冠狀動(dòng)脈CT血管成像碘過敏反應(yīng)的注冊(cè)登記研究單中心結(jié)果報(bào)告

呂濱，侯志輝，蔣世良，劉晶，杜茉佳，李衛(wèi)華，王宏宇，韓磊，王義勛，馬曉妍，曹迎，吳言伶

隨著CT的廣泛臨床應(yīng)用，對(duì)比劑的使用日益增多。64排CT在2004年應(yīng)用于臨床對(duì)冠狀動(dòng)脈的成像以后，含碘對(duì)比劑的使用明顯增多，這就增加了使用后發(fā)生不良反應(yīng)的可能性。對(duì)比劑使用指南明確指明了對(duì)比劑使用的規(guī)范［1］，特別是碘對(duì)比劑的絕對(duì)禁忌證和各種過敏等不良反應(yīng)，應(yīng)該引起臨床使用者的高度重視。

目前，雖然各種含碘對(duì)比劑均為安全可靠的合格產(chǎn)品，但是其最高會(huì)引起2%左右的過敏反應(yīng)或過敏樣反應(yīng)［2］。有關(guān)對(duì)比劑上市后的過敏反應(yīng)發(fā)生率的調(diào)查并不多見［3－4］，尤其在國(guó)內(nèi)尚未見到大規(guī)模病例的研究報(bào)道。筆者通過單中心的注冊(cè)登記研究，旨在初步闡明國(guó)內(nèi)常用碘對(duì)比劑過敏反應(yīng)的發(fā)生率情況。

材料與方法

1.病例資料

2008年6月1日－2011年5月31日，本院?jiǎn)沃行墓餐瓿晒跔顒?dòng)脈CT成像（coronary computed tomography angiography，CCTA）增強(qiáng)掃描的連續(xù)患者37109例，男22636例（占61%），女14473例（占39%），年齡27～85歲，平均（53.2±12.7）歲。本組患者平均身高（1.68±0.13）m，平均體質(zhì)量（63.5± 17.8）kg。所有患者均因臨床疑診冠心病，由臨床醫(yī)師開具CCTA檢查申請(qǐng)單。

本研究為前瞻性、非干預(yù)、非隨機(jī)、開放標(biāo)簽、非雙盲的注冊(cè)研究。入選病例為連續(xù)患者，具備CCTA檢查的適應(yīng)證，沒有禁忌證。入選標(biāo)準(zhǔn)是行CCTA檢查的所有連續(xù)患者。排除標(biāo)準(zhǔn)為行其他部位CT血管成像（CTA）檢查，如主動(dòng)脈、肺動(dòng)脈、先天性心臟病等。圖像質(zhì)量不佳、對(duì)比劑注射時(shí)外滲等不作為排除標(biāo)準(zhǔn)。

2.對(duì)比劑的使用和注射技術(shù)

本組患者在行CCTA前均詢問既往碘過敏史，且均沒有嚴(yán)重的碘對(duì)比劑過敏史，否則視為CCTA檢查的排除標(biāo)準(zhǔn)。選用對(duì)比劑濃度的方法大致根據(jù)患者的體質(zhì)量，≥75kg選擇370mg I／mL，＜75kg選用350mg I／mL，實(shí)際使用時(shí)并非絕對(duì)化，也沒有刻意選擇某一廠家的對(duì)比劑。

本研究?jī)H對(duì)本院?jiǎn)沃行呐R床使用的4種對(duì)比劑進(jìn)行注冊(cè)登記，包括兩種規(guī)格濃度（370和350mg I／mL），分別是德國(guó)拜耳先靈藥業(yè)公司生產(chǎn)的碘普羅胺（Iopromide）注射液，商品名優(yōu)維顯（ultravist），用于CCTA的濃度為370mg I／mL；意大利博來科（信誼）藥業(yè)公司生產(chǎn)的碘帕醇（Iopamidol）注射液，商品名典比樂，用于CCTA的濃度為370mg I／mL；美國(guó)通用電氣藥業(yè)公司生產(chǎn)的碘海醇（Iohexol）注射液，商品名歐乃派克（Omnipaque），用于CCTA的濃度為350mg I／mL；本組應(yīng)用的惟一國(guó)產(chǎn)對(duì)比劑是碘海醇（Iohexol）注射液，商品名“雙北”，其用于CCTA的濃度為350mg I／mL，分子式和分子量參見各自產(chǎn)品說明書。

