澤蘭藥理作用研究進展※

張 靜 彭海燕

(南京中醫(yī)藥大學(xué)2012級碩士研究生，江蘇 南京 210029)

中藥澤蘭系唇形科多年生草本植物地瓜兒苗的干燥地上部分，又名虎蘭、地瓜兒苗、紅梗草等。始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為中品?！侗静菥V目》云:“澤蘭，氣香而溫，味辛而散，陰中之陽，足太陰、厥陰經(jīng)藥也。”是臨床上常用的活血化瘀類中藥，廣泛分布于東北、華北、華東、中南、西南及陜西、甘肅等地，具有活血調(diào)經(jīng)、祛瘀消癰、利水消腫之功效?！端幮哉摗吩破洹爸瓮ㄉ砻婺看竽[”，李時珍謂“澤蘭走血分，故能治水腫，除癰毒，破瘀血，消癥瘕，而為婦人要藥”，《本經(jīng)逢原》亦云:“澤蘭入足太陰、厥陰血分……破宿血，消癥瘕，除水腫、身面四肢浮腫。”澤蘭化學(xué)成分復(fù)雜，主要有黃酮類、三萜酸類、甲醇、揮發(fā)油等，決定了其藥理作用的多樣性，現(xiàn)將近年來其藥理作用的研究概況綜述如下。

1 化學(xué)成分研究

澤蘭中含有多種化學(xué)成分，主要有黃酮類、揮發(fā)油、氨基酸、葡萄糖苷、酚類、半乳糖、果糖等［1－2］。目前，已知從澤蘭中成功分離出的成分有:白樺酸、木犀草素7－O－β－D－葡萄糖苷、木犀草素7－O－β－D－葡萄糖醛酸甲酯、鄰苯二甲酸二丁酯、樺木酸、熊果酸、齊墩果酸、2α－羥基熊果酸、胡蘿卜苷、原兒茶醛、原兒茶酸、咖啡酸、迷迭香酸等。其中，齊墩果酸－28－O－β－D－葡萄糖酯、芹菜苷、木犀草素7－O－β－D－吡喃葡萄糖醛酸丁酯、硬脂酸、β－谷甾醇、乙酰熊果酸、膽甾酸等化合物為首次從該植物中分離得到［3－4］。黃酮類化學(xué)成分是澤蘭屬植物的特征性成分，袁經(jīng)權(quán)等［5］從澤蘭屬植物中分離鑒定了84個黃酮類化合物，其中有48個黃酮醇，17個黃酮，17個二氫黃酮及2個查耳酮。這些黃酮類成分具有抗腫瘤、殺蟲、抗菌及抗病毒等作用，但其作用機制有待進一步深入研究，以期開發(fā)新藥。張?zhí)m勝等［6］用氣相色譜－質(zhì)譜法對紫莖澤蘭中提取的揮發(fā)油進行分析，共鑒定了31個化學(xué)成分，占揮發(fā)油總量的76.89%，主要為四(1－甲基亞乙基)－環(huán)丁烷、丁酸香葉酯、乙酸龍腦酯、3，5，6，7，8，8a－六氫－4，8a－二甲基－6－(1－甲基乙烯基)－2(1H)萘酮及氧化石竹烯。這些物質(zhì)中很多成分具有芬芳?xì)馕?，對人體可產(chǎn)生刺激或鎮(zhèn)靜作用，為其在臨床中的應(yīng)用提供了依據(jù)。楊婕等［7］將紫莖澤蘭的石油醚部分進行化學(xué)成分研究，從中分離并鑒定了6個化合物，其中除豆甾醇外，豆甾醇乙酸酯、達瑪烷－20，24－雙烯－3－乙酸酯、表木栓醇、17－三十三酮及25－四十九酮均為首次分離得到，以期為其今后能綜合利用提供依據(jù)。

2 藥理作用研究

2.1 保護胃黏膜 胃潰瘍是消化系統(tǒng)常見疾病，其發(fā)生與胃黏膜防御因子［主要指超氧化物歧化酶(SOD)、表皮生長因子、前列腺素、一氧化氮(NO)等］及減弱胃潰瘍的攻擊因子［主要指胃液、丙二醛(MDA)、胃蛋白酶等］有關(guān)。劉永生等［8］觀察澤蘭甲醇提取物對冰乙酸型胃潰瘍大鼠模型的影響。結(jié)果:澤蘭甲醇提取物可以顯著提高SOD活性，減少MDA生成，提高保護因子NO的含量，提示澤蘭甲醇提取物抗胃黏膜損傷，可能與抗氧化、抑制脂質(zhì)過氧化、促進NO合成等機制有關(guān)，為進一步研究澤蘭保護胃黏膜的有效部位打下了基礎(chǔ)。賁亮等［9］觀察澤蘭甲醇提取物對無水乙醇所致小鼠胃潰瘍的保護作用。結(jié)果:與無水乙醇模型組比較，高、中劑量組澤蘭提取物均能明顯降低小鼠潰瘍指數(shù)(P＜0.05)，潰瘍抑制率分別為72.0%、57.4%，且均能明顯升高胃組織SOD活性(P＜0.05)，降低MDA含量(P＜0.05)?？梢妭鹘y(tǒng)中醫(yī)中藥在增強胃黏膜防御力、提高胃潰瘍愈合質(zhì)量、減少復(fù)發(fā)等方面逐漸發(fā)揮出了優(yōu)勢［10］。

