雷公藤甲素免疫調(diào)節(jié)機(jī)制研究進(jìn)展

雷公藤甲素免疫調(diào)節(jié)機(jī)制研究進(jìn)展

王寶娟付濱△張童燕李彥

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎病風(fēng)濕科，天津300150)

【關(guān)鍵詞】雷公藤內(nèi)酯；免疫抑制劑；中藥藥理學(xué)；綜述

doi：10.3969/j.issn.1002-2619.2015.03.053

【中圖分類號(hào)】R285

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002-2619(2015)03-0463-03

通訊作者：△天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎病風(fēng)濕科，天津300150

作者簡介：王寶娟(1979—)，女，主治醫(yī)師，碩士。研究方向：腎病、風(fēng)濕病專業(yè)。

收稿日期：(2013-12-31)

雷公藤為衛(wèi)矛科植物雷公藤(Tripterygium wilford Hook.F)的根、葉及花，其味苦，性寒，有大毒。早年民間用于農(nóng)田殺蟲，后用來治療麻風(fēng)病，取得了很好的療效，隨著學(xué)者的廣泛重視，其藥理作用被廣泛挖掘，應(yīng)用于醫(yī)療的各個(gè)領(lǐng)域。在多年的臨床及實(shí)驗(yàn)室研究中發(fā)現(xiàn)，雷公藤及其制劑有優(yōu)良的免疫抑制活性。近年來自身免疫性疾病發(fā)病率不斷增高，運(yùn)用免疫抑制類藥物進(jìn)行治療的需求增加?，F(xiàn)有西藥免疫抑制劑存在著作用靶點(diǎn)單一、副作用大、價(jià)格昂貴等弊端，而雷公藤作為我國特有的天然植物藥，為多靶點(diǎn)免疫抑制劑，發(fā)展空間廣闊。雷公藤甲素(又名雷公藤內(nèi)酯醇)是雷公藤主要活性成分，茲將雷公藤甲素免疫抑制的藥理作用及其機(jī)制綜述如下。

1對T細(xì)胞的影響

T細(xì)胞是整個(gè)免疫應(yīng)答的中心環(huán)節(jié)，自身反應(yīng)性T細(xì)胞被激活和增殖在自身免疫性疾病中起到重要作用，T細(xì)胞通過釋放細(xì)胞因子，輔助B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，參與自身免疫疾病的發(fā)病機(jī)制。以T細(xì)胞為靶向的免疫干預(yù)能有效控制對機(jī)體有害的免疫應(yīng)答。雷公藤甲素對T細(xì)胞的作用是其免疫抑制作用的中心環(huán)節(jié)，是通過抑制T細(xì)胞的活化，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡及激活抑制性T淋巴細(xì)胞而實(shí)現(xiàn)的，其機(jī)制如下。

1.1抑制T細(xì)胞活化在細(xì)胞研究水平發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素對T細(xì)胞的抑制作用有明顯的特征，即對已活化的T細(xì)胞的抑制作用最強(qiáng)，而對于靜止期的T細(xì)胞并不明顯[1]。俞瑜等[2]研究發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素能夠抑制T細(xì)胞早期活化分子。T細(xì)胞被激活后產(chǎn)生和釋放細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)和協(xié)助免疫反應(yīng)。雷公藤甲素對多種細(xì)胞因子也有調(diào)節(jié)作用。任曉榮等[3-4]觀察發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素可明顯改善實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎小鼠脊髓組織病理狀況，可能與抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-12(IL-12)及干擾素-γ(IFN-γ)，促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、IL-10等細(xì)胞因子的分泌有關(guān)。李宜川等[5]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素可抑制膠原性關(guān)節(jié)炎(CIA)大鼠模型脾臟中IL-1β、TNF-α及IL-6等細(xì)胞因子的產(chǎn)生。雷公藤甲素能減少實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)中致病細(xì)胞輔助性T細(xì)胞(Th)1及Th17的浸潤，增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的數(shù)量，減少病灶處CD4+T細(xì)胞IFN-γ及IL-17的分泌，上調(diào)CD4+T細(xì)胞Foxp3蛋白的表達(dá)[6]。

1.2誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡是具有特征形態(tài)變化的一種細(xì)胞死亡方式，為參與機(jī)體免疫耐受或無反應(yīng)的主要機(jī)制，是一種主動(dòng)的、程序控制的、能量依賴的細(xì)胞死亡現(xiàn)象，是增殖性淋巴細(xì)胞清除的主要方式。雷公藤甲素可使活化T細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡，能誘導(dǎo)活化的CD4+、CD8+T細(xì)胞凋亡，作用無特異性，且活化T細(xì)胞凋亡發(fā)生與雷公藤甲素呈濃度依賴性，而對處于靜止?fàn)顟B(tài)的T細(xì)胞未出現(xiàn)細(xì)胞凋亡[7]。另有文獻(xiàn)報(bào)道，雷公藤甲素通過激活凋亡蛋白酶Caspases誘導(dǎo)外周T細(xì)胞凋亡，而對胸腺細(xì)胞無影響[8]。

1.3激活抑制性T淋巴細(xì)胞抑制性T淋巴細(xì)胞具有抑制T淋巴細(xì)胞活性、抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗體的作用。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素對小鼠細(xì)胞免疫功能有顯著抑制作用，其機(jī)制可能與抑制輔助性T細(xì)胞和IL-2分泌活性及誘導(dǎo)抑制性T細(xì)胞有關(guān)[9]。