在患者肘前靜脈放置20G套管針，采用雙筒雙流高壓注射器（Medrad Stellant，美國(guó)生產(chǎn)）注射對(duì)比劑。采用三時(shí)相對(duì)比劑注射方案：第一時(shí)相注射對(duì)比劑（40～65mL），依體質(zhì)量和采集時(shí)間而定，第二時(shí)相注射對(duì)比劑和生理鹽水的混合液（對(duì)比劑9mL，鹽水21mL，總量為30mL），第三時(shí)相注射生理鹽水（總量為40mL），注射流率為4.0～5.5mL／s。循環(huán)時(shí)間的測(cè)定采用團(tuán)注試驗(yàn)（test－bolus）或?qū)Ρ葎└櫦夹g(shù)（bolus tracking）。后者在心律穩(wěn)定的情況下采用，其ROI定在主動(dòng)脈根部。采用對(duì)比劑自動(dòng)跟蹤觸發(fā)技術(shù)的觸發(fā)閾值為100HU，達(dá)到閾值后手動(dòng)觸發(fā)掃描。

3.CCTA掃描技術(shù)

采用GE Lightspeed 64排螺旋CT行心臟冠狀動(dòng)脈掃描。掃描參數(shù)：管電壓100或120kV，管電流200～600mA／周（采用心電管電流調(diào)制技術(shù)以降低劑量），掃描層厚0.625mm，準(zhǔn)直器寬度0.625mm×64層，X線管旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.35s／周，螺距0.16～0.22（依心率變化而變動(dòng)），采用回顧性心電門控技術(shù)采集圖像。重建層厚0.625mm，視野20cm×20cm。

另1臺(tái)CT設(shè)備為Siemens Somatom Definition雙源CT。掃描參數(shù)：管電壓100或120kV，管電流420～500mAs／周，掃描層厚0.6mm，準(zhǔn)直器寬度0.6mm×64層×2，X線管旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.33s／周。根據(jù)心率快慢，大部分患者采用前瞻性心電門控序列掃描。

所有患者均采用仰臥位，足先進(jìn)。胸前4導(dǎo)聯(lián)監(jiān)測(cè)心電圖。掃描范圍為氣管分叉下1cm至膈面。根據(jù)患者基礎(chǔ)心率設(shè)定采集和重建時(shí)間窗位置。掃描時(shí)心率＜70次／min（bpm）時(shí)，采集時(shí)間窗為70%R－R間期，心率≥70bpm時(shí)采集時(shí)間窗為30%～40%RR間期，回顧性心電門控采集技術(shù)，原則上選用心動(dòng)周期內(nèi)圖像運(yùn)動(dòng)偽影最少的圖像進(jìn)行重建。

4.患者對(duì)比劑不良反應(yīng)的注冊(cè)登記

本組每例患者均按照文獻(xiàn)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)的臨床癥狀、表現(xiàn)及嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)，共分為4個(gè)等級(jí)（表1）［3－4］。將上述過敏反應(yīng)按照發(fā)病或出現(xiàn)的早晚分成急性速發(fā)型（＜1h）和遲發(fā)型（＞1h～1周），本研究?jī)H注冊(cè)登記了在院內(nèi)發(fā)生的急性速發(fā)型過敏反應(yīng)，沒有對(duì)遲發(fā)型過敏反應(yīng)，以及非過敏樣反應(yīng)做登記，如熱感、冷感、痛感、心血管的迷走反射（表現(xiàn)為低血壓）、心絞痛、意識(shí)模糊等，也沒有對(duì)腎臟的影響（如肌酐及肌酐清除率、對(duì)比劑誘導(dǎo)的腎病）等進(jìn)行研究。登記人員為當(dāng)時(shí)在場(chǎng)值機(jī)的護(hù)士和醫(yī)生，倆人對(duì)是否為過敏反應(yīng)及其程度達(dá)成一致。

對(duì)本組行CCTA檢查后，發(fā)生了急性速發(fā)型碘過敏反應(yīng)者定義為“陽性”患者，事后電話隨訪其各類過敏史等相關(guān)危險(xiǎn)因素，主要包括哮喘、蕁麻疹、過敏性鼻炎、藥物過敏史、食物過敏史、金屬過敏史、碘過敏史等。本組沒有發(fā)生急性速發(fā)型碘過敏反應(yīng)者定義為“陰性”，同樣電話隨訪性別年齡匹配的連續(xù)陰性患者的各類危險(xiǎn)因素，并與陽性組進(jìn)行對(duì)照分析。

