兩人共同討論分析，以求得意見一致。通過(guò)對(duì)評(píng)定者之間的一致性檢驗(yàn)，意見一致率為100%，Kappa值為1.00。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 最初獲得225篇相關(guān)文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀文題和摘要，排除121篇綜述、實(shí)驗(yàn)研究、理論探討類文章后，進(jìn)一步閱讀余下104篇治療性研究全文，排除26篇文中未提及“隨機(jī)”的文獻(xiàn)，1篇重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，8篇干預(yù)措施僅為中醫(yī)藥的文獻(xiàn)，最終納入69篇文獻(xiàn)。

2.2 試驗(yàn)報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià) 結(jié)果見表1。

3 討論

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是驗(yàn)證干預(yù)措施療效的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)方案或金方案，而高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是生產(chǎn)高質(zhì)量系統(tǒng)評(píng)價(jià)和衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估報(bào)告及各種決策分析報(bào)告的基礎(chǔ)，也是循證醫(yī)學(xué)最高級(jí)別的證據(jù)[2-4]。要正確理解和判斷隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性，讀者必須了解其設(shè)計(jì)方案、實(shí)施過(guò)程、分析方法和結(jié)果解釋。為達(dá)此目的，要求作者必須完整清晰地表述這些內(nèi)容，從而幫助讀者判斷研究結(jié)果的內(nèi)部真實(shí)性和外部真實(shí)性[5-6]。

表1 采用CONSORT清單22項(xiàng)條目評(píng)價(jià)納入RCT報(bào)告質(zhì)量

CONSORT為提高臨床試驗(yàn)報(bào)告質(zhì)量提供了很好的建議，有助于臨床試驗(yàn)結(jié)果完整、透明的報(bào)告[7-8]。雖然CONSORT并非試驗(yàn)報(bào)告質(zhì)量評(píng)分工具，但其清單中的22個(gè)條目包含了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)最重要的信息，并且一些條目有助于我們判斷隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量。

3.1 文題和在知識(shí)和信息加速度增長(zhǎng)的今天，文題和摘要的重要性尤為突出 它可以方便讀者在最短的時(shí)間內(nèi)掌握信息，了解研究工作或文章的主要內(nèi)容和結(jié)果，從而決定是否需要詳讀全文。然而本研究納入的文獻(xiàn)中，僅有1篇在文題中提及“隨機(jī)”，有45篇在摘要中提及“隨機(jī)”。結(jié)構(gòu)式摘要見于46篇文獻(xiàn)，有20篇研究沒有撰寫摘要。而有結(jié)構(gòu)式摘要的文獻(xiàn)，大多僅在摘要的方法學(xué)部分提及使用“隨機(jī)”分組。

3.2 引言 引言是開篇之作，其目的是闡述論文命題的意義。好的引言應(yīng)該交代研究工作的背景，概括性地論述所研究問(wèn)題的現(xiàn)狀。對(duì)研究現(xiàn)狀的論述，不僅是考查作者對(duì)資料的占有程度和熟悉程度，更重要的是從資料的全面程度和新舊程度可以判斷研究工作的意義和價(jià)值，以及研究結(jié)果的可信度。但此次納入的文獻(xiàn)中，僅有23篇文獻(xiàn)在引言中描述了研究的科學(xué)背景和原理。其余的文獻(xiàn)的引言，或文不著題，泛泛而談；或引文羅列，缺乏分析和概括。

3.3 方法 為了評(píng)估RCT的優(yōu)點(diǎn)和局限性讀者需要也應(yīng)該知道其方法學(xué)質(zhì)量，然而我們的結(jié)果卻不盡如人意。

3.3.1 受試者 受試者的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)及來(lái)源有助于我們判斷研究的外部真實(shí)性，在某種程度上決定了一個(gè)研究有多大的可推廣性。但本研究結(jié)果顯示，僅22個(gè)RCT報(bào)告了納入標(biāo)準(zhǔn)，20個(gè)研究報(bào)告了排除標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)報(bào)告了納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的則更少。

3.3.2 干預(yù)措施和目的 對(duì)干預(yù)措施的描述較為理想，所有的研究都描述了它們的治療措施和對(duì)照措施。在納入的69個(gè)RCT中，有47篇在摘要與背景中能夠看出研究的目的，其余文獻(xiàn)均未明確規(guī)范的提出研究假設(shè)。

