miR126對角膜新生血管的影響

程帥帥,張紅

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 眼科醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150000)

·綜 述·

miR126對角膜新生血管的影響

程帥帥,張紅

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 眼科醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150000)

角膜新生血管是導(dǎo)致視力減退的主要原因之一，多種生長因子可能與其存在著密切的關(guān)系，微小RNA(miRNA)可能調(diào)控這些生長因子的表達(dá)。miRNA126(miR126)被證明與角膜新生血管關(guān)系密切，通過影響相應(yīng)靶基因的表達(dá)調(diào)控血管新生。作者對此進(jìn)行綜述。

角膜新生血管； 血管內(nèi)皮生長因子； 微小RNA； 微小RNA126； 文獻(xiàn)綜述

角膜新生血管可能會(huì)導(dǎo)致視力的嚴(yán)重減退，主要與其阻礙光線，導(dǎo)致角膜瘢痕，引起角膜的炎癥反應(yīng)和水腫，進(jìn)而損害視力有關(guān)。角膜的無血管狀態(tài)是一個(gè)積極主動(dòng)的過程，角膜能夠維持透明性，是由于血管生長因子和抗血管生成長因子的精確平衡。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor VEGF)是最重要的調(diào)控介質(zhì)之一，其上調(diào)可以誘發(fā)血管生成[1]。在一系列的臨床和實(shí)驗(yàn)觀察中，血管生成過程極有可能涉及VEGF信號(hào)。一些微小RNA(microRNA，miRNA)通過調(diào)控VEGF等血管新生因子的表達(dá)來調(diào)節(jié)角膜新生血管，對其相關(guān)機(jī)制的理解將促進(jìn)抗角膜新生血管方法的改進(jìn)。作者綜述近年來有關(guān)miRNA及miRNA126(miR126)調(diào)節(jié)角膜新生血管的研究進(jìn)展。

miRNAs是一系列非編碼RNA，通過抑制翻譯和降解mRNA調(diào)控著基因表達(dá)。研究表明，miRNA涉及很多重要的生物過程，包括組織的分化、發(fā)展，一些miRNA被證明是細(xì)胞內(nèi)程序的關(guān)鍵調(diào)控者。miR126是迄今為止發(fā)現(xiàn)的唯一的內(nèi)皮細(xì)胞特異性表達(dá)的miRNA，它在血管生成、腫瘤生長和侵襲、血管炎癥過程中發(fā)揮重要作用，被認(rèn)為是一種多功能miRNA。miRNA與小干擾RNA(small interfering RNA，siRNA)、與piwi蛋白相作用的RNA(piwi-interacting RNA,piRNA)以及短發(fā)夾RNA(short hairpin RNA,shRNA)都屬于小分子非編碼RNA。miRNA來源于內(nèi)源性轉(zhuǎn)錄片段[2]，它們具有發(fā)夾結(jié)構(gòu)。miR126通過調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、凋亡、應(yīng)激等反應(yīng)在血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞特異性表達(dá)，并在血管新生的過程中發(fā)揮了重要作用。作者著重介紹miR126和血管新生關(guān)系的研究現(xiàn)狀。