如今的世界工業(yè)已經(jīng)進(jìn)入第四次革命，德國(guó)“工業(yè)4.0”就是具體的表現(xiàn)，是對(duì)于“工業(yè)1.0”(機(jī)械化)、“工業(yè)2.0”(電氣化)、“工業(yè)3.0”(信息化)的延展。新經(jīng)濟(jì)環(huán)境下制造業(yè)就是將智能化的新制造方式和具體的行業(yè)結(jié)合，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化、定制化的設(shè)計(jì)、制作、物流平臺(tái)一條龍服務(wù)。我國(guó)的“制造2025”戰(zhàn)略中，也是將信息技術(shù)和制造技術(shù)深層次融匯，從要素驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)向創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)。由以往的能源損耗多、廢棄物產(chǎn)生多的粗糙模式變成綠色環(huán)保的模式，從低價(jià)模式變成性價(jià)比高模式，從生產(chǎn)模式變成服務(wù)模式。

表1 急性速發(fā)型碘對(duì)比劑過敏反應(yīng)的定義和分級(jí)［3－4］

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)變量用s表示，分類變量用率或百分比表示。連續(xù)變量之間的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，分類變量比較采用卡方檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

本組共37109例入選患者，其中使用濃度為370mg I／mL的對(duì)比劑，包括碘普羅胺（優(yōu)維顯）和碘帕醇（典比樂）共19684例，使用濃度為350mg I／mL的對(duì)比劑，包括碘海醇（歐乃派克）和碘海醇（雙北）共17425例。所有患者接受CCTA檢查，共發(fā)生急性速發(fā)型碘過敏反應(yīng)124例，其中Ⅰ級(jí)120例，Ⅱ級(jí)3例，Ⅲ級(jí)1例，Ⅳ級(jí)0例。本組碘過敏反應(yīng)的總發(fā)生率為0.334%（124／37109），見表2～3，其中使用370mg I／mL和350mg I／mL濃度對(duì)比劑碘過敏的總發(fā)生率分別為0.493%（97／19684）和0.155%（27／17425），兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝31.676，P＜0.001）。

在本組發(fā)生的急性速發(fā)型碘過敏反應(yīng)的124例患者中，Ⅰ級(jí)120例，占96.8%，均表現(xiàn)為皮膚、眼瞼黏膜等處的紅斑、蕁麻疹等，各種對(duì)比劑導(dǎo)致此類過敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)相同，僅給予觀察或5mg小劑量地塞米松處理。本組發(fā)生Ⅱ級(jí)過敏反應(yīng)3例，除上述表現(xiàn)外，患者有惡心、打噴嚏、血壓下降、心慌、意識(shí)淡漠等表現(xiàn)，給予藥物治療后較快恢復(fù)。本組僅有1例發(fā)生Ⅲ級(jí)速發(fā)型過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為短暫意識(shí)喪失和休克，仍有心跳，給予抗休克和抗過敏藥物治療后恢復(fù)正常。本組沒有發(fā)生死亡和心跳驟停（Ⅳ級(jí)過敏反應(yīng)）的病例。

根據(jù)性別進(jìn)行亞組分層研究，結(jié)果顯示，本組男性和女性分別為22636例（61%）和14473例（39%），平均年齡分別為（52.8±13.7）歲和（54.5±14.5）歲（t＝1.502，P＝0.140）。男性組平均身高和體重顯著高于女性組（P＜0.05）。兩組發(fā)生各級(jí)急性碘過敏反應(yīng)的總例數(shù)分別為71例和53例，發(fā)生率為0.314%和0.366%，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.732，P＝0.392）。

根據(jù)年齡（取中位數(shù)53歲分成兩組）進(jìn)行亞組分層研究，結(jié)果顯示，較低年齡組和較高年齡組分別為15238例（41%）和21871例（59%），平均年齡分別為（50.2±7.2）歲和（64.4±11.8）歲（t＝6.547，P＜0.001）。兩組的身高和體重差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組發(fā)生各級(jí)急性碘過敏反應(yīng)的總例數(shù)分別為51例和73例，發(fā)生率分別為0.335%和0.334%，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.432，P＝0.926）。

對(duì)本組發(fā)生了過敏反應(yīng)的124例患者中，成功隨訪72例，獲得各類危險(xiǎn)因素的發(fā)病情況。選擇與陽性組在性別、年齡相匹配的102例連續(xù)陰性患者作為對(duì)照組，對(duì)兩組患者中過敏反應(yīng)危險(xiǎn)因素的發(fā)病率進(jìn)行卡方檢驗(yàn)。結(jié)果顯示，哮喘、食物過敏史、碘過敏史及腎功能不全的發(fā)病率兩組之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其它危險(xiǎn)因素對(duì)照沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表4）。