3.3.3 測(cè)量指標(biāo) 測(cè)量指標(biāo)較為準(zhǔn)確，這可能是因?yàn)檠芯空弑容^關(guān)注研究能夠得到的結(jié)局。然而，在納入的69篇RCT文獻(xiàn)中，更多的文獻(xiàn)使用的是腫瘤緩解率等中間指標(biāo)作為療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，僅有21篇文獻(xiàn)采用了結(jié)局指標(biāo)。從循證醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)出發(fā)，以終點(diǎn)指標(biāo)為評(píng)價(jià)指標(biāo)的設(shè)計(jì)和實(shí)施良好的RCT的結(jié)果才是最為可信和可靠的[9]。

3.3.4 樣本量 樣本量不足會(huì)造成檢驗(yàn)效能不足，并可以隱藏臨床上的重要差異；而樣本過(guò)大，既浪費(fèi)資源，又會(huì)增加試驗(yàn)實(shí)施的困難。因此，臨床試驗(yàn)報(bào)告中有無(wú)預(yù)先的樣本量估計(jì)是評(píng)價(jià)試驗(yàn)質(zhì)量的重要依據(jù)之一。然而我們的評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，所有納入的69篇RCT文獻(xiàn)中，均未報(bào)告如何確定樣本量的依據(jù)。

3.3.5 隨機(jī)化 隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)對(duì)參與研究的對(duì)象進(jìn)行隨機(jī)化分組，其目的是為了避免人為的選擇性偏倚，使進(jìn)入試驗(yàn)的組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)可比性，保證試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)可靠[10]。有25篇RCT研究中簡(jiǎn)單描述了隨機(jī)產(chǎn)生的方法，例如“隨機(jī)數(shù)字表”和采取“就診順序”隨機(jī)分組，其他研究均未對(duì)產(chǎn)生隨機(jī)分配順序的方法，包括限制條件做詳細(xì)報(bào)告。而這25篇文獻(xiàn)研究中，僅有6篇描述了隨機(jī)的隱匿，如“隨機(jī)信封”。有研究表明，分配序列隱藏不充分或不清楚的試驗(yàn)與報(bào)告分配隱藏充分的試驗(yàn)相比，前者會(huì)夸大療效30%～40%[11]。

隨機(jī)化的實(shí)施是指由誰(shuí)產(chǎn)生分配序列，誰(shuí)登記患者，誰(shuí)分配患者。不管隨機(jī)的質(zhì)量如何，不將分配順序的產(chǎn)生和執(zhí)行完全分開都可能導(dǎo)致偏倚，而納入的文獻(xiàn)中均沒有描述隨機(jī)方法的實(shí)施。

3.3.6 盲法 盲法的運(yùn)用可有效的避免研究人員或受試者所致的各種偏倚，從而使研究結(jié)論的可信性增高。但此次納入的臨床文獻(xiàn)中然而竟沒有一個(gè)RCT報(bào)告采用盲法。不論是研究者、受試者、或資料分析者若事先知道了治療分配方案，就會(huì)不同程度地帶來(lái)實(shí)施和測(cè)量偏倚[12]。

3.3.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 僅有14篇納入的RCT完整地描述了所使用的統(tǒng)計(jì)方法，其余55篇有24篇部分描述了所使用的統(tǒng)計(jì)方法，而有31篇文獻(xiàn)甚至沒有描述。此外，很多研究沒有報(bào)告確切的P值，而使用含糊的閾值(如P<0.05)。不恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法，無(wú)論是得出假陽(yáng)性的結(jié)果還是假陰性的結(jié)果，都會(huì)對(duì)讀者起誤導(dǎo)作用。

3.4 結(jié)果

3.4.1 受試者流程 所有文獻(xiàn)都未報(bào)告研究各階段受試者詳細(xì)流程，對(duì)最終完成原研究方案的病例情況未做明確交代。

3.4.2 募集受試者 有54篇RCT報(bào)告了募集受試者的時(shí)間段，僅有19篇RCT報(bào)告了對(duì)受試者的隨訪時(shí)間。不了解募集受試者的時(shí)間段，就不了解試驗(yàn)所處的研究背景；而不報(bào)告隨訪時(shí)間，則難以判斷試驗(yàn)隨訪期是否足以觀察到所預(yù)期的結(jié)局指標(biāo)。

3.4.3 基線資料 有41篇RCT報(bào)告了試驗(yàn)基線特征，詳細(xì)的基線特征描述有助于判斷各組間基線的均衡性，及實(shí)際納入受試者與理論人群(納入和排除標(biāo)準(zhǔn))間是否一致。

3.4.4 分析人數(shù) 在研究中有樣本失訪，無(wú)應(yīng)答、干擾、沾染及退出的情況出現(xiàn)，就應(yīng)用意向性分析把上述病例作無(wú)效處理，以避免夸大干預(yù)效果。而納入文獻(xiàn)均無(wú)采用意向性分析。

