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    腸道菌群與相關(guān)代謝性及消化系統(tǒng)疾病的關(guān)系

    2015-03-21 01:25:47陸穎影胡國勇王興鵬
    國際消化病雜志 2015年2期
    關(guān)鍵詞:菌群腸道細(xì)菌

    陸穎影 胡國勇 王興鵬

    1 腸道菌群的組成

    人體腸道內(nèi)生活著大量微生物,稱為腸道菌群,它是一個復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng),在機體出生時便開始形成,在隨后的幾天內(nèi)逐步完善。腸道菌群主要由9個門的細(xì)菌和一種古菌組成[1],其中厚壁菌門和擬桿菌門占絕大多數(shù)(>98%)[2]。菌群在腸道的分布類型和濃度變化差異很大,近端小腸細(xì)菌濃度在103CFU/mL~104CFU/mL之間,回腸末端細(xì)菌濃度在105CFU/mL~109CFU/mL之間,結(jié)腸細(xì)菌濃度在1011CFU/mL~1012CFU/mL之間。腸道菌群在特定的個體中分布是非常穩(wěn)定的,正常成年人腸道內(nèi)的微生物總質(zhì)量為1~2 kg,包含500~1 000個不同的種類,其細(xì)胞總量幾乎是人體自身細(xì)胞的10倍,編碼的基因數(shù)量至少是人體自身基因的100倍[2-3]。腸道菌群的基因組信息被稱為腸道元基因組,與人的基因組一起,通過與環(huán)境的相互作用,影響著人的生理代謝。因此,腸道菌群可以看成是人體的一個細(xì)菌器官。

    2 腸道菌群的功能

    2.1 代謝和營養(yǎng)功能

    結(jié)腸微生物群的主要代謝功能是對食物殘渣以及腸道上皮細(xì)胞分泌的黏液進(jìn)行發(fā)酵分解。在結(jié)腸中,碳水化合物的發(fā)酵是主要的能量來源,蛋白質(zhì)和肽在菌群作用下進(jìn)行無氧代謝,產(chǎn)物是短鏈脂肪酸,但同時也產(chǎn)生一系列的潛在毒性物質(zhì),如氨、胺、苯酚、巰基化合物以及吲哚。代謝產(chǎn)生的短鏈脂肪酸可以營養(yǎng)腸上皮細(xì)胞,丁酸鹽是結(jié)腸上皮細(xì)胞的主要能量來源。另外,腸道細(xì)菌還參與了機體維生素的合成,并可促進(jìn)各種離子如鈣、鎂、鐵離子的吸收。

    2.2 免疫和屏障功能

    腸道菌群、腸上皮以及腸道相關(guān)淋巴組織之間形式多樣的相互作用,促進(jìn)了機體免疫記憶的形成。對于成年機體,腸道菌群與宿主的相互作用可經(jīng)常性調(diào)節(jié)免疫機能。另外,腸道菌群主要通過營養(yǎng)競爭、腸道上皮細(xì)胞黏附位點競爭以及產(chǎn)生抗菌物質(zhì)等機制發(fā)揮屏障功能,抵御外來菌定殖于腸道。

    3 腸道菌群和疾病

    目前認(rèn)為,腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變和失衡與多種疾?。òǜ尾 ⒛c道疾病、糖尿病和肥胖)有密切的關(guān)系。

