兒童分泌性中耳炎與變應(yīng)性鼻炎相關(guān)研究進展

李穎趙守琴1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（北京100730）2首都醫(yī)科大學(xué)耳鼻咽喉頭頸科學(xué)教育部重點實驗室（北京100730）

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兒童分泌性中耳炎與變應(yīng)性鼻炎相關(guān)研究進展

李穎1，2趙守琴1，2
1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（北京100730）
2首都醫(yī)科大學(xué)耳鼻咽喉頭頸科學(xué)教育部重點實驗室（北京100730）

【摘要】分泌性中耳炎是兒童的常見病與多發(fā)病，是引起兒童聽力下降的常見原因之一。為深入了解兒童分泌性中耳炎與變應(yīng)性鼻炎之間的內(nèi)在聯(lián)系，本文收集了相關(guān)研究文獻。研究表明分泌性中耳炎與變應(yīng)性鼻炎之間存在流行病學(xué)、病理生理學(xué)方面的聯(lián)系，抗過敏治療對分泌性中耳炎具有短期療效并可有效防止分泌性中耳炎復(fù)發(fā)。采用鼻內(nèi)類固醇激素治療后，其治愈率明顯增加。這些發(fā)現(xiàn)為人們深入研究變態(tài)反應(yīng)性疾病與分泌性中耳炎形成機制間的聯(lián)系、抗過敏治療對復(fù)發(fā)性分泌性中耳炎的有效性以及針對該病更廣泛的藥物治療研究提供了重要參考。

【關(guān)鍵詞】分泌性中耳炎；變應(yīng)性鼻炎；鼻內(nèi)類固醇激素

分泌性中耳炎（otitis media with effusion，OME）是兒童的常見病與多發(fā)病，是引起兒童聽力下降的常見原因之一。急性中耳炎（AOM）和分泌性中耳炎發(fā)生在中耳炎連續(xù)發(fā)病過程的不同時期，前者指臨床表現(xiàn)為中耳滲出伴耳痛、耳漏、發(fā)熱或過敏，一種或多種癥狀和體征急性發(fā)作的中耳感染。后者指不伴有急性中耳炎癥狀和體征的，以中耳積液及聽力下降為主要特征的中耳非化膿性炎性疾病。研究發(fā)現(xiàn)大約90％的學(xué)齡前兒童和25％的學(xué)齡兒童曾患OME，最常見于6個月-4歲兒童。在美國，每年有2200萬診斷為OME的患兒，每年造成的直接和間接損失估計達40億美元［1］。我國尚缺乏本病的詳細的、大樣本的流行病學(xué)報道。最近一次流行病學(xué)調(diào)查為2004年中國香港2-3歲、4-5歲及6-7歲兒童OME發(fā)病率為5.2％-30.7％，與西方文獻報告沒有顯著性差異［2］。

1　兒童分泌性中耳炎防治的重要性

學(xué)齡前兒童正是語言形成及發(fā)展的關(guān)鍵時期，調(diào)查OME患兒發(fā)現(xiàn)，3歲兒童中語言能力差者占6％-8％，幼兒園兒童中，有2％-13％表現(xiàn)為語言發(fā)育遲緩，在學(xué)齡前出現(xiàn)言語發(fā)育障礙，影響交流和閱讀寫作能力［1］。分泌性中耳炎在國內(nèi)外兒童中有較高的發(fā)病率，因此，找到有效可行的分泌性中耳炎的防治方法，減小分泌性中耳炎對學(xué)齡前兒童言語發(fā)育水平及交流能力的不利影響有重要意義。