內(nèi)皮細(xì)胞走行于血管結(jié)構(gòu)的內(nèi)表面，并且在血管發(fā)育、功能和疾病方面發(fā)揮著重要作用。在血管形成過程中，內(nèi)皮細(xì)胞增值、遷移，形成初級血管網(wǎng)并作為支架來募集平滑肌細(xì)胞[3-4]。眾多肽類生長因子通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、增值、存活和細(xì)胞間相互作用促進(jìn)血管生成。VEGF和成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)是最強(qiáng)有力的生長因子。它們結(jié)合在細(xì)胞表面，激活促分裂素原活化蛋白激酶(MAP激酶)信號(hào)途徑，促進(jìn)血管的新生和成熟。相反，抑制MAP激酶途徑減少了血管生成，并且已經(jīng)被作為抗血管生成治療劑[2]。miRNA是一系列約22個(gè)核苷酸組成的非編碼RNA，能夠靶向切割mRNAs或者抑制翻譯，調(diào)控著基因的表達(dá)。多于500種miRNA已經(jīng)在人體和其他真核生物中被發(fā)現(xiàn)，其中有三分之一由蛋白質(zhì)基因的內(nèi)含子編碼。miRNAs最初轉(zhuǎn)錄成為前體miRNAs，隨后經(jīng)幾步加工成為一個(gè)異源雙鏈。異源雙鏈形成RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體(RISC)，它能通過3′非翻譯區(qū)結(jié)合特異性的mRNAs。異源雙鏈中的另外一條，也就是稱為星號(hào)鏈的序列隨之降解[5]。它們在活體調(diào)控血管生成，靶向敲除鼠miR126導(dǎo)致了血管的滲漏、出血和胚胎致死。存活下來的突變動(dòng)物的后代更容易發(fā)生心臟破裂和致命性的血管阻塞后心梗。miR126的促血管生成作用和抑制出芽相關(guān)蛋白(sprouty-related protein 1，Spred-1)的作用一致。Spred-1和磷酸肌醇3激酶調(diào)節(jié)亞基2(phosphoinositol-3 kinase regulatory subunit 2，PIK3R2)負(fù)向調(diào)控MAP激酶途徑。當(dāng)miR126缺失時(shí)，Spred-1的增加減少了細(xì)胞內(nèi)VEGF和FGF的信號(hào)，因此miR126是血管生成信號(hào)的內(nèi)皮特異性調(diào)控者[6]。

1 miRNA的生物合成和對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)

特異性非編碼小RNA調(diào)控基因表達(dá)的關(guān)鍵步驟是轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)，miRNA靶向生長因子和分化因子的mRNA“復(fù)合物”編碼網(wǎng)絡(luò)，它們是含量相對豐富的一系列基因表達(dá)的“微小調(diào)控者”。這些小非編碼RNAs(18～25個(gè)核苷酸)通過轉(zhuǎn)錄后抑制翻譯或者降解mRNAs負(fù)向調(diào)控基因的表達(dá)。它們可能是一些刪除mRNA的開關(guān)，這些mRNA往往不該在一些細(xì)胞型中表達(dá)或者不該在某一時(shí)間表達(dá)。MiRNAs也能精細(xì)地微調(diào)mRNA的豐富度，并且根據(jù)環(huán)境的變化在生理范圍調(diào)整它們的靶標(biāo)mRNA水平。單獨(dú)一個(gè)miRNA能夠靶向多種mRNAs，而一種mRNA能被許多miRNA調(diào)控。迄今為止，1 186種鼠miRNA和1 872種人miRNA序列已經(jīng)存儲(chǔ)于miRNA數(shù)據(jù)庫，這一數(shù)據(jù)庫至少包含所有蛋白質(zhì)編碼基因的30%[7]。

自發(fā)現(xiàn)miRNA以來，研究人員將它的生物學(xué)合成徹底地研究?，F(xiàn)已知miRNA和siRNA具有相同的細(xì)胞內(nèi)機(jī)制[8]。多數(shù)miRNA通過RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄，RNA聚合酶Ⅱ通常負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)編碼基因的轉(zhuǎn)錄，能夠生產(chǎn)出含有幾千個(gè)堿基的前體miRNA(pri-miRNA)。pri-miRNAs具有特征性的環(huán)路(也就是發(fā)夾)結(jié)構(gòu)，并且在環(huán)路內(nèi)或緊挨著環(huán)路內(nèi)包含成熟miRNA的序列，含有核酸內(nèi)切酶的Drosha的微處理器切割pri-miRNA形成短小的pri-miRNA,并且通過轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白5運(yùn)送到細(xì)胞質(zhì)中。到達(dá)細(xì)胞質(zhì)后，pri-miRNA經(jīng)過最后的步驟邁向成熟。首先是通過另一種內(nèi)切酶(Dicer和轉(zhuǎn)錄反應(yīng)RNA結(jié)合蛋白TRBP)“切割”環(huán)路部分，釋放出一個(gè)未解開的miRNA-miRNA雙鏈，含有單鏈成熟的miRNA；后者緊接著傳遞到Argonaute進(jìn)而功能上成熟，近似于22個(gè)核苷酸的miRNA。miRNA的2～8 bp的“種子序列”和5′末端結(jié)合mRNA的R3′UTR序列，當(dāng)配對不精確時(shí)抑制翻譯，當(dāng)配對精確時(shí)能使mRNA降解[9]。