    3.1 腸道菌群與肝病

    腸道的血流經(jīng)門靜脈系統(tǒng)回流入肝,肝臟通過膽汁分泌和腸肝循環(huán)影響腸道功能,它們之間的病理生理聯(lián)系稱之為“腸-肝軸”。研究表明,腸道菌群的改變在肝臟疾病的發(fā)生和進(jìn)展中扮演了重要的角色,而應(yīng)用腸道微生態(tài)制劑能改善肝臟病變,目前在臨床上已被廣泛用于肝病的治療[4]。慢性病毒性肝炎患者存在內(nèi)毒素血癥和肝小葉壞死,肝細(xì)胞再生和儲脂細(xì)胞分化有直接聯(lián)系[5]。目前,非酒精性脂肪性肝?。∟FALD)已經(jīng)成為發(fā)病最多、增長最快的慢性肝臟疾病之一,大量研究表明,腸道菌群在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的發(fā)生中起重要作用[6]。細(xì)菌過度生長和腸道通透性改變是解釋內(nèi)毒素血癥和炎性反應(yīng)始動的主要機制,Wigg等[7]揭示了細(xì)菌過度生長和NASH之間的關(guān)系,而Far hadi等[8]通過動物模型揭示了腸道通透性的改變,酒精性脂肪肝也與腸源性內(nèi)毒素血癥相關(guān),其機制可能是乙醇攝入腸道,引起腸黏膜損傷,腸道菌群紊亂,產(chǎn)生內(nèi)毒素致腸上皮細(xì)胞通透性增加,從而發(fā)生細(xì)菌移位及內(nèi)毒素血癥[9]。而在肝硬化患者中,存在腸道菌群的明顯失調(diào),Wu等[10]研究表明肝硬化患者腸道腸桿菌屬明顯增加,雙歧桿菌及乳酸桿菌屬明顯減少,提示腸道細(xì)菌移位發(fā)生機會感染增加。原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)的發(fā)生也與腸道菌群失調(diào)有關(guān),Dapito等[11]指出慢性損傷性肝臟的腫瘤形成依賴于腸道菌群和肝細(xì)胞中Toll樣受體4(TLR4)被激活,腸道菌群和TLR4并不是HCC發(fā)生的始動因素,但由于長期的慢性肝臟損傷、炎性反應(yīng)和纖維化,促進(jìn)了HCC的發(fā)生,包括調(diào)節(jié)其快速增殖、促使肝細(xì)胞有絲分裂表皮素表達(dá)和抑制細(xì)胞的凋亡。

    3.2 腸道菌群與糖尿病

    糖尿病是一種以患者血糖水平升高為特征的代謝性疾病,以往的研究表明,其可能是由于遺傳和環(huán)境因素共同作用所引起的。1型糖尿病的機制尚未闡明,越來越多的研究表明腸道菌群作為環(huán)境因素參與1型糖尿病的發(fā)病,腸道共生菌群是1型糖尿病的保護性因素。Calcinaro等[12]發(fā)現(xiàn)給非肥胖糖尿病小鼠食用益生素可改善腸道菌群平衡,減少1型糖尿病的發(fā)生。也有研究表明,腸道中一些菌類是1型糖尿病的致病性因素。Mulder[13]研究發(fā)現(xiàn),腸道中含谷氨酸脫羧酶(GAD)的菌可導(dǎo)致1型糖尿病,因為該菌分泌出的GAD會觸發(fā)腸源淋巴細(xì)胞破壞胰島細(xì)胞,目前研究表明,腸道菌群參與1型糖尿病的發(fā)病機制可能主要與腸道通透性及免疫功能改變有關(guān)。2型糖尿病患者體內(nèi)也存在腸道菌群的失衡,有研究提示2型糖尿病患者腸道厚壁菌門數(shù)量顯著減少,且腸道菌群失調(diào)的比例與血糖水平呈正相關(guān),但與體質(zhì)量指數(shù)無關(guān)[14]。Qin等[15]研究發(fā)現(xiàn),2型糖尿病患者有高達(dá)52 484個細(xì)菌基因與正常人不同,其丁酸鹽產(chǎn)生菌少,條件致病菌增多,提示腸道菌群的改變可能成為鑒別2型糖尿病患者的標(biāo)志。