表2 使用碘對(duì)比劑急性過敏反應(yīng)與性別的關(guān)系

表3 使用碘對(duì)比劑急性過敏反應(yīng)與患者年齡的關(guān)系

表4 發(fā)生與未發(fā)生急性速發(fā)型碘過敏反應(yīng)患者的危險(xiǎn)因素對(duì)比

討 論

臨床常用的對(duì)比劑有多種，筆者報(bào)道了單中心臨床使用的4種對(duì)比劑的急性碘過敏反應(yīng)發(fā)生率。本研究基于單中心的數(shù)據(jù)，試圖初步顯示CCTA時(shí)使用對(duì)比劑的急性速發(fā)型碘過敏反應(yīng)的基本結(jié)果，并對(duì)不同性別和年齡組做出簡(jiǎn)單的比較。

碘過敏反應(yīng)可能為IgE介導(dǎo)的I型過敏反應(yīng)，也稱為急性速發(fā)型過敏反應(yīng)，或者急性系統(tǒng)性超敏反應(yīng)［5］，也可以由IgG或IgM參與介導(dǎo)的免疫復(fù)合物過敏反應(yīng)［5］。初次或再次使用對(duì)比劑，均可導(dǎo)致過敏反應(yīng)，并不是通常認(rèn)為的曾經(jīng)使用過對(duì)比劑就不會(huì)再發(fā)生過敏反應(yīng)了。一項(xiàng)對(duì)優(yōu)維顯的注冊(cè)研究結(jié)果顯示，速發(fā)型過敏反應(yīng)發(fā)生率為1.5%，以前有過對(duì)比劑過敏反應(yīng)或過敏體質(zhì)的患者，會(huì)使過敏的發(fā)生率升至7.4%和4.1%［6］。

碘普羅胺產(chǎn)品說明書上報(bào)道，發(fā)生過敏和過敏樣反應(yīng)的幾率在0.1%～1%。碘帕醇產(chǎn)品說明書上報(bào)道發(fā)生不良反應(yīng)的幾率在0.02%。“雙北”產(chǎn)品說明書上報(bào)道發(fā)生輕度不良反應(yīng)（頭痛、惡心、輕度嘔吐、心悸和蕁麻疹）的幾率為3.08%，中度不良反應(yīng)（嚴(yán)重嘔吐、全身蕁麻疹、輕度支氣管痙攣和喉頭水腫、腹痛）的幾率是0.04%，發(fā)生重度不良反應(yīng)（休克、驚厥、昏迷、重度喉頭水腫和支氣管痙攣、腎功能衰竭、死亡）的幾率是0.004%。上述對(duì)比劑產(chǎn)品說明書上報(bào)道發(fā)生各種程度過敏和過敏樣反應(yīng)的幾率在0.004%～3.08%，差異很大且不統(tǒng)一，這主要是因?yàn)檫^敏反應(yīng)和一般不良反應(yīng)的概念有所混淆，且不同程度過敏反應(yīng)的發(fā)生幾率差異巨大，沒有很好地加以定義。因此，本研究按照文獻(xiàn)［3－4］的定義，將其統(tǒng)一定義為急性速發(fā)型過敏反應(yīng)，并進(jìn)行了較為詳細(xì)的分級(jí)，使診斷標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一化。本組單中心結(jié)果顯示，各種非離子型碘對(duì)比劑均可導(dǎo)致一定比例的急性過敏反應(yīng)發(fā)生，總體為0.334%。雖然比例較低，但是因?yàn)榕R床應(yīng)用對(duì)比劑的患者基數(shù)巨大，應(yīng)該引起足夠重視。

上述4種對(duì)比劑的產(chǎn)品說明書均明確闡明了對(duì)比劑過敏反應(yīng)與使用劑量無關(guān)，本組患者均為CCTA檢查，使用近似的對(duì)比劑總量，似乎也說明了這一點(diǎn)。本組的結(jié)果還顯示，男性與女性相比，發(fā)生急性速發(fā)型碘過敏反應(yīng)的幾率相當(dāng)，且沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明該類型過敏反應(yīng)與個(gè)體差異有關(guān)。同時(shí)，本研究還發(fā)現(xiàn)，急性速發(fā)型碘過敏反應(yīng)的發(fā)生，與患者的年齡也沒有相關(guān)性。具體與哪些因素有關(guān)，本研究做了初步探討。在對(duì)本組發(fā)生過敏反應(yīng)的患者與沒有發(fā)生過敏反應(yīng)的患者進(jìn)行各類危險(xiǎn)因素的比較時(shí)發(fā)現(xiàn)，哮喘史、食物過敏史、碘過敏史及腎功能不全的發(fā)病率在過敏患者中顯著增高，且兩組之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這說明對(duì)于具有這些危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)該引起格外的警惕。