2 miR126對血管完整性的調(diào)控

miR126是迄今為止唯一發(fā)現(xiàn)的內(nèi)皮特異性表達(dá)的miRNA，也是首個(gè)在小鼠試驗(yàn)中敲除的血管miRNA。缺失miR126的鼠和斑馬魚研究顯示出miR126的重要功能，也就是維持血管的完整性以及對血管新生的調(diào)控[10-11]。由于血管完整性的缺失和缺陷血管的形成，靶向敲除小鼠的miR126導(dǎo)致血管的滲漏、出血和部分胚胎的死亡。miR126敲除鼠還顯示出嚴(yán)重的顱血管生成延遲和視網(wǎng)膜發(fā)育的延遲，并且miR126敲除的內(nèi)皮細(xì)胞顯示出對血管生長因子反應(yīng)的缺失[12-14]，敲除斑馬魚的miR126導(dǎo)致出血、主動(dòng)脈和主要血管的的破裂[15]，顯示出miR126基因的保守特性。

3 miRNA對血管新生的調(diào)控

3.1 miR126在 Spred-1、VCAM-1、PIK3R2轉(zhuǎn)錄后起抑制作用

鑒別出miRNA所調(diào)節(jié)的靶向miRNA對研究miRNA的功能起著重要的作用。雖然miRNA靶點(diǎn)預(yù)測軟件已被開發(fā)出很多種，很多的靶點(diǎn)被檢測出，但是在體外實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)有相當(dāng)大一部分靶點(diǎn)為假陽性靶點(diǎn)，所以必須經(jīng)過反復(fù)的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證才能確認(rèn)預(yù)測的miRNA結(jié)合位點(diǎn)的真實(shí)性。通過對可能的靶標(biāo)miRNA預(yù)測，研究人員將幾個(gè)可能的miRNA靶標(biāo)潛在的3′UTR序列克隆并用熒光素酶標(biāo)記，并在海拉細(xì)胞中檢測miR126影響熒光素酶的能力，海拉細(xì)胞是一種通常不表達(dá)miR126的細(xì)胞。通過序列的互補(bǔ)發(fā)現(xiàn)了6個(gè)潛在的結(jié)合位點(diǎn)以及在內(nèi)皮細(xì)胞信號(hào)和血管功能中的作用。這些位點(diǎn)包括G蛋白信號(hào)3(RGS3)、Spred-1、pik3r2、整合素α-6(ITGA-6)；以及血管細(xì)胞黏附因子-1(VCAM-1)。miR126顯著地影響了Spred-1、VCAM-1、pik3r2的3′UTR。在內(nèi)皮細(xì)胞中熒光素酶試驗(yàn)同樣證明了反義序列能夠降低內(nèi)源性miR126水平。在miR126下調(diào)時(shí)，熒光素酶標(biāo)記區(qū)包括潛在的Spred-1、VCAM-1和pik3r2的3′UTR表達(dá)水平增高[16]。

3.2 miR126通過靶標(biāo)Spred-1和pik3r2調(diào)控VEGF信號(hào)

Spred-1和pik3r2各自通過獨(dú)立的機(jī)制負(fù)向調(diào)控生長因子信號(hào)[17]。Spred-1通過抑制MAP激酶途徑活性從而抑制生長因子活性[18]，而pik3r2通過負(fù)向調(diào)控P13激酶途徑[19]。生長因子激活的MAP和P13激酶途徑能夠通過測量和評估細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)及蛋白激酶B(AKT)的活性來衡量，它們是這兩個(gè)信號(hào)途徑各自的靶標(biāo)。VEGF引起的磷酸化的ERK和AKT在miR126敲除細(xì)胞中衰減，miR126敲除的細(xì)胞EGF和bFGF刺激的激活的ERK和AKT也有所減少[20]。