    3.3 腸道菌群與肥胖

    肥胖已成為越來越嚴(yán)重的社會公共問題,甚至有學(xué)者提議應(yīng)承認(rèn)肥胖是一種疾病。肥胖可使人罹患各種代謝性疾病和特定腫瘤的風(fēng)險大大增加,因此將其作為一種疾病,提高公眾對肥胖癥的認(rèn)識,增強學(xué)者對肥胖相關(guān)發(fā)病和治療策略的研究是非常重要的。越來越多的證據(jù)表明腸道菌群可能是肥胖的關(guān)鍵因素之一,腸道菌群在宿主的能量代謝調(diào)控上有著不可忽視的作用。有研究發(fā)現(xiàn)菌群可以直接調(diào)節(jié)宿主脂肪存儲組織的基因表達(dá)活性,增加宿主脂肪的積累[16],并且腸道菌群能夠調(diào)控禁食誘導(dǎo)脂肪因子(FIAF)的表達(dá)。FIAF能抑制脂蛋白脂肪酶(LPL)的活性,是菌群誘導(dǎo)的脂肪存儲增加的重要中介因子。以上研究表明,腸道菌群作為一種環(huán)境因素,參與宿主脂肪存儲的調(diào)控,是肥胖發(fā)生的重要原因之一。另外,有許多研究發(fā)現(xiàn)肥胖人群存在腸道菌群失衡,肥胖者擬桿菌門/厚壁菌門的比例較體質(zhì)量正常者明顯降低[17],Tur nbaugh等[18]的研究也指出肥胖個體腸道擬桿菌減少。目前腸道菌群引起肥胖的機制的主流觀點是代謝性內(nèi)毒素血癥學(xué)說,Hotamisligil[19]發(fā)現(xiàn),G-桿菌產(chǎn)生的脂多糖(LPS)是高脂飲食誘發(fā)機體出現(xiàn)肥胖癥的前提條件,產(chǎn)生的LPS通過與免疫細(xì)胞表面的復(fù)合受體CD4/TLR4結(jié)合,觸發(fā)促炎細(xì)胞因子釋放,引起炎性反應(yīng),發(fā)生代謝紊亂,從而誘發(fā)肥胖和糖尿病等疾病。Cani等[20]通過選擇性增加雙歧桿菌,增強血管屏障,阻止內(nèi)毒素進(jìn)入血液,降低全身慢性炎性反應(yīng),達(dá)到預(yù)防和治療肥胖和糖尿病的目的。

    3.4 腸道菌群與腸道疾病

    3.4.1 腸道菌群與腸易激綜合征 腸易激綜合征(IBS)是一種以腹痛或腹部不適伴排便習(xí)慣改變?yōu)樘卣鞫鵁o器質(zhì)性病變的功能性腸病,人群發(fā)病率在5%~25%,其病理生理機制尚未完全闡明。有研究發(fā)現(xiàn)3%~36%的腸道感染會導(dǎo)致持續(xù)的IBS癥狀,提示腸道菌群可能在IBS發(fā)病中起著重要作用[21],腸道菌群可能通過影響胃腸動力、內(nèi)臟敏感性、低級別炎性反應(yīng)和腦-腸軸等方面參與IBS發(fā)病。大量研究已經(jīng)證實了IBS人群的腸道菌群不同于正常人群[22-23],但迄今為止,對IBS患者腸道菌研究的結(jié)論并不一致,甚至有部分是矛盾的,這可能是由于標(biāo)本收集和分子檢測方法的不同,或者是IBS定義的不同所致[24]。大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn),IBS患者腸道厚壁菌增加,擬桿菌減少,但目前還不能確定到底是腸道菌群的改變導(dǎo)致了IBS的發(fā)生還是繼發(fā)于IBS,可以預(yù)期在不遠(yuǎn)的將來,以腸道菌群為靶點的治療可能成為IBS患者的另一種選擇。

