淺議明膠標(biāo)準(zhǔn)

梁 嫻

膠囊用明膠，為動物的皮、骨、腱與韌帶中膠原蛋白不完全酸水解、堿水解或酶降解后純化得到的制品，或以上三種不同膠制品的混合物。為微黃色至黃色、透明或半透明微帶光澤的薄片或粉粒。毒膠囊事件曝光后，各級藥檢所加大對膠囊用明膠的抽檢力度，筆者在檢驗(yàn)本地明膠廠產(chǎn)品時發(fā)現(xiàn)幾個問題，討論如下。

1 百分濃度

藥典標(biāo)準(zhǔn)里幾處有關(guān)膠液濃度的表述不明晰，容易造成檢驗(yàn)結(jié)果偏差，尤其在限度值邊緣時更要注意。

標(biāo)準(zhǔn)這樣描述:“取本品兩份各7.50 g，分別置凍力瓶內(nèi)，加水制成6.67%的膠液”，依照藥典前言規(guī)定藥品檢驗(yàn)者通常理解這個6.67%應(yīng)該是g/ml 單位;筆者查閱GB 13731－1992［1］后發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)附錄A 中對配制膠液的過程進(jìn)行了闡釋，國標(biāo)中對膠液濃度是采用g/g 單位。

筆者又查閱分析化學(xué)教材及國家計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定后發(fā)現(xiàn):GB3101－93［2］中明確指出“由于百分和千分是純數(shù)，質(zhì)量百分和體積百分的說法在原則上是無意義的。也不能在單位符號上加其它信息，如%(m/m)、%(v/v)。實(shí)際上百分濃度表示方法早已經(jīng)廢除。GB3100～3101－93［2-3］中明確表示百分濃度應(yīng)該表述為質(zhì)量濃度(ρB)、質(zhì)量分?jǐn)?shù)(wB)、體積分?jǐn)?shù)(φ)而不是籠統(tǒng)的都以百分濃度表示。因?yàn)镚B3100～3101－93［2-3］作為強(qiáng)制性國家標(biāo)準(zhǔn)對計(jì)量單位的規(guī)定是各行業(yè)必須執(zhí)行的基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)，所以《中國藥典》2010年版二部［4］凡例中%(g/g)、%(ml/ml)、%(ml/g)、%(g/ml)均是非法定計(jì)量單位。為何百分濃度已經(jīng)廢除而國標(biāo)中仍理解為質(zhì)量百分濃度呢?筆者發(fā)現(xiàn)《中國藥典》2010年版二部［4］中收錄的藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)大多沿襲老輕工業(yè)部標(biāo)準(zhǔn)，新標(biāo)準(zhǔn)沿用老方法未及時更新濃度表示單位。另外由明膠性狀可知明膠是水解膠原蛋白混合物，是分子質(zhì)量不能準(zhǔn)確測定的物質(zhì)，行業(yè)內(nèi)象這種無法獲得具體分子量的物質(zhì)仍沿用舊質(zhì)量百分濃度的用法，所以標(biāo)準(zhǔn)中膠液濃度6.67%應(yīng)該認(rèn)為是質(zhì)量百分濃度(ρB)，或表述為質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.0667 或質(zhì)量分?jǐn)?shù)為6.67%”。

2 凍力強(qiáng)度檢查項(xiàng)

標(biāo)準(zhǔn)對“6.67%的膠液”濃度表述不明晰，經(jīng)過對比試驗(yàn)，膠液濃度單位的兩種不同理解對結(jié)果的影響能達(dá)到10 Bloomg(相當(dāng)于一個明膠等級，見表1)。另外標(biāo)準(zhǔn)中未對取樣量是否扣除水分做出規(guī)定，通行做法是以商品膠(含水分12%)為測試樣品進(jìn)行測定比較結(jié)果。也有一些廠家采用折算的辦法，當(dāng)明膠含水量與12% 相差較遠(yuǎn)時，以含水量為12%的明膠檢驗(yàn)量為基準(zhǔn)折算出實(shí)際需要的明膠用量，再進(jìn)行測定。

表1 商品膠采用兩種濃度單位測定結(jié)果比較

3 應(yīng)該增加粘度檢查項(xiàng)