2.2 保護肝功能 藥理研究顯示，澤蘭諸多成分如黃酮類、三萜酸類等具有保肝、護肝、抗急性肝衰竭的作用［11］，這就為澤蘭治療肝病提供了理論依據(jù)。楊甫昭等［12］用四氯化碳皮下注射造成小鼠肝纖維化模型，以秋水仙堿為陽性對照組，通過測定澤蘭水提取物給藥8周后小鼠轉(zhuǎn)氨酶、總蛋白、白蛋白含量，并觀察肝臟病理變化。結(jié)果:澤蘭水提取物可使模型小鼠血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶顯著降低，病理檢測也證明肝細(xì)胞變性、壞死及肝纖維化均明顯減輕。謝人明等［13］為證實中藥澤蘭抗肝硬化的確切療效，采用四氯化碳致大鼠、小鼠肝硬化模型進行實驗。結(jié)果:澤蘭有抑制四氯化碳中毒大鼠、小鼠肝臟膠原纖維增生、降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及提高血清總蛋白、白蛋白含量的作用。

2.3 抗血栓形成 血栓的形成，首先是血小板聚集形成血小板血栓，隨后啟動凝血機制，在各種凝血因子的參與下，形成纖維蛋白，最終導(dǎo)致血栓形成。有研究者對澤蘭的4種提取部分(乙醇提取部分、水提取部分、乙醇提取物水溶性部分、L.F04)進行初步篩選，確定其有效部分為L.F04(用CH2Cl2－H2O分配后的中間層)［14］。石宏志等［15］利用高分子右旋糖酐靜脈推注造成大鼠血瘀證模型，觀察澤蘭有效部分L.F04對二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的大鼠體內(nèi)血小板聚集以及體內(nèi)動靜脈旁路血栓、體外旋轉(zhuǎn)環(huán)內(nèi)血栓形成的影響。結(jié)果:澤蘭L.F04各劑量給藥對血瘀證大鼠ADP誘導(dǎo)的血小板聚集皆有顯著的抑制作用，且呈劑量依賴關(guān)系;L.F04高、低劑量對實驗性動靜脈旁路血栓形成均有明顯抑制作用，抑制率分別為27.41%和27.14%(P＜0.05);此外，L.F04大、小劑量均可明顯改善紅細(xì)胞變形性，抑制紅細(xì)胞聚集(P＜0.05);對紅細(xì)胞膜流動性有增加的趨勢，但未呈現(xiàn)出量效關(guān)系。以上實驗結(jié)果均為確定L.F04為澤蘭活血化瘀作用的主要有效部分提供了進一步的證據(jù)［16］。周迎春等［17］通過觀察體外血栓長度、濕質(zhì)量及干質(zhì)量的變化，測定活化部分凝血酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)及血漿纖維蛋白原含量(FIB)來判斷澤蘭有效成分對急性血瘀模型大鼠凝血功能的影響。結(jié)果:澤蘭中、高劑量組血栓長度明顯縮短，濕質(zhì)量及干質(zhì)量明顯減輕(P＜0.05);且中、高劑量組APTT、TT和PT明顯延長，F(xiàn)IB顯著降低(P＜0.05)。說明澤蘭發(fā)揮調(diào)節(jié)凝血功能的作用主要是通過影響內(nèi)源性和外源性凝血因子。

2.4 抗動脈粥樣硬化 有研究顯示，澤蘭具有抑制多種細(xì)胞增殖的作用，包括SPC－A－1人肺腺癌細(xì)胞［18］、人肝癌細(xì)胞及人急性早幼粒白血病細(xì)胞［19］等。血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)異常增殖在動脈粥樣硬化病變發(fā)生的過程中起關(guān)鍵作用。若能有效抑制VSMC增殖以阻斷動脈粥樣硬化的進程則有重要的臨床意義。聶波等［20］利用體外細(xì)胞實驗，通過人堿性成纖維生長因子及人表皮生長因子刺激細(xì)胞增殖，隨機分為空白組、不同濃度澤蘭水提物(LLST)組 (320、640、1 280、2 560、5 120 μg/mL)及不同濃度澤蘭醇洗脫物(LLCX)組(40、80、160、320、640 μg/mL)，采用四甲基偶氮唑鹽微量酶反應(yīng)比色法(MTT法)和流式細(xì)胞術(shù)分別測定細(xì)胞光密度(OD)值、G0/G1期、S期、G2/M期及凋亡期細(xì)胞百分比，觀察澤蘭不同濃度藥液對體外培養(yǎng)的人冠狀動脈平滑肌細(xì)胞(HCASMC)增殖和周期的影響。MTT結(jié)果:澤蘭LLST及LLCX 10個劑量組與空白組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，顯示了良好的抑制細(xì)胞增殖的作用;細(xì)胞周期結(jié)果:澤蘭 LLST 320、640、1 280 μg/mL 濃度組及澤蘭 LLCX 40、80、160 μg/mL 濃度組的G0/G1期細(xì)胞百分比較空白組增高(P＜0.05)，S期細(xì)胞百分比較空白組降低(P＜0.05)。實驗結(jié)論:中藥澤蘭抑制HCASMC增殖的最佳藥物濃度分別為 LLST 1 240 μg/mL及LLCX 160 μg/mL。

