• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    MicroRNAs對(duì)胰島β細(xì)胞功能的影響

    2015-03-20 22:15:10李素芬韓穎石節(jié)麗田秀標(biāo)徐福娟高鵬飛劉艷
    關(guān)鍵詞:胰島胰腺數(shù)量

    李素芬 韓穎 石節(jié)麗 田秀標(biāo) 徐福娟 高鵬飛 劉艷

    MicroRNAs對(duì)胰島β細(xì)胞功能的影響

    李素芬 韓穎 石節(jié)麗 田秀標(biāo) 徐福娟 高鵬飛 劉艷

    近年已有大量研究證實(shí),在β細(xì)胞功能調(diào)節(jié)中,microRNA起重要作用。MicroRNA是基因表達(dá)的負(fù)調(diào)控因子,在β細(xì)胞的增殖、生存方面起關(guān)鍵作用。特定microRNA水平的改變與β細(xì)胞代償功能相關(guān),促進(jìn)β細(xì)胞存活和發(fā)揮作用的激素或生物活性肽可調(diào)節(jié)microRNA水平。相反,細(xì)胞因子、高脂血癥、高血糖和氧化型低密度脂蛋白引起的microRNA的表達(dá)修飾,可以促進(jìn)β細(xì)胞功能衰竭和凋亡。

    糖尿??;胰島β細(xì)胞;microRNA

    改善β細(xì)胞功能和數(shù)量的可塑性是近年來開創(chuàng)糖尿病新療法的熱點(diǎn)。β細(xì)胞數(shù)量和功能的自適應(yīng)能力依賴于轉(zhuǎn)錄和翻譯的調(diào)節(jié)過程。非編碼小RNA(miRNA)是基因表達(dá)過程中轉(zhuǎn)錄和翻譯的重要調(diào)控因子,可及時(shí)調(diào)節(jié)基因表達(dá)以使β細(xì)胞適應(yīng)環(huán)境的變化[1-2]。大量研究證實(shí),miRNAs在胰島素合成與分泌、胰島β細(xì)胞發(fā)育和存活、糖、脂代謝過程中發(fā)揮重要作用[2]。本文闡述了在糖尿病患者β細(xì)胞代償和功能衰竭中miRNAs所起的關(guān)鍵性作用。

    1 MiRNAs與β細(xì)胞發(fā)育

    成人β細(xì)胞數(shù)量在增殖、發(fā)育、凋亡之間存在動(dòng)態(tài)平衡[3]。胰腺起源于內(nèi)胚層細(xì)胞,在初始階段,生長(zhǎng)因子和周圍間充質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的信號(hào)分子可刺激祖細(xì)胞增殖。該過程由一個(gè)包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子3(Neurog3)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)控制。表達(dá)Neurog3的細(xì)胞在胚胎時(shí)期明顯增加并達(dá)到高峰,之后該轉(zhuǎn)錄因子水平逐漸下降[4]。Neurog3的短暫表達(dá)對(duì)內(nèi)分泌祖細(xì)胞分化至關(guān)重要,將引起胰島內(nèi)分泌細(xì)胞亞型的出現(xiàn)。在小鼠,敲除Neurog3基因?qū)⒆柚顾幸认賰?nèi)分泌細(xì)胞的生成。在50%~70%胰腺切除的個(gè)體中,β細(xì)胞再生與祖細(xì)胞中Neurog3蛋白的誘導(dǎo)表達(dá)無關(guān)。因此,學(xué)者們提出miRNA可能參與Neurog3的翻譯后調(diào)控[5]。胰腺部分切除后再生胰腺的miRNA表達(dá)譜研究顯示,4 個(gè) miRNAs表達(dá)上調(diào):miRNA-15a、miRNA-15b、miRNA-16及miRNA-195。推測(cè)這4個(gè)miRNA對(duì)Neurog3mRNA的調(diào)節(jié)有靶向性,可能有助于翻譯后轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控[5]。這些miRNA是否分別有助于胰腺發(fā)育,尚不明確。