2抑制抗原提呈細(xì)胞

抗原提呈細(xì)胞能攝取加工處理抗原，并將抗原提呈給抗原特異性淋巴細(xì)胞。樹突狀細(xì)胞(DC)是目前已知功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，能將抗原肽提呈給特異性T細(xì)胞，是啟動(dòng)免疫應(yīng)答的關(guān)鍵因素。雷公藤甲素對抑制抗原提呈細(xì)胞的作用主要體現(xiàn)在以下3個(gè)方面。

2.1誘導(dǎo)DC死亡研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素能有效誘導(dǎo)DC的凋亡，這也是其發(fā)揮抗炎及免疫抑制作用的機(jī)制之一。文獻(xiàn)報(bào)道，雷公藤甲素能夠誘導(dǎo)小鼠骨髓中DC的前體細(xì)胞、未成熟及成熟DC發(fā)生凋亡。但是其誘導(dǎo)成熟DC發(fā)生凋亡的作用比對未成熟DC更強(qiáng)，這點(diǎn)與其誘導(dǎo)活化T細(xì)胞凋亡的作用類似，且雷公藤甲素也主要是通過Caspase-3的激活而誘導(dǎo)DC的凋亡[10-11]。

2.2可抑制DC成熟和抗原提呈功能朱學(xué)軍等[12]觀察了不同劑量的雷公藤甲素對人DC體外發(fā)育及免疫學(xué)功能的影響。結(jié)果：低劑量(0.3、1.0、3.0 μg/L)雷公藤甲素處理對DC的體外發(fā)育及免疫功能均無顯著影響，高劑量則阻止DC發(fā)育生成及誘導(dǎo)DC凋亡。朱可建等[13]在研究中發(fā)現(xiàn)10 ng/mL雷公藤甲素能夠抑制DC細(xì)胞分化，完全阻斷細(xì)胞的成熟過程。10 ng/mL雷公藤甲素處理的DC在混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)中對T細(xì)胞的刺激能力下降，可以反映DC的抗原提呈能力的下降。

2.3對調(diào)節(jié)性DC影響趙軼雯等[14]探討雷公藤甲素對分泌IL-10的DC亞群CD11clowCD45RBhighDC功能的影響，發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素可促進(jìn)CD11clowCD45RBhighDC IL-10的分泌，誘導(dǎo)CD4+T淋巴細(xì)胞向Th2型分化，并可通過激活CD11clowCD45RBhighDC介導(dǎo)機(jī)體的免疫抑制活性。

3對B細(xì)胞的影響

B細(xì)胞是介導(dǎo)體液免疫的重要免疫細(xì)胞，哺乳動(dòng)物的B細(xì)胞在骨髓中分化成熟后遷移到外周，在遇到抗原后活化增殖，并最終分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生特異性抗體，存在體液中，發(fā)揮重要的體液免疫效應(yīng)。雷公藤甲素對體液免疫的影響主要表現(xiàn)在以下方面：①抑制B細(xì)胞的增殖及抗體的形成[15]。②對B細(xì)胞表面分子的影響。CD80、CD86是參與抗原提呈及免疫反應(yīng)的重要共刺激分子，他們共同刺激T淋巴細(xì)胞，使其增殖、分化并產(chǎn)生相關(guān)細(xì)胞因子參與免疫反應(yīng)，雷公藤甲素可下調(diào)CD80及CD86的表達(dá)水平，降低T細(xì)胞的增殖反應(yīng)[16]。

4其他方面

雷公藤甲素的免疫調(diào)節(jié)作用與其強(qiáng)大的抗炎作用密不可分[17-19]，它能抑制一氧化氮(NO)的產(chǎn)生[20]，抑制多種細(xì)胞因子和黏附分子的表達(dá)[21]，從而抑制中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞的活化，抑制這些細(xì)胞向炎癥部位的趨化，抑制炎性反應(yīng)。

小結(jié)綜上所述，雷公藤甲素能夠抑制活化T細(xì)胞的增殖，對靜止T細(xì)胞無影響，能夠誘導(dǎo)外周活化T細(xì)胞的凋亡，呈劑量依賴性，對于CD4+及CD8+T細(xì)胞的凋亡作用無顯著差異。而對胸腺細(xì)胞沒有影響，與激素作用機(jī)制不同，后者既能誘導(dǎo)外周T細(xì)胞凋亡，又能夠誘導(dǎo)胸腺細(xì)胞凋亡。雷公藤甲素能夠誘導(dǎo)DC凋亡，對成熟DC作用更強(qiáng)，抑制DC成熟以及抗原提呈功能，呈劑量依賴性，同時(shí)，也可通過調(diào)節(jié)DC功能來介導(dǎo)機(jī)體的免疫抑制活性。抑制B細(xì)胞增殖及下調(diào)B細(xì)胞活化分子以及抗炎等機(jī)制，來達(dá)到免疫調(diào)節(jié)作用。

雷公藤甲素在發(fā)揮強(qiáng)大的免疫抑制作用的同時(shí)，不會(huì)嚴(yán)重?fù)p害人體正常的免疫系統(tǒng)監(jiān)護(hù)作用，不誘發(fā)腫瘤，不會(huì)引起嚴(yán)重感染，對活化T細(xì)胞的抑制作用最強(qiáng)，而對靜止T細(xì)胞作用較弱，因此不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。另外，雷公藤的免疫抑制作用多靶點(diǎn)、多部位，既能作用于T細(xì)胞、DC及B細(xì)胞等多種細(xì)胞，又能抑制多種細(xì)胞因子、黏附分子及趨化因子的分泌。

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(本文編輯：李珊珊)