3.4.5 結(jié)果和估計(jì)值 所有RCT均報(bào)告了陽(yáng)性的試驗(yàn)結(jié)果，提示可能存在試驗(yàn)文獻(xiàn)發(fā)表的偏倚。

3.4.6 不良反應(yīng) 目前許多RCT報(bào)告提供的不良反應(yīng)信息不充分，或?qū)Σ涣挤磻?yīng)的檢測(cè)和報(bào)告不規(guī)范。在我們納入評(píng)價(jià)的69篇RCT文獻(xiàn)中，僅19篇提及觀察不良事件，而對(duì)長(zhǎng)期隨訪的不良反應(yīng)的觀察沒有描述。這些在今后的研究中有待于加以改進(jìn)。

3.5 分析

3.5.1 解釋 雖然所有69篇RCT均探討了干預(yù)措施的中醫(yī)機(jī)理，但僅29篇概述了試驗(yàn)結(jié)果，有18篇RCT提及其對(duì)臨床和科研的意義，5篇提及研究的局限性。討論研究的局限性有助于讀者正確評(píng)價(jià)研究結(jié)果，并發(fā)現(xiàn)那些因?yàn)楸痪窒扌运谏w的真實(shí)情況。

3.5.2 可推廣性 納入文獻(xiàn)大多對(duì)各自研究中中醫(yī)藥治療非小細(xì)胞肺癌的療效加以評(píng)價(jià)，而對(duì)研究結(jié)果的可推廣性的討論不足。

3.5.3 全部證據(jù) 僅有9篇RCT將自己的研究結(jié)果與前人的研究結(jié)果進(jìn)行比較，并與之結(jié)合來(lái)全面解釋本RCT的結(jié)果。值得注意的是，雖然與前人的研究結(jié)果進(jìn)行比較都引用的是支持作者的研究結(jié)果的那些證據(jù)，這些證據(jù)不利于對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行客觀的評(píng)價(jià)。因此，在可能情況下，應(yīng)盡可能引用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果[13]。

4 小結(jié)

目前有關(guān)中西醫(yī)結(jié)合治療非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量較低，在試驗(yàn)報(bào)告的各個(gè)環(huán)節(jié)都存在不同程度的缺陷。而且如今大量針對(duì)中醫(yī)藥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，其對(duì)納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)大多也得到的是類似結(jié)果。希望廣大臨床研究者要加強(qiáng)對(duì)RCT各環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制，加強(qiáng)隨機(jī)化、對(duì)照、盲法等措施的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性，以提高中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)質(zhì)量[14-15]。

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(2015-01-12收稿 責(zé)任編輯：張文婷)

Literature Quality Evaluation of Randomized Controlled Clinical Trial of the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer with Traditional Chinese Medicine Integrated with Western Medicine

Su Wan, Wang Lifang, Xu Zhenye

(DepartmentofOncology,LonghuaHospital,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200032,China)

Objective:To evaluate the literature quality of randomized controlled clinical trial related with the treatment of non-small cell lung cancer with traditional Chinese medicine integrated with western medicine (TCM-WM). Methods:The related studies were searched by computer and the references of the included studies by manual method in the database of Chinese Sci Tech Periodicals (VIP Database) during the period of 1989-2014. The quality of the literature of RCTs was evaluated in reference to 22-item checklist of the CONSORT Statement and other self-established criteria. Results:A total of 69 pieces of articles were included among the initial 225. There was only one article with the word “randomization” presenting in its title; 46 of them used a structured abstract. None of them mentioned the scientific background, the rational for the trial, the calculation of the sample size, blinding methods, participant flow, ITT analysis or ancillary analyses. Some haven't described the statistical methods clearly or used incorrect methods. All 69 trials had positive outcomes, only 19 mentioned adverse effects. Only 9 had general interpretation of the trial's results in the context of current evidences in their discussion section, and a few of them mentioned the limitations of the study, the clinical and research significance or the external validity of the results. Conclusion:The quality of literature on RCTs of TCM-WM for non-small cell lung cancer is generally poor. It is suggested that the clinical researchers strengthen the quality control throughout the process of RCTs, enhance the scientific preciseness of randomization, controlling and blinding, so that the quality of RCTs of traditional Chinese medicine literature can be improved.

TCM-WM; Non-small cell lung cancer; RCT; Literature quality evaluation; CONSORT

國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目(編號(hào)：81202670)；龍華醫(yī)院國(guó)家中醫(yī)臨床研究基地項(xiàng)目(編號(hào)：LYTD-18)

蘇婉(1981.11—)，女，博士，主治醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)藥防治惡性腫瘤臨床與實(shí)驗(yàn)研究，E-mail：suwan121@126.com

R734.2；R2-03

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.11.041