    2 MiRNA與祖細(xì)胞增殖和β細(xì)胞成熟

    研究顯示,當(dāng)祖細(xì)胞開始表達(dá)胰島素時(shí),即停止分化。而β細(xì)胞數(shù)量在胎兒期或出生后繼續(xù)增加[6]。在敲除胰島β細(xì)胞Dicer1基因(RNaseⅢ的一個(gè)結(jié)構(gòu)域)的鼠模型中證實(shí)miRNA發(fā)揮重要作用。在人和小鼠β細(xì)胞中富含miRNA-375,其在胰腺發(fā)育過程中起主要作用[7]。MiRNA-375不僅影響β細(xì)胞數(shù)量,而且影響α細(xì)胞數(shù)量[8]。MiRNA-375通過調(diào)節(jié)重組胰島素樣生長(zhǎng)因子和磷脂酰肌醇依賴激酶1基因表達(dá),影響葡萄糖依賴的胰島素分泌[8]。MiRNA-375基因敲除小鼠的胰島β細(xì)胞數(shù)量下降30%~40%,α細(xì)胞增加1.7倍,胰高血糖素升高和胰島素降低,從而導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生,表明miRNA-375在β細(xì)胞增殖及葡萄糖依賴的胰島素分泌過程中具有重要作用[7]。另外,miRNA-7a在胰腺發(fā)育期間可增加β細(xì)胞數(shù)量。MiRNA-7a屬于保守的miRNA-7a/b家族,在嚙齒類動(dòng)物和人胰島β細(xì)胞中表達(dá)豐富[9]。MiRNA-7a缺失可導(dǎo)致其下游控制目標(biāo)mTORC1、p70S6K的表達(dá)上調(diào),從而促進(jìn)β細(xì)胞的增殖。研究顯示,miRNA-7a水平下降后人β細(xì)胞增殖可增加近 30 倍[10]。

    3 MiRNA與胰島素的合成和分泌

    β細(xì)胞在腸促胰素如胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)及其類似物的刺激下釋放胰島素[11]。其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)如游離脂肪酸、氨基酸等也可增加葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌[12]。GLP-1通過與GLP-1受體結(jié)合,升高cAMP水平,反過來又通過蛋白激酶A依賴和非依賴的機(jī)制促進(jìn)胰島素分泌[11]。MiRNA-375表達(dá)降低可增加MIN6細(xì)胞對(duì)胰島素的分泌,而其過度表達(dá)可抑制葡萄糖依賴的胰島素分泌能力[13]。

    另外,miRNA-9在人胚胎干細(xì)胞分化及神經(jīng)細(xì)胞、胰腺細(xì)胞系形成過程中表達(dá)[14]。其適當(dāng)表達(dá)是成熟β細(xì)胞發(fā)揮作用所必需的。MiRNA-9過表達(dá)或不足對(duì)β細(xì)胞的分泌能力都有不利影響,其水平可影響轉(zhuǎn)錄因子Onecut2的表達(dá),反過來又阻礙了內(nèi)分泌因子Slp4的表達(dá)。Slp4水平升高,將使β細(xì)胞的胰島素分泌能力受損[15]。