2　兒童分泌性中耳炎的病因?qū)W

分泌性中耳炎發(fā)病機制及病因迄今尚未完全闡明，可能的病因有咽鼓管阻塞、感染、變態(tài)反應(yīng)等。在眾多病因中，公認咽鼓管機械性阻塞及功能障礙一直處于主要地位。自1931年首次提出中耳疾病與變應(yīng)性鼻炎具有相關(guān)性，到從OME患兒的中耳積液中觀察到嗜酸性粒細胞，其研究支持中耳參與和鼻-鼻竇相似的過敏性反應(yīng)［3］，變態(tài)反應(yīng)參與OME發(fā)病機制這一思想一直延續(xù)至今。2004年通過檢測T淋巴細胞、白介素-4 mRNA+細胞等首次驗證了在OME患者中耳積液、鼻咽部及上呼吸道有相似的免疫反應(yīng)［4］，進一步完善了“上下呼吸道炎癥一致性”學(xué)說。即上呼吸道、鼻、鼻咽、咽鼓管及中耳黏膜形成一巨大的免疫應(yīng)答網(wǎng)絡(luò)，在病理因素作用下可出現(xiàn)各種免疫細胞增殖、失衡和遷移現(xiàn)象。中耳黏膜作為其中之一，具有與其它黏膜相似的免疫機制。近年來隨著分泌性中耳炎與過敏性鼻炎、哮喘等變態(tài)反應(yīng)性疾病共同發(fā)病機制的深入研究，更多證據(jù)表明變態(tài)反應(yīng)與分泌性中耳炎之間存在病理生理方面的聯(lián)系，促使對激素在治療分泌性中耳炎中的作用做進一步研究。

3　兒童分泌性中耳炎治療現(xiàn)狀

國內(nèi)外指南［1，5］均建議OME患兒應(yīng)嚴密觀察3個月。美國指南還提出對于處于觀察階段的非高?；純海瑹o論是藥物還是手術(shù)干預(yù)均百害而無一利，而觀察等待對患兒則無害處。不主張普遍長期使用抗生素、聯(lián)合使用抗組胺藥及減充血劑、口服激素；除個別病例外鼻噴激素也無療效；尚無證據(jù)支持咽鼓管通氣，口服或鼓室內(nèi)注射黏液促排劑等藥物的治療作用。至今對分泌性中耳炎的最佳治療方法仍存在爭議，而有效的治療藥物或方法選擇也很有限。但指南中僅將患兒分為高危兒童與非高危兒童，對非高?；純褐惺欠癜橛衅渌儜B(tài)反應(yīng)性疾病及其如何治療并未進一步說明。既然變態(tài)反應(yīng)與分泌性中耳炎相關(guān)，我們有必要對分泌性中耳炎和變應(yīng)性鼻炎之間的流行病學(xué)和病理生理學(xué)聯(lián)系等進行總結(jié)，進一步分析在伴有其它變態(tài)反應(yīng)性疾病的患兒中類固醇激素在分泌性中耳炎中的作用及其治療。

4　分泌性中耳炎和變態(tài)反應(yīng)性疾病的流行病學(xué)

分泌性中耳炎和變應(yīng)性鼻炎之間的流行病學(xué)聯(lián)系已在許多試驗中被證實，即患有慢性或復(fù)發(fā)性O(shè)ME患者的變應(yīng)性鼻炎發(fā)病率遠高于同年齡組的一般人群，發(fā)病率從24％到89％不等，這取決于人群特點和診斷過敏、變應(yīng)性鼻炎的標(biāo)準不同［6-10］。

2013年的一項臨床研究表明，單純變應(yīng)性鼻炎伴OME兒童的發(fā)病率（33.8％）高于不伴OME兒童的發(fā)病率（16％），兩者具有顯著性差異。進一步發(fā)現(xiàn)，漿液性中耳積液的OME兒童伴變應(yīng)性鼻炎和哮喘的發(fā)病率高于黏液性中耳積液的兒童。另有研究表明，OME患者較對照組患有變應(yīng)性鼻炎、哮喘、特應(yīng)性皮炎、過敏性結(jié)膜炎等變態(tài)反應(yīng)性疾病的發(fā)病率高［11］。在兩項關(guān)于OME患兒的臨床試驗中，分別有50％和89％的患兒合并有變應(yīng)性鼻炎（符合至少兩條標(biāo)準：皮膚點刺試驗陽性，鼻嗜酸性粒細胞增多，血清免疫球蛋白IgE升高）［8］，其中83％有家族過敏史［7］。研究認為該年齡段的變應(yīng)性鼻炎是分泌性中耳炎的發(fā)病誘因，對慢性分泌性中耳炎患兒適當(dāng)?shù)谋茄字委熆稍谝欢ǔ潭壬媳苊夤哪ぶ霉苁中g(shù)。