3.3 microRNA信號(hào)和血管新新生的關(guān)系

miR126由EGF樣結(jié)構(gòu)物7的內(nèi)含子7編碼。由于miR126通過直接靶向Spred-1和pik3r2從而增強(qiáng)了VEGF信號(hào)通路，因此miR126通過靶向血管新生的負(fù)向調(diào)節(jié)劑，增強(qiáng)了血管生成信號(hào)。miR126在體外影響細(xì)胞的遷移和細(xì)胞骨架的重建、毛細(xì)血管網(wǎng)的穩(wěn)定性，以及細(xì)胞的體外存活[21-23]，它也改變了血管的生成和血管完整性。但在內(nèi)皮細(xì)胞中Pik3r2抑制PI3K-AKT信號(hào)在癌細(xì)胞中增強(qiáng)PI3K-AKT信號(hào)途徑的原因并不清楚[24]。一系列研究證明，miR126是一種多功能miRNA，不但在血管新生方面有重要作用，也在腫瘤生長、侵襲、炎癥反應(yīng)中有重要作用[25]。

4 miRNA對新生血管性疾病的診斷治療作用

miRNA通過3種可能的方式從細(xì)胞分泌：(1) 通過從損傷、炎癥、凋亡或壞死的細(xì)胞中被動(dòng)漏出；(2) 通過外泌體、凋亡小泡和凋亡小體在膜結(jié)合囊泡主動(dòng)分泌；(3) 通過蛋白質(zhì)-miRNA復(fù)合體主動(dòng)分泌[26]。進(jìn)一步了解外泌體miRNA的形成和流通可能不但能幫助判斷緩慢發(fā)展的眼部新生血管疾病的預(yù)后，也能幫助建立活體的miRNA傳遞系統(tǒng)。

治療和調(diào)控血管新生疾病主要依賴藥物治療和外科手術(shù)。然而，這些治療往往伴隨不能預(yù)期的副作用和不可逆的并發(fā)癥。特異性的miRNA靶向血管生成因子的基因也許是一種可行的替代方案。現(xiàn)在有許多正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)致力于治療這類疾病，初步的成果令人鼓舞[11-13]。

MiRNAs也作為一種強(qiáng)有力的疾病分期診斷標(biāo)志物。實(shí)際上，miRNAs已經(jīng)在多種體外細(xì)胞液比如唾液、血清、血漿、乳液以及尿液中被發(fā)現(xiàn)。這些體外循環(huán)的miRNAs能夠在細(xì)胞間傳遞信息并且能判斷細(xì)胞的生理狀態(tài)或疾病進(jìn)展[27-32]。

隨著我們對miRNA的調(diào)控和分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)，新生血管性疾病包括眼部新生血管性疾病將有可能使用這種辦法治療。病理性新生血管導(dǎo)致各種疾病，比如缺血和癌癥。前面敘述了miRNAs對內(nèi)皮細(xì)胞功能特別是血管生成功能的重要作用，特異性的miRNAs能夠在活體調(diào)控血管的完整性和血管生成，為調(diào)控血管生成疾病開辟了新篇章。血管性小RNA治療提供了一種新的辦法，使疾病基因正常化。通過開/關(guān)單個(gè)的靶標(biāo)強(qiáng)有力地抑制毒性或藥物的耐藥性。前體血管性小RNA的類似物或者其拮抗劑可能對病理性新生血管比如腫瘤血管生成和視網(wǎng)膜疾病有效。因?yàn)閙iR126對血管生成性疾病是必須的，miR126類似物可能用于加強(qiáng)缺血后血管生成。許多因素成為血管性小RNA治療的障礙，比如藥物傳遞系統(tǒng)以及對單個(gè)miRNA作用的理解不健全等。