    3.4.2 腸道菌群與炎癥性腸病 炎癥性腸?。↖BD)是一類病因和發(fā)病機制尚不完全清楚的腸道慢性炎癥性疾病,包括克羅恩?。–D)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。腸道菌群與IBD發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),雖然尚未發(fā)現(xiàn)與IBD相關(guān)的某種特異性細(xì)菌,但I(xiàn)BD患者的糞便菌和黏膜菌與健康人群相比存在差異。Fyderek等[25]研究顯示,IBD組的黏膜相關(guān)細(xì)菌總數(shù)高于正常對照組,鏈球菌屬在CD患者的炎性黏膜區(qū)域占主導(dǎo)地位,而UC患者中乳酸桿菌屬占主導(dǎo)地位。有研究顯示,CD患者的普拉梭菌數(shù)量下降[26],所分泌的產(chǎn)物在體外具有免疫調(diào)節(jié)活性,服用該菌群或其上清液,可以減輕實驗性小鼠結(jié)腸炎性反應(yīng)的嚴(yán)重程度[27]。Ver ma等[28]發(fā)現(xiàn) UC患者中擬桿菌和瘤胃球菌明顯下降,而柔嫩梭菌卻急劇上升。腸道菌群參與IBD發(fā)病的機制包括腸道菌群的失衡、致病菌增加、毒素?fù)p傷腸上皮,誘發(fā)免疫功能的異常,使免疫耐受失衡等;腸道細(xì)菌還可通過誘發(fā)上皮內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,導(dǎo)致腸黏膜屏障的損傷、腸道通透性增加。補充益生菌顯示出對IBD患者積極有益的作用,能有效緩解癥狀,延緩病情進(jìn)展[29]。

    3.4.3 腸道菌群與腸道腫瘤 結(jié)直腸癌是消化道常見腫瘤之一,其發(fā)病率和病死率呈逐年上升趨勢,致病的危險因素包括飲食、遺傳和生活方式等方面,腸道菌群的改變與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。大量研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者相對于正常健康人群,其腸道菌群存在失衡,甚至有報道指出腸道菌群的改變可直接導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生,但目前尚不能明確是哪一種菌群在腫瘤發(fā)生中起主要作用[30-32]。腸道菌群誘導(dǎo)結(jié)直腸腫瘤發(fā)生有兩個模型學(xué)說,Sears等[33]提出的“Alpha-bugs”模型認(rèn)為某些腸道固有細(xì)菌通過直接或間接方式影響腸上皮細(xì)胞,使其發(fā)生基因突變,這些腸道固有菌被定義為“Alpha-bugs”,其直接作用包括分泌毒素蛋白起促癌作用等,間接作用包括改變結(jié)腸菌群使其更易引起黏膜免疫反應(yīng)和結(jié)腸上皮細(xì)胞的變化,當(dāng)上皮細(xì)胞基因突變累積到一定程度時誘發(fā)結(jié)直腸癌。另一種是 Tjalsma等[34]提出的“driver-passenger”模型,認(rèn)為在結(jié)直腸癌發(fā)生后,原發(fā)致病菌(被定義為“drivers”)會被一些更適宜在腸道腫瘤微環(huán)境中生存的機會性致病菌所替代,這些替代者被定義為“passengers”,如梭桿菌等,“passengers”既對腫瘤的進(jìn)展有促進(jìn)作用,也具有保護腸道內(nèi)環(huán)境的益生菌效應(yīng)。腸道菌群引起結(jié)腸癌的可能機制歸納如下:(1)前致癌物經(jīng)胃腸道等途徑被吸收后由肝臟分泌入腸腔,在腸道菌群的作用下釋放出活性成分;(2)食物中或隨食物攝入的致癌前物和復(fù)合致癌物經(jīng)腸道的菌群作用釋放出活性成分;(3)腸道菌群產(chǎn)生的某些代謝產(chǎn)物的致癌變作用。由于腸道菌群與結(jié)腸癌密切相關(guān),許多研究探討了益生菌在預(yù)防結(jié)腸癌中的作用[35],但目前尚未達(dá)成共識。

    4 問題和展望

    人體的微生態(tài)系統(tǒng)可以看成是第13個生理系統(tǒng),是人體生理學(xué)中不可缺少具有重要生理功能的生理系統(tǒng),人類的多種疾病與此系統(tǒng)的平衡紊亂有關(guān),因此對于腸道微生態(tài)的研究越來越受到重視。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,使人們對腸道菌群的認(rèn)識有了質(zhì)的飛躍,但是腸道微生態(tài)參與機體代謝的確切機制尚未闡明,其在相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展中相互作用的機制仍未明確,有待進(jìn)一步深入的研究,從而為探索以腸道菌群為靶點預(yù)防和治療相關(guān)疾病提供強有力的理論基礎(chǔ)。

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