明膠產(chǎn)品最重要的兩個參數(shù)是凍力強(qiáng)度和粘度，但是藥典標(biāo)準(zhǔn)大多沒規(guī)定粘度檢查項(xiàng)，建議增加該檢查項(xiàng)。GB 13731－1992［1］和《中國藥典》2010年版二部［4］明膠空心膠囊標(biāo)準(zhǔn)中采用用平氏粘度，而QB 2354－2005［5］采用勃氏粘度。勃氏粘度一般指在60℃時6.67%明膠溶液100 ml 通過標(biāo)準(zhǔn)毛細(xì)管所經(jīng)過的時間，單位是mPa/s，又稱作動力粘度也叫絕對粘度。平氏粘度指在規(guī)定條件下(一般指40℃時15%或12.5%明膠溶液)從平氏粘度計(jì)流出200 ml 試樣所需時間與蒸餾水流出相同體積所需時間的比值，單位是mm2/s(斯)。為與上下標(biāo)準(zhǔn)保持一致，建議采用勃氏粘度法。

4 亞硫酸鹽檢查項(xiàng)

有的標(biāo)準(zhǔn)采用容量滴定法有的采用比色法，選哪種方法好呢?經(jīng)比較結(jié)果發(fā)現(xiàn)比色法靈敏度高但是重復(fù)性差，容量滴定法重復(fù)性好。行業(yè)內(nèi)以容量滴定法為仲裁檢測方法。見表2、表3。

表2 兩方法SO2 準(zhǔn)確度比較(μg/g)

表3 兩方法SO2 回收率(%)比較

5 干燥失重檢查項(xiàng)

為與上下標(biāo)準(zhǔn)保持一致，建議統(tǒng)一規(guī)定含水分12%為宜，而不是只規(guī)定一個水分上線。

6 重金屬檢查項(xiàng)

重金屬限度定得比較高，實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)好的明膠產(chǎn)品重金屬含量極低，所以標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)降低重金屬標(biāo)準(zhǔn)的限度值。實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)藥典收錄的比色法對于限度低的檢品，用鈉氏比色管觀察顏色不明顯，不易于觀察，筆者經(jīng)比對，采用微孔濾膜法將金屬硫化物富集于濾膜上，比較色斑深淺，易于觀察，可以提高檢驗(yàn)靈敏度。

7 微生物限度檢查項(xiàng)

標(biāo)準(zhǔn)未對如何制備供試液作出具體規(guī)定，只注明依藥典附錄ⅪJ 方法檢查，一般我們制備膠囊劑(明膠產(chǎn)品)在45℃水浴振搖溶解，而GB6783－94 食品添加劑明膠［6］標(biāo)準(zhǔn)中采用冷膨脹水浴混合法制備供試液，即取研細(xì)膠樣置三角燒瓶中加入室溫滅菌生理鹽水至100 ml，振搖均勻后在(4 ±1)℃膨脹2～3 h，再置(46 ±1)℃水浴中溶解約15 min，振搖后制成供試液。許多廠家也是采用冷膨脹水浴混合法。經(jīng)比對后(見表4)發(fā)現(xiàn)冷膨脹水浴混合法微生物檢出率高，建議藥典標(biāo)準(zhǔn)采用冷膨脹水浴混合法。

表4 藥典通用方法和冷膨脹水浴混合法檢出率比較

每10 g 樣品加入10－4菌液(約10 000 個菌)，經(jīng)過上述兩種方法制備供試液，進(jìn)行平皿培養(yǎng)后，計(jì)算每克含菌數(shù)(檢出率)，通過檢出率比較兩種方法的優(yōu)劣。

8 多標(biāo)準(zhǔn)重疊

明膠相關(guān)產(chǎn)品有多個國標(biāo)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，光藥典就有五個標(biāo)準(zhǔn)(正文第二部分有關(guān)藥用輔料明膠的標(biāo)準(zhǔn)有三個:腸溶明膠空心膠囊、明膠空心膠囊、膠囊用明膠;而在正文第一部分里又有吸收性止血劑明膠標(biāo)準(zhǔn)和吸收性明膠海綿標(biāo)準(zhǔn)。)多標(biāo)準(zhǔn)重疊不統(tǒng)一造成實(shí)際應(yīng)用中的諸多麻煩，檢驗(yàn)人員應(yīng)具體分析區(qū)別應(yīng)用，而藥典修訂時也應(yīng)該考慮各標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一，以免互相矛盾。建議進(jìn)行明膠檢驗(yàn)時最好一并參考GB 13731－1992 藥用明膠硬膠囊和QB 2354－2005 藥用明膠。

［1］GB 13731－1992 藥用明膠硬膠囊［S］.國家技術(shù)監(jiān)督局.1993.

［2］GB 3101－93 中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)量、單位和符號的一般原則［S］.國家技術(shù)監(jiān)督局.1994.

［3］GB 3100－93 中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)國際單位制及其引用［S］.國家技術(shù)監(jiān)督局.1994.

［4］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)［S］.北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2010.

［5］QB 2354－2005 藥用明膠［S］.國家輕工業(yè)部.2006.

［6］GB 6783－94 食品添加劑明膠［S］.國家技術(shù)監(jiān)督局.1995.