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    中醫(yī)藥防治腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的研究進(jìn)展*

    2015-03-21 06:52:39呂孝冬仲維娜
    黑龍江中醫(yī)藥 2015年2期
    關(guān)鍵詞:轉(zhuǎn)分化防己腎小管

    秦 曼 呂孝冬 仲維娜

    (黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院·哈爾濱 150036)

    腎間質(zhì)纖維化(renal interstitial fibrosis,RIF)在慢性腎衰竭(chronic renal failure,CRF)中的作用已經(jīng)被大量臨床及實(shí)驗(yàn)資料所證實(shí),腎小管上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)是RIF發(fā)生發(fā)展的核心環(huán)節(jié)。目前國內(nèi)外學(xué)者針對EMT機(jī)制的研究,主要著重于細(xì)胞因子方面。大量研究表明,EMT才是保護(hù)腎功能、防治CRF發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵?;诖耍I臟病學(xué)者做了大量研究,包括中藥單體、經(jīng)驗(yàn)復(fù)方制劑及經(jīng)典方劑,現(xiàn)總結(jié)如下:

    1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對EMT發(fā)生機(jī)理的研究概述

    EMT是眾多損傷因子長期刺激誘發(fā)的細(xì)胞表型改變,直接參與小管-間質(zhì)纖維化進(jìn)程,腎臟損傷后,在腎臟胚胎發(fā)育中高表達(dá)的一些因子、蛋白重新表達(dá),轉(zhuǎn)分化表達(dá)胚胎間充質(zhì)細(xì)胞表型,這過程類似胚胎腎發(fā)育過程中后腎間充質(zhì)細(xì)胞向上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化的逆轉(zhuǎn)。其特征是腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)原纖維出現(xiàn)并突破基底膜游離到腎間質(zhì)中,與腎間質(zhì)細(xì)胞、膠原纖維混合存在,受損并處于恢復(fù)狀態(tài)的腎小管上皮細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞等間胚葉細(xì)胞轉(zhuǎn)化,產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)[1],同時(shí)大量分泌膠原,這導(dǎo)致了腎臟結(jié)構(gòu)的重塑,使得ECM增加而降解減少,促進(jìn)RIF的產(chǎn)生[2]。主要表現(xiàn)為:上皮細(xì)胞極性及胞間的緊密連接消失,上皮型鈣黏蛋白(E-cadherin)表達(dá)減少,基底膜斷裂,a-平滑肌肌動蛋白(a-SMA)重新表達(dá),Vimentin表達(dá)增加,肌動蛋白微絲重組以及細(xì)胞遷移和浸潤增加[3,4]。

    2 單味中藥及其有效提取物的抗EMT研究

    單味中藥及其提取物抗EMT的研究多集中在具有“補(bǔ)益、活血、化瘀”等功用的中藥,如:黃芪、大黃、杜仲、丹參、紅花。

    2.1 黃芪

    牟娜等[5]報(bào)道黃芪可通過抑制DM大鼠腎皮質(zhì)轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)的過度表達(dá),抑制EMT進(jìn)程。左川[6]等通過研究發(fā)現(xiàn),黃芪可通過核酸和蛋白水平抑制腎臟結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor,CTGF)的表達(dá),從而減輕和改善單側(cè)輸尿管梗阻(UUO)大鼠RIF的進(jìn)展。

    2.2 大黃

    大黃的主要活性成分為大黃酸、大黃素等。秦建華等[7]認(rèn)為,大黃可調(diào)節(jié)腎臟細(xì)胞增殖、表型轉(zhuǎn)化乃至凋亡,抑制促纖維化因子的合成與分泌,調(diào)節(jié)ECM合成與降解,進(jìn)而起到抗EMT的作用。

    2.3 杜仲

    藥理研究表明,杜仲可抗病毒、調(diào)節(jié)甘油三酯及膽固醇含量、抑制腫瘤細(xì)胞生長[8]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),杜仲可抑制腎臟組織CTGF的過度表達(dá),增加基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)的表達(dá)[9],進(jìn)而減緩腎皮質(zhì)纖維化的病程進(jìn)展[10]。

    2.4 丹參

    丹參是中藥活血化瘀的代表藥物。趙愛青等[11]應(yīng)用丹參注射液治療UUO大鼠,發(fā)現(xiàn)腎組織TGF-β1、α-SMA的表達(dá)面積均明顯下降,EMT進(jìn)程受到抑制,RIF面積明顯減小。有研究表明丹參可抑制人腎成纖維細(xì)胞增殖,并誘導(dǎo)c-myc蛋白高水平表達(dá)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡,長期大量使用可能對RIF病變有一定療效,防止或減少疤痕的形成,延緩慢性腎臟病進(jìn)展,減少終末期腎病的發(fā)生[12]。

    2.5 紅花

    藥理研究表明[13],紅花可降低機(jī)體甘油三酯和膽固醇含量,抗血小板聚集,增加冠脈血流量,提高機(jī)體耐養(yǎng)能力,抑制腎小管上皮細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化標(biāo)志物a-SMA和Ⅲ型膠原的表達(dá),拮抗EMT。