2.5 改善腎功能 項瓊等［21］、李芳梅等［22］利用澤蘭對單側(cè)輸尿管梗阻大鼠模型進行干預(yù)，觀察梗阻側(cè)腎組織結(jié)締組織生長因子(CTGF)、肝細(xì)胞生長因子(HGF)及核轉(zhuǎn)錄因子(NF－κB)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達情況。結(jié)果:澤蘭能有效抑制CTGF及NF－κB的過度表達，促進 HGF及VEGF表達，從而改善腎間質(zhì)纖維化，延緩慢性腎臟病的進展。曹賽霞等［23］觀察澤蘭對大鼠腺嘌呤慢性腎衰竭的影響，采用澤蘭水煎液低、中、高劑量連續(xù)灌胃24 d，觀察大鼠一般狀態(tài)的改變。結(jié)果:低、中劑量的澤蘭對大鼠慢性腎衰竭有改善作用，其機制與澤蘭糾正腎衰竭時貧血、低鈣血癥、氮質(zhì)血癥、減少腫瘤壞死因子α(TNF－α)對腎臟的纖維化損害有關(guān)。

2.6 其他 藥理研究表明，澤蘭揮發(fā)油中的聚傘花素有殺真菌及殺蟲作用，其殺真菌活性能力較標(biāo)準(zhǔn)抗真菌抗生素制真菌素更強［24］。劉松鑫等［25］通過觀測菌體電導(dǎo)率、菌體可溶性蛋白的表達及菌體核酸合成的變化，研究紫莖澤蘭揮發(fā)油對金黃色葡萄球菌的抗菌活性。結(jié)果:紫莖澤蘭揮發(fā)油具有顯著的抗菌作用，其機制可能是增加金黃色葡萄球菌細(xì)胞膜的通透性、抑制其可溶性蛋白的表達及抑制菌體內(nèi)核酸的合成。

3 評價及展望

綜上所述，澤蘭在保護胃黏膜、保肝護肝、改善腎功能、抗血栓形成、調(diào)節(jié)凝血功能及殺菌等方面均有一定的作用。近年來，雖然頗多研究已證實澤蘭中含有三萜酸類、酚酸類、黃酮類、揮發(fā)油、氨基酸、脂肪酸、半乳糖等多種化學(xué)成分，但還不夠深入，尤其是對其有效物質(zhì)的研究還有待于進一步加強。而且其作用機制尚不十分清楚，缺乏大樣本的臨床對照試驗研究。因此，我們亟需運用先進的科學(xué)技術(shù)，明確其有效成分，闡明其作用機制，為臨床辨證論治提供充足的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

盡管目前對澤蘭的研究有上述不足，但是中醫(yī)學(xué)始終將澤蘭用于月經(jīng)不調(diào)、經(jīng)閉、痛經(jīng)、產(chǎn)后瘀血腹痛、跌打損傷及水腫、腹水等的治療。我們認(rèn)為澤蘭藥性溫和，毒性低，具有廣闊的開發(fā)前景。①有可能進一步開發(fā)成為抗腫瘤新藥。惡性腫瘤患者90%以上存在血液高凝狀態(tài)(即血栓前狀態(tài))［26］，易引起血栓栓塞性疾病，癌栓已成為目前癌癥患者最常見的并發(fā)癥和第二死亡原因［27］。因此，我們把抑制癌栓形成作為臨床關(guān)鍵問題和治療的切入點。而澤蘭在抗凝、調(diào)節(jié)纖溶系統(tǒng)等方面有顯著優(yōu)勢。此外，藥理研究顯示其化學(xué)成分如石竹素［24］、黃酮等有抗腫瘤、抗病毒等作用，臨床實踐也進一步證實了澤蘭在治療肝癌、肝硬化及癌性腹水等方面療效甚佳。②有可能進一步開發(fā)成為心腦血管疾病新藥。心腦血管病的發(fā)生與血管的流變性、血液的流動性、黏滯性、變形性及凝固性等密切相關(guān)，而澤蘭從多途徑、多環(huán)節(jié)起到改善血液流變學(xué)的作用［28］，尤其是其有效部分 L.F04的成功提取，對指導(dǎo)臨床用藥奠定了基礎(chǔ)。

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