5　分泌性中耳炎和過敏原的相關(guān)性

分泌性中耳炎兒童中對呼吸道和食物過敏原介導(dǎo)的IgE型變態(tài)反應(yīng)的發(fā)病率有明顯增加。在Nguyen研究中［6］，經(jīng)皮膚點刺試驗證明24％的同時實施鼓膜置管術(shù)和腺樣體切除術(shù)的OME患兒為過敏體質(zhì)。同樣，在復(fù)發(fā)性O(shè)ME患兒（已使用預(yù)防性抗生素和鼻內(nèi)類固醇激素或沒有使用鼻內(nèi)類固醇激素治療）中，過敏性疾病的發(fā)病率為24％［10］。為了評估全身性類固醇激素的療效，在一項慢性O(shè)ME兒童的隨機對照試驗中，通過皮膚點刺測試表明，41.8％的患兒取得積極療效［12］。對復(fù)發(fā)性O(shè)ME患兒（年齡為1.5-9歲）的隨機調(diào)查中，78％的患兒在針對食物的皮膚點刺試驗、特異性IgE和食物過敏試驗中對1種或多種食物過敏原反應(yīng)呈陽性。去除日常飲食中所涉及的食物過敏原后，86％的OME患兒得到了改善。16周后，受試者重新食用有含過敏原的食物，結(jié)果94％的受試者復(fù)發(fā)OME［12］。

6　分泌性中耳炎和變應(yīng)性鼻炎的病理生理學(xué)

變應(yīng)性鼻炎與咽鼓管功能障礙之間存在一定聯(lián)系。由于咽鼓管咽口與鼻咽相連，諸如變應(yīng)性鼻炎等變態(tài)反應(yīng)性疾病會以與引起鼻黏膜炎癥同樣的方式引起咽鼓管炎癥，通過過敏原介導(dǎo)肥大細胞及其它炎性細胞釋放炎癥介質(zhì)（組胺、白細胞三烯、前列腺素）引起咽鼓管炎癥，導(dǎo)致纖毛運動功能減弱，延遲急性中耳炎積液的清除，導(dǎo)致OME的復(fù)發(fā)。在對23只幼兒獼猴的被動致敏試驗中發(fā)現(xiàn)，鼻內(nèi)花粉抗原免疫試驗明顯使咽鼓管功能受到損害［13］，而大鼠的組胺免疫試驗表明，組胺介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)使咽鼓管水腫、阻塞，明顯減弱了咽鼓管的平衡中耳內(nèi)外壓力的功能［14］。大鼠鼻過敏原免疫試驗中預(yù)防性使用免疫調(diào)節(jié)性寡核苷酸可以減輕咽鼓管的炎癥、對黏膜細胞纖毛的損害［15］。

在一些臨床中也有類似研究。O‘Connor等發(fā)現(xiàn)在變應(yīng)性鼻炎患者中，鼻過敏原免疫反應(yīng)可引起中耳負壓，推測免疫反應(yīng)和物理因素共同參與OME的發(fā)病機制［16］。在過敏高發(fā)季節(jié)，60％患有季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎兒童的咽鼓管功能障礙加重，并且與變應(yīng)性鼻炎癥狀嚴重程度有關(guān)，但是，不一定會導(dǎo)致OME的加重［17］。對OME患兒的鼻內(nèi)組胺免疫試驗表明，伴變應(yīng)性鼻炎的OME患兒咽鼓管功能障礙程度更重［8］。國內(nèi)也有研究表明，變應(yīng)性鼻炎為兒童SOM的主要危險因素［18］。

7　分泌性中耳炎的抗過敏治療

近年來，基于變應(yīng)性鼻炎和分泌性中耳炎的病理生理學(xué)聯(lián)系，研究者提出抗過敏治療是否可有效治療分泌性中耳炎及防治復(fù)發(fā)［19，20，21］。