    3 中醫(yī)經(jīng)典方劑的抗EMT研究

    中醫(yī)經(jīng)典方劑在治療EMT方面成效顯著,包括六味地黃湯、抵擋湯、防己黃芪湯、四妙散、真武湯等。

    3.1 六味地黃湯

    唐群等[14]通過觀察5/6腎切除大鼠腎組織缺氧誘導(dǎo)因子1a(HIF-1a)、CTGF蛋白水平,證實(shí)六味地黃湯可以通過改善HIF-1a,調(diào)控CTGF從而改善腎小管間質(zhì)部分的慢性缺氧,從而影響腎小管上皮細(xì)胞和間質(zhì)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)分化。

    實(shí)驗(yàn)證實(shí)[15],六味地黃湯可明顯上調(diào)E-cadherin表達(dá)量,降低a-SMA和FSP-1表達(dá),從而抑制EMT發(fā)生。

    3.2 抵擋湯

    馮宏漢等[16]經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)抵擋湯可提高纖溶活性,維持腎間質(zhì)正常血循環(huán),減少腎組織a-SMA相對陽性表達(dá)面積并抑制其在腎間質(zhì)的表達(dá),減少纖溶酶原激活劑抑制物-1(plasminogen activator,PAI-1)蛋白表達(dá)面積,抑制EMT,促進(jìn)ECM降解。

    3.3 防己黃芪湯

    李建秋[17]等經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)防己黃芪湯可有效下調(diào)a-SMA的表達(dá),下調(diào)TGF-β1表達(dá),上調(diào)BMP-7的表達(dá),從而抑制EMT的產(chǎn)生與發(fā)展。張長明等[18]通過實(shí)驗(yàn)證明防己黃芪湯可以有效降低IL-6濃度提高腎組織TGF-β1濃度,陳洪宇[19]等觀察阿霉素腎病大鼠腎組織單核細(xì)胞趨化蛋白-1mRNA轉(zhuǎn)錄和蛋白水平,證明防己黃芪湯可通過降低其表達(dá)以抑制EMT,改善腎臟病理,減少蛋白尿。

    3.4 四妙散

    楊麗花[20]通過對四妙散含藥血清干預(yù)尿酸誘導(dǎo)的人腎小管上皮細(xì)胞(HK-2)纖維化模型的實(shí)驗(yàn)證實(shí),四妙散可以改善尿酸誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變,下調(diào)TGF-β1、a-SMAmRNA和蛋白的表達(dá),上調(diào)E-Cadherin mRNA和蛋白的表達(dá),抑制EMT發(fā)生發(fā)展。

    3.5 真武湯

    周波等[21]對UUO模型大鼠試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),真武湯能降低模型大鼠血清中肌酐及尿素氮含量,抑制血清中Ang-II和ILK的蛋白表達(dá)以及腎組織中FN和MMP-9蛋白的表達(dá),進(jìn)而抑制EMT,降低RIF程度。

    4 討論

    EMT的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多因素、多途徑的復(fù)雜過程,目前關(guān)于其治療的研究還不盡完善,本文闡述了部分中藥及方劑抑制EMT的機(jī)制。中醫(yī)藥干預(yù)EMT的研究,主要集中在補(bǔ)益、活血、化瘀這幾個(gè)方面發(fā)揮作用,有的甚至已深入到分子生物學(xué)、蛋白表達(dá)等研究水平。但總體來說大部分研究主要還是局限于動物試驗(yàn),臨床觀察相對較少。通過動物造模雖然可以模擬某一器官的特定病變,但動物的機(jī)體代謝和損傷組織的恢復(fù)與人類在很多方面還是有所不同。另動物試驗(yàn)不能很好的反映中醫(yī)的辯證施治精髓,不能體現(xiàn)人類疾病在全身表現(xiàn)的整體觀,因而中醫(yī)藥在抗EMT的研究中受到一定限制。EMT的產(chǎn)生是受到很多因素共同作用的結(jié)果,而中醫(yī)藥在這一領(lǐng)域的研究還較為零散,得出的許多結(jié)論往往僅代表個(gè)人觀點(diǎn),缺乏大樣本病例研究的支持,今后若能在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下借助現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究成果,深入研究中醫(yī)藥防治EMT的機(jī)制和作用環(huán)節(jié),或者將已經(jīng)取得大樣本臨床病例應(yīng)用且療效顯著的中藥處方,用含藥血清進(jìn)行體外藥效學(xué)研究,將有助于開發(fā)出具有抗EMT的新型藥物。

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    [20] 楊麗花.四妙散對尿酸誘導(dǎo)的人腎小管上皮細(xì)胞(HK-2)TGF-β1、a-SMAmRNA及E-Cadherin表達(dá)的影響.福州:福建中醫(yī)藥大學(xué),2014.

    [21] 周波.ILK信號通路對UUO大鼠腎間質(zhì)纖維化的調(diào)控機(jī)制及真武湯的治療研究.哈爾濱:黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),2012.

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