5 血管新生原因及過程

血管內(nèi)皮細(xì)胞生存環(huán)境中充滿各種血管生成因子和抑制因子，正常情況下它們處于平衡狀態(tài)，這種復(fù)雜而精確的平衡使得眼部的血管處于非增殖狀態(tài)，眼部新生血管性疾病多是因?yàn)檫@種平衡被破壞而導(dǎo)致的。有3種方式能導(dǎo)致血管生成：套迭性微血管生長、出芽生長以及原始干細(xì)胞的募集和分化。套迭性微血管生長是由于促進(jìn)血管生長因子激活后，內(nèi)皮細(xì)胞開始向血管腔內(nèi)生長，而同細(xì)胞外基質(zhì)柱形成隔膜將血管腔分為兩部分，進(jìn)而形成兩個(gè)血管腔，并在促血管生成因子的作用下形成分支，血管網(wǎng)路不斷擴(kuò)大。局部釋放血管形成促進(jìn)因子導(dǎo)致了出芽性血管生成。促血管生長因子激活周圍小靜脈血管的內(nèi)皮細(xì)胞，產(chǎn)生纖溶酶原激活劑等酶類，能夠溶解基底膜，于是內(nèi)皮細(xì)胞開始向血管形成刺激劑的方向進(jìn)行增殖和遷移，新生血管芽形成并連接成血管環(huán)；而后不斷募集血管平滑肌細(xì)胞和血管周細(xì)胞，進(jìn)而建立新生血管[32]。缺氧誘導(dǎo)產(chǎn)生血管形成促進(jìn)因子使原始干細(xì)胞募集并分化——周圍血循環(huán)中的血管生長因子刺激原始干細(xì)胞向缺氧的位置聚集并分化成為活性的血管內(nèi)皮細(xì)胞，遷移、增殖形成新生血管。

6 未來方向

角膜新生血管的生成是一個(gè)多步驟、多基因協(xié)同完成的復(fù)雜過程。多種基因共同控制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生、遷移、分化，所以研究各個(gè)基因的調(diào)控機(jī)制及各機(jī)制之間的關(guān)系變得越來越重要。未來的研究方向?qū)⒅铝τ陉U明血管性小RNA家族成員在活體的應(yīng)用，特別是miRNA靶標(biāo)的確立、miRNAs細(xì)胞型的特異性功能以及相關(guān)miRNAs的共同作用；同時(shí)，miRNA對不同血管疾病模型的特性作用仍有待研究。這些研究有助于對大量的血管性疾病進(jìn)行血管性小RNA治療。

[1] CARMELIET P.Angiogenesis in health and disease[J].Nat Med,2003,9(6):1873-1878．

[2] ALEJANDRO A，DARLENE M，F(xiàn)LORENCE C，et al.The endothelial-specific microRNA miR-126 governs vascular integrity and angiogenesis[J].Dev Cell Science，2008，15(2):261-271．

[3] HOOD J D，BEDNARSKI M，F(xiàn)RAUSTO R，et al.Tumor regression by targeted gene delivery to the neovasculature[J].Sci，2002，296(5577):2404-2407．

[4] HE L，HANNON G J.MicroRNAs:small RNAs with a big role in gene regulation[J].Nat Rev Genet，2004，5(7):522-531．

[5] HEUSSCHEN R，van GINK M，GRIFFIOEN A W，et al.MicroRNAs in the tumor endothelium:novel controls on the angioregulatory switchboard[J].Biochem Biophys Act，2010，1805(1):87-96．

[6] 沈永斌，李偉東，姜維良，等.微小RNA-126轉(zhuǎn)染對內(nèi)皮祖細(xì)胞體外生成血管能力的影響[J].臨床薈萃，2013，28(10):1123-1126，封3．

[7] AGRAWAL S，CHAQOUR B.MicroRNA signature and function in retinal neovas-cularization[J].Biol chem，2014，5(1):1．

[8] MAMORU K，YUKIHIRO M，KAZUKO N，et al.miR-126 regulates angiogenic signaling and vascular integrity[J].Dev Cell，2008，15(2):272-284．

[9] TANIGUCHI K，KOHNO R，AYADA T，et al.Spreds are essential for embryonic lymphangiogenesis by regulating vascular endothelial growth factor receptor 3 signaling[J].Mol Cell Biol，2007，27:4541-4550．

[10] UEKI K，F(xiàn)RUMAN D A，YBALLE C M，et al.Positive and negative roles of p85 alpha and p85 beta regulatory subunits of phosphoinositide 3-kinase in insulin signaling[J].Biol Chem，2003，278:48453-48466．

[11] WANG S，OLSON E N.AngiomiRs—key regulators of angiogenesis[J].Curr Opin Genet Devel，2009，19(3):205-211．

[12] LING H，F(xiàn)ABBRI M，CALIN G A.MicroRNAs and other noncoding RNAs as targets for anticancer drug development[J].Nat Rev Drug Discov,2013，12:84-865．

[13] SéGUIN R M，F(xiàn)ERRARI N.Emerging oligonucleotide therapies for asthma and chronic obstructive pulmonary disease[J].Expert Opin Investig Drugs，2009，18:1505-1510．