    MiRNA-96也在β細(xì)胞中表達(dá),可以控制Slp4、Noc2的表達(dá)[16]。其過表達(dá)可使Slp4水平升高,而使Noc2水平下降。

    4 MiRNA與妊娠和肥胖人群β細(xì)胞代償增加

    妊娠作為最強(qiáng)的生理刺激,可誘發(fā)β細(xì)胞數(shù)量增加。嚙齒類動(dòng)物在分娩后10d內(nèi),β細(xì)胞數(shù)量和活性可恢復(fù)到妊娠前水平[17]。在妊娠大鼠中觀察到4種miRNAs,包括 miRNA-144、miRNA-218、miRNA-338-3p、miRNA-451水平升高,分娩后這些miRNA的表達(dá)恢復(fù)到基礎(chǔ)水平。妊娠期間,miRNA-338-3p水平下降,而miRNA-451水平增加[18]。妊娠時(shí),嚙齒類動(dòng)物和人β細(xì)胞的增加可能是細(xì)胞增殖加強(qiáng)而凋亡減少綜合作用的結(jié)果[17]。MiRNA-451的表達(dá)并不增加細(xì)胞的增殖率,但可以抵抗細(xì)胞因子所引起的細(xì)胞凋亡。MiRNA-338-3p的表達(dá)下降可促進(jìn)移植胰島細(xì)胞的增殖[18]。此外,miRNA-338-3p表達(dá)下降可以保護(hù)β細(xì)胞免于一些細(xì)胞因子誘發(fā)的凋亡。表明在妊娠期間β細(xì)胞增加過程中,miRNA-338-3p的下降起關(guān)鍵作用。β細(xì)胞的量不僅在妊娠期間增加而且在胰島素抵抗和肥胖人群中也會(huì)增加[19]。近年研究證實(shí),miRNA在肥胖中起關(guān)鍵的調(diào)控作用[20]。肥胖可加重胰島素抵抗,β細(xì)胞數(shù)量的增加可以代償外周組織對(duì)胰島素需求的增加,從而維持正常的血糖水平[19]。在孕鼠中可觀察到的miRNA-451增加和miRNA-338-3p下降,在高脂飲食所致的肥胖小鼠的胰島細(xì)胞中也同樣能觀察到。此外,在年輕、血糖正常但已經(jīng)肥胖的小鼠中miRNA-338-3p水平降低,表明在胰島生理性適應(yīng)方面,其發(fā)揮重要作用[18]。

    5 MiRNA與β細(xì)胞功能障礙

    MiRNA水平異常不但可以促進(jìn)肥胖糖尿病患者的慢性炎性反應(yīng)過程,而且加速胰島β細(xì)胞功能衰竭[21]。瘦素受體基因缺陷小鼠除miRNA-338-3p表達(dá)下降外,其他miRNA也發(fā)生變化,包括miRNA-132表達(dá)增加,miRNA-184、miRNA-203、miRNA-210 表達(dá)下降[18]。在體外,miRNA-203和miRNA-210表達(dá)下降可促進(jìn)大鼠β細(xì)胞凋亡[22]。在從糖尿病小鼠分離的胰島中,miRNA-210和miRNA-184的表達(dá)下降更加明顯。表明這些miRNA水平的失衡可導(dǎo)致β細(xì)胞從適應(yīng)到程序性死亡的轉(zhuǎn)變。此外,在小鼠體外實(shí)驗(yàn)中,miRNA-199a-3p表達(dá)增加和mRNA-383表達(dá)下降也可促使β細(xì)胞凋亡。在糖尿病人群中,只有miRNA-187的增加與β細(xì)胞功能衰竭相關(guān),miRNA-187表達(dá)增加可降低葡萄糖依賴的胰島素分泌[1,22]。結(jié)果表明,在糖尿病患者和嚙齒類動(dòng)物中,不同的miRNA水平表明了β細(xì)胞的適應(yīng)性改變和功能下降的程度。

    循環(huán)中非酯化游離脂肪酸的緩慢升高與肥胖有關(guān)而且是糖尿病發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。大量研究表明,棕櫚酸是血液中最多的游離脂肪酸,其作為一個(gè)不利的因素可促進(jìn)胰島素抵抗和β細(xì)胞功能衰竭。在糖尿病小鼠的實(shí)驗(yàn)中顯示,血非酯化游離脂肪酸的濃度異常升高[23]。脂質(zhì)所引起的β細(xì)胞破壞包括胰島素合成減少和分泌能力下降,及細(xì)胞凋亡所致的β細(xì)胞數(shù)量減少[5]。在肥胖相關(guān)的糖尿病患者中,棕櫚酸水平升高和慢性高血糖共同促進(jìn)胰島β細(xì)胞功能衰竭[23]。使糖尿病小鼠的胰島β細(xì)胞暴露于高脂和高糖環(huán)境下,可導(dǎo)致miRNA-184、miRNA-203和miRNA-383水平下降[24]。在體外培養(yǎng)的胰島細(xì)胞中,miRNA-34A和miRNA-146水平升高可導(dǎo)致β細(xì)胞功能衰竭和細(xì)胞凋亡增加[25]。在分離的人胰島和胰島素分泌細(xì)胞中,促炎細(xì)胞因子引起了miRNA-34a和miRNA-146水平升高,表明由棕櫚酸和細(xì)胞因子引起的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)(其可導(dǎo)致β細(xì)胞功能衰竭)可使上述miRNA激活[26]。