2.碘過敏反應(yīng)的預(yù)防和處理

嚴(yán)格按照碘對(duì)比劑適應(yīng)證和禁忌證的要求使用，患者檢查前必須簽署“知情同意書”。使用碘對(duì)比劑主要的禁忌證和高危人群包括：有中、重度碘不良反應(yīng)史、支氣管哮喘患者；較嚴(yán)重的甲狀腺功能亢進(jìn)；過敏體質(zhì)且有藥物過敏反應(yīng)史。Goksel等［7］報(bào)道，女性、哮喘病史、藥物和食物過敏病史、精神病患者是預(yù)測(cè)碘過敏反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。上述這些高危險(xiǎn)因素，與本研究的發(fā)現(xiàn)相類似。

術(shù)前用藥能否預(yù)防碘對(duì)比劑過敏反應(yīng)？Lasser等［8］報(bào)道了1155例隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果，雖然結(jié)果顯示使用皮質(zhì)類固醇激素（如強(qiáng)的松龍30mg或甲基強(qiáng)的松龍30mg），使過敏反應(yīng)由4.9%降到1.7%。但是，Katayama等［9］報(bào)道使用對(duì)比劑前即刻給予激素類藥物并不能使患者獲益，Dawson等［10］更是建議停用預(yù)防性激素。因此，既往的研究充滿爭(zhēng)議。國(guó)內(nèi)外尚缺乏嚴(yán)格大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足。因此目前在此方面沒有達(dá)成共識(shí)，故目前不推薦預(yù)防性用藥。

碘過敏試驗(yàn)是否應(yīng)該被推薦？由于碘過敏試驗(yàn)的陰性結(jié)果不能完全排除發(fā)生過敏反應(yīng)的可能性及其嚴(yán)重性，同時(shí)碘過敏試驗(yàn)本身可以導(dǎo)致嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，因此，歐美國(guó)家藥典和國(guó)內(nèi)對(duì)比劑使用指南均不推薦行碘過敏試驗(yàn)［1］。

臨床應(yīng)對(duì)過敏反應(yīng)的策略是，盡量使用低濃度非離子型對(duì)比劑，備有搶救人員、藥物和設(shè)備。一旦在CT室發(fā)生過敏樣不良反應(yīng)，應(yīng)該啟動(dòng)搶救工作流程，包括對(duì)患者血壓、心率和呼吸的檢測(cè)，以及迅速聯(lián)系急診或麻醉科搶救醫(yī)師配合治療和搶救。

本研究存在的限度主要有：①單中心研究，不能代表各個(gè)醫(yī)院的具體情況；②本研究只注冊(cè)登記了發(fā)生于注射對(duì)比劑后1h內(nèi)的急性速發(fā)型過敏反應(yīng)，沒有對(duì)遲發(fā)型過敏反應(yīng)進(jìn)行隨訪；③本研究沒有對(duì)其它的對(duì)比劑損傷，如腎臟和對(duì)比劑腎病等進(jìn)行研究。

本研究得出初步結(jié)論：對(duì)比劑引起的急性速發(fā)型過敏反應(yīng)發(fā)生率很低（本組為0.334%），且多數(shù)為最輕的I級(jí)速發(fā)型過敏反應(yīng)（本組占96.774%）。因此，常規(guī)應(yīng)用碘對(duì)比劑行冠狀動(dòng)脈CT成像是安全的。男女性別間，以及不同年齡患者的發(fā)生幾率沒有差異，說明急性速發(fā)型碘過敏反應(yīng)可能與個(gè)體差異有關(guān)。但是對(duì)于具有明確的高危險(xiǎn)因素病史的患者，發(fā)生過敏反應(yīng)的概率增加，應(yīng)該引起高度的重視。

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射學(xué)分會(huì)、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)放射醫(yī)師分會(huì).對(duì)比劑使用指南［J］.中華放射學(xué)雜志，2008，42（3）：320－325.

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