7.1抗組胺藥和減充血劑

Chimona T等的動物研究表明，抗組胺藥可有效治療咽鼓管功能障礙和分泌性中耳炎［22］。然而，一項16個隨機對照試驗的Meta分析表明，抗組胺藥、減充血劑、或聯(lián)合抗組胺藥和減充血劑與安慰組相比對治療OME無顯著效果［23］。因此，抗組胺藥仍未推薦用于OME的治療［24］。

7.2口服類固醇激素

近幾年，幾乎所有的研究都表明，與非類固醇治療相比，類固醇激素（主要是強的松）有短期治療效果［10］。激素對OME的治療機制包括抑制花生四烯酸和相關(guān)炎癥介質(zhì)、促使咽鼓管周圍淋巴組織萎縮、增強咽鼓管黏膜表面活性物的分泌、降低中耳積液黏稠度［25］。

在對6項隨機臨床試驗進行Meta分析中，口服類固醇治療7-14天（劑量范圍從0.15-1.5mg/kg/天）的中耳積液清除率高于未口服類固醇的患兒［26］。同時，口服抗生素聯(lián)合類固醇激素比單獨服用類固醇激素見效快［27］。與單獨服用抗生素相比，聯(lián)合阿莫西林-強的松治療2周后，80-90％的OME患兒可完全或部分改善，效果最好的是4-10歲的不伴腺樣體肥大的OME患兒［28］。

研究表明，低劑量口服類固醇伴或不伴抗生素的聯(lián)合治療在短期內(nèi)可改善OME，但還缺少對長期療效的研究，所需劑量并不清楚。但對于過敏體質(zhì)的OME患兒高劑量的類固醇激素是明顯有效的。若需長期口服治療OME其副作用仍需觀察。

7.3鼻內(nèi)類固醇激素（INSs）

INSs可局部吸收，安全性高，在鼻、鼻咽和ET局部可發(fā)揮抗炎癥作用。因此可長時間使用（3-12個月），可保證長期療效。目前已有六類INSs被批準用于兒童：糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸倍氯米松、曲安奈德和氟尼縮松。其中，糠酸莫米松、氟替卡松、糠酸莫米松、曲安奈德批準在2歲兒童中使用。所有這些藥物目前都被批準用于治療變應(yīng)性鼻炎，但不能完全用于OME。

臨床指南提出INSs結(jié)合抗生素可作為治療短期OME兒童的一種方法。Tracy等將OME患兒（3-11歲，患病≥3個月）隨機分為三個治療組：預(yù)防性應(yīng)用抗生素組；預(yù)防性應(yīng)用抗生素加鼻內(nèi)丙酸倍氯米松組（336mg/天）；預(yù)防性抗生素加鼻內(nèi)安慰劑組。中耳鼓室壓和電耳鏡檢查結(jié)果表明，丙酸倍氯米松加抗生素組比單獨抗生素或安慰劑組在前8周得到了較快改善。在12周，只有聯(lián)合治療組在雙側(cè)中耳壓方面顯著改善。此外，12周抗生素加丙酸倍氯米松治療比單獨使用抗生素，癥狀明顯減輕［9］。

7.4鼻內(nèi)類固醇激素治療分泌性中耳炎的臨床試驗進展

雖然抗過敏治療不作為OME的常規(guī)推薦治療方法［24］，但基于大量的臨床研究及動物實驗表明變應(yīng)性鼻炎與OME有很大的相關(guān)性。至少在短期內(nèi)，鼻內(nèi)類固醇激素可作為治療OME的另一選擇。

最近的一項隨機性前瞻試驗中，122名伴或不伴腺樣體肥大的OME患兒（3-15歲），接受糠酸莫米松鼻噴霧劑（MFNS）100 μg/天或觀察等待6周。用MFNS治療的患者治愈率明顯增加。受試者為過敏體質(zhì)的個體中，接受MFNS患兒的腺樣體與后鼻孔比率有顯著改善，但在接受安慰劑的患兒中沒有改善。對這些患兒進行1年的隨訪證明鼻內(nèi)類固醇激素有持久的療效［29］。國內(nèi)也有類似研究［30］。