    6 結(jié)論與展望

    MiRNA是β細(xì)胞功能的重要調(diào)控因子。多種miRNA分子在胰島素分泌細(xì)胞中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。MiRNA除了可在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用,有些還可以穩(wěn)定的狀態(tài)被分泌到包括血液和尿液中發(fā)揮作用。血中不同種類的miRNA有望在一些疾?。òㄌ悄虿。┲衅鸬缴飿?biāo)志物的作用[27]。在糖尿病患者血液中,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了包括miRNA-103和miRNA-224在內(nèi)的一些miRNA[28]。在病理生理狀態(tài)下,有功能缺陷的β細(xì)胞會(huì)釋放miRNA到血液中。今后的研究應(yīng)著重探究血循環(huán)中miRNA的生理意義,以及確定是否不同功能狀態(tài)的β細(xì)胞會(huì)分泌不同的miRNA。通過檢測(cè)血中miRNA的種類及數(shù)量,可判斷β細(xì)胞是否處于代償狀態(tài)或功能衰竭狀態(tài)。

    [1]Locke JM,da Silva Xavier G,Dawe HR,et al.Increased expression of miR-187 in human islets from individuals with type 2 diabetes is associated with reduced glucose-stimulated insulin secretion[J].Diabetologia,2014,57(1):122-128.

    [2]Mao Y,Mohan R,Zhang S,et al.MicroRNAs as pharmacological targets in diabetes[J].Pharmacol Res,2013,75:37-47.

    [3]Pagliuca FW,Melton DA.How to make a functional beta-cell[J].Development,2013,140(12):2472-2483.

    [4]Rukstalis JM,Habener JF.Neurogenin3:a master regulator of pancreatic islet differentiation and regeneration[J].Islets,2009,1(3):177-184.

    [5]Joglekar MV,Parekh VS,Mehta S,et al.MicroRNA profiling of developing and regenerating pancreas reveal post-transcriptional regulation of neurogenin3[J].Dev Biol,2007,311(2):603-612.

    [6]Kaung HL.Growth dynamics of pancreatic islet cell populations during fetal and neonatal development of the rat[J].Dev Dyn,1994,200(2):163-175.

    [7]Poy MN,Hausser J,Trajkovski M,et al.MiR-375 maintains normal pancreatic α -and β -cell mass[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2009,106(14):5813-5818.

    [8]Li X.MiR-375,a microRNA related to diabetes[J].Gene.2014,533(1):1-4.

    [9]Wang Y,Liu J,Liu C,et al.MicroRNA-7 regulates the mTOR pathway and proliferation in adult pancreatic beta-cells[J].Diabetes,2013,62(3):887-895.

    [10]Xie J,Herbert TP.The role of mammalian target of rapamycin(mTOR)in the regulation of pancreatic beta-cell mass:implications in the development of type-2 diabetes[J].Cell Mol Life Sci,2012,69(8):1289-1304.

    [11]Drucker DJ.The biology of incretin hormones[J].Cell Metab,2006,3(3):153-165.

    [12]Fu Z,Gilbert ER,Liu D.Regulation of insulin synthesis and secretion and pancreatic beta-cell dysfunction in diabetes[J].Curr Diabetes Rev,2013,9(1):25-53.

    [13]Poy MN,Eliasson L,Krutzfeldt J,et al.A pancreatic isletspecific microRNA regulates insulin secretion[J].Nature,2004,432(7014):226-230.

    [14]Krichevsky AM,Sonntag KC,Isacson O,et al.Specific microRNAs modulate embryonic stem cell-derived neurogenesis[J].Stem Cells,2006,24(4):857-864.

    [15]Plaisance V,Abderrahmani A,Perret-Menoud V,et al.Micro-RNA-9 controls the expression of Granuphilin/Slp4 and the secretory response of insulin-producing cells[J].J Biol Chem,2006,281(37):26932-26942.

    [16]Lovis P,Gattesco S,Regazzi R.Regulation of the expression of components of the exocytotic machinery of insulin-secreting cells by microRNAs[J].Biol Chem,2008,389(3):305-312.