[14] THUM T.MicroRNA therapeutics in cardiovascular medicine[J].EMBO Mol Med，2012，4:3-14．

[15] 劉成剛，周善璧.miR-184在堿燒傷大鼠角膜新生血管中的表達(dá)及靶基因預(yù)測分析[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2013，33(5):588-592．

[16] 遲源，王海林，謝晚晴，等.MicroRNA調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜新生血管研究進(jìn)展[J].眼科新進(jìn)展，2013，33(2):193-196．

[17] REDIS R S，CALIN S，YANG Y，et al.Cell-tocell miRNA transfer:from body homeostasis to therapy[J].Pharmacol Ther，2012，136:169-171．

[18] CREEMERS E E，TIJSEN A J，PINTO Y M.Circulating microRNAs:novel biomarkers and extracellular communicators in cardiovascular disease[J].Circ Res，2012，110:483-495．

[19] CURSIEFEN C，COLIN J，DANA R，et al.Consensus statementon indications for anti-angiogenic therapy in the management of corneal diseases associated with neovascularisation:outcome of an expert roundtable[J].Br J Ophthalmol，2012，96:3-9．

[20] ZHU N，ZHANG D，XIE H，et al.Endothelial-specific intron-derived miR-126 is down-regulated in human breast cancer and targets both VEGFA and PIK3R2[J].Mol Cell Biochem，2011，351(1-2):157-164．

[21] AZAR D T. Corneal angiogenic privilege: angiogenic and antiangiogenic factors in corneal avascularity, vasculogenesis, and wound healing(an American Ophthalmological Society thesis)[J].Trans Am Ophthalmol Soc, 2006,104:264-302.

[22] MADDULA S，DAVIS D K，MADDDULA S，et al.Horizons in Therapy for Corneal Angiogenesis[J].Ophthalmol，2011，118(3):591-599．

[23] QAZI Y，MADDULA S，AMBATI B K.Mediators of ocular angiogenesis[J].J Genet，2009，88(4):495-515．

[24] AIELLO L P，WONG J S.Role of vascular endothelial growth factor in diabetic vascular complications[J].Kidney Int Suppl，2000，58:S113-119．

[25] PATHOL A J，DVORAK H F，BROWN L F，et al.Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor,microvascular hyperpermeability，andangiogenesis[J].Ophthalmol，1995，146(5):1029-1039．

[26] SENGER D R，LEDBETTER S R，CLAFFEY K P，et al.Stimulation of endothelial cell migration by vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor through cooperative mechanisms involving the alphavbeta3 integrin,osteopontin，and thrombin[J].Am J Pathol，1996，149(1):293-305．

[27] KLETTNER A，ROIDER J.Treating age-related macular degeneration-interaction of VEGF-antagonists with their target[J].Mini Rev Med Chem，2009，9:1127-1135．

[28] 鮑玉洲，張艷敏，李建新.人表皮生長因子真核細(xì)胞緩釋型滴眼劑的基因治療研究[J].河南醫(yī)學(xué)研究，2007，16(1):79．

[29] CASEY R，LI W W.Factors controling ocular angiogenesis[J].Am J Ophthalmol，1997，124(4):521-529．

[30] BARKER K S, PARK H, PHAN Q T, et al. Transcriptome profile of the vascular endothelial cell response to Candida albicans[J].J Infect Dis，2008，198:193-202.

[31] RISAU W.Mechanisms of angiogenesis[J].Nat，1977，386:671-674．

[32] GIACOMINI C，F(xiàn)ERRARI G，BIGNAMI F，et al.Alkali burn versus suture-induced corneal neovascularization in C57BL/6 mice:an overview of two common animal models of corneal neovascularization[J].Exp Eye Res，2014，121:1-4．

2015-04-28

2015-06-09

國家青年科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81201184)

程帥帥(1989-)，男，山東濱州人，在讀碩士研究生。E-mail：victorcs 0211@126.com

張紅 E-mail:Dr.hzhang2007@hotmail.com

程帥帥,張紅.miR126對角膜新生血管的影響[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2015，34(5)：828-831．

R77

1671-6264(2015)05-0828-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.05.033