8　小結(jié)

咽鼓管功能障礙是分泌性中耳炎的主要發(fā)病機制，但對其防治仍缺乏有效措施，探索分泌性中耳炎和變態(tài)反應(yīng)間的聯(lián)系可為其抗過敏治療提供臨床依據(jù)。已有研究表明［3，31-33］：（1）分泌性中耳炎和變態(tài)反應(yīng)之間存在流行病學(xué)和病理生理學(xué)聯(lián)系；（2）考慮患兒年齡小，全麻存在一定風(fēng)險，手術(shù)治療本身對其心理、學(xué)習(xí)生活等影響，在不影響語言發(fā)育、日常交流的情況下延遲手術(shù)干預(yù)繼續(xù)保守治療可能是更安全的選擇；（3）已有大量臨床試驗證明予OME患兒激素治療，在短期的防治中有明顯效果，但其長期效果仍需觀察；（4）針對口服類固醇激素可能出現(xiàn)的行為改變、食欲增加、體重增加、腎上腺素和生長激素抑制等副作用，尚未發(fā)現(xiàn)由于短期低劑量口服糖皮質(zhì)激素可引起嚴重或長期不良影響。局部使用亦未發(fā)現(xiàn)；（5）鼻內(nèi)類固醇激素與口服類固醇可取得相同治療效果，但前者為局部給藥，對全身影響更??；（6）激素治療對OME伴腺樣體肥大及變應(yīng)性鼻炎、哮喘等變態(tài)反應(yīng)性疾病的患兒效果更為明顯。因此，非過敏體質(zhì)或不伴有其它變態(tài)反應(yīng)性疾病的患兒，確診OME后可觀察三個月不予治療，如果患兒伴有其它變態(tài)反應(yīng)性疾病則予激素治療可得到明顯治療效果。

由于分泌性中耳炎是一種自限性疾病，更需進行大量臨床試驗驗證目前認為有效的結(jié)果是否受自愈因素影響；鼻內(nèi)類固醇激素適用的劑量、人群仍需進一步明確；變態(tài)反應(yīng)性疾病成為分泌性中耳炎的危險因素的機制以及對復(fù)發(fā)性分泌性中耳炎抗過敏治療是否有效仍需深入研究。

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Advances in Clinical Research on Otitis Media with Effusion and Allergic Rhinitis in Children

LI Ying1，2ZHAO Shouqin1，2
1 Department of Otolaryngology Head and Neck Surgery，Beijing Tongren Hospital，Capital Medical University，Beijing 100730，China
2 Ministry of Education Key Laboratory of Otolaryngology Head and Neck Surgery，Capital Medical University，Beijing 100730，China
Corresponding author:ZHAO ShouqinEmail:shouqinzhao@163.com

【Abstracts】Otitis media with effusion is a common and frequently occurring disease in children，and one of the most common causes of hearing loss in the pediatric population.To further understand the relationship between otitis media with effusion and allergic rhinitis in children，relevant research literature was reviewed.Research shows that，from epidemiology and pathophysiology evidence，otitis media with effusion and allergic rhinitis are related，and treatments against allergy are beneficial for otitis media with effusion in short-term and can effectively prevent its recurrence.The rate of recovery from otitis media with effusion is significantly increased after treatment with steroids.These findings provide an important reference for further studies of the relationship between allergic diseases and the mechanisms of pathogenesis of otitis media with effusion，the effectiveness of anti-allergy treatments for recurrent otitis media with effusion，and development of additional medical treatments for the disease.

【Key words】otitis media with effusion；allergic rhinitis；steroids

【中圖分類號】R764.21

【文獻標(biāo)識碼】A

【文章編號】1672-2922（2016）02-295-4

DOI:10.3969/j.issn.1672-2922.2016.02.034

作者簡介：李穎，碩士學(xué)位在讀，研究方向：分泌性中耳炎的病因與治療

通訊作者：趙守琴，Email:shouqinzhao@163.com

收稿日期：（2015-10-08審核人：陳偉）