    [17]Parsons JA,Brelje TC,Sorenson RL.Adaptation of islets of Langerhans to pregnancy:increased islet cell proliferation and insulin secretion correlates with the onset of placental lactogen secretion[J].Endocrinology,1992,130(3):1459-1466.

    [18]Jacovetti C,Abderrahmani A,Parnaud G,et al.MicroRNAs contribute to compensatory beta cell expansion during pregnancy and obesity[J].J Clin Invest,2012,122(10):3541-3551.

    [19]Prentki M,Nolan CJ.Islet beta cell failure in type 2 diabetes[J].J Clin Invest,2006,116(7):1802-1812.

    [20]PengY,Yu S,Li H,et al.MicroRNAs:emerging roles in adipogenesis and obesity[J].Cell Signal,2014,26(9):1888-1896.

    [21]McClelland AD,Kantharidis P.MicroRNA in the development of diabetic complications[J].Clin Sci(Lond),2014,126(2):95-110.

    [22]Nesca V,Guay C,Jacovetti C,et al.Identification of particular groups of microRNAs that positively or negatively impact on beta cell function in obese models of type 2 diabetes[J].Diabetologia,2013,56(10):2203-2212.

    [23]Kj?rholt C,Akerfeldt MC,Biden TJ,et al.Chronic hyperglycemia,independent of plasma lipid levels,is sufficient for the loss of beta-cell differentiation and secretory function in the db/db mouse model of diabetes[J].Diabetes,2005,54(9):2755-2763.

    [24]Poitout V.Glucolipotoxicity of the pancreatic beta-cell:myth or reality?[J].Biochem Soc Trans,2008,36(Pt 5):901-904.

    [25]Lovis P,Roggli E,Laybutt DR,et al.Alterations in microRNA expression contribute to fatty acid-induced pancreatic beta-cell dysfunction[J].Diabetes,2008,57(10):2728-2736.

    [26]Roggli E,Britan A,Gattesco S,et al.Involvement of microRNAs in the cytotoxic effects exerted by proinflammatory cytokines on pancreatic beta-cells[J].Diabetes,2010,59(4):978-986.

    [27]Guay C,Jacovetti C,Nesca V,et al.Emerging roles of non-coding RNAs in pancreatic beta-cell function and dysfunction[J].Diabetes Obes Metab,2012,14(Suppl 3):12-21.

    [28]Bonner C,Nyhan KC,Bacon S,et al.Identification of circulating microRNAs in HNF1A-MODY carriers[J].Diabetologia,2013,56(8):1743-1751.

    Effects of microRNAs on islet β cell function

    Li Sufen,Han Ying,Shi Jieli,Tian Xiubiao,Xu Fujuan,Gao Pengfei,Liu Yan.Department of Endocrinology,The Seaside People's Hospital of Tianjin,Tianjin 300280,China

    Recent studies have emphasized the instrumental role ofmicroRNAs in the control of β cell function.MicroRNAs are negative regulators of gene expression,and are pivotal for the control of β cell proliferation,function,and survival.Changes in specific microRNA levels,which have been associated with β cell compensation,are triggered by hormones or bioactive peptides that promote β cell survival and function.Conversely,modifications of other specific microRNAs contribute to β cell dysfunction and death elicited by diabetogenic factors including cytokines,chronic hyperlipidemia,hyperglycemia,and oxidized low density lipoprotein.

    Diabetes mellitus;Islet β cell;MicroRNA

    (Int J Endocrinol Metab,2015,35:193-195)

    10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.03.014

    300280 天津海濱人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

    2014-01-20)

    猜你喜歡
    胰島胰腺數(shù)量
    同時(shí)多層擴(kuò)散成像對(duì)胰腺病變的診斷效能
    統(tǒng)一數(shù)量再比較
    胰島β細(xì)胞中鈉通道對(duì)胰島素分泌的作用
    頭發(fā)的數(shù)量
    我國(guó)博物館數(shù)量達(dá)4510家
    哪些胰腺“病變”不需要外科治療
    家兔胰島分離純化方法的改進(jìn)
    18例異位胰腺的診斷與治療分析
    非編碼RNA在胰島發(fā)育和胰島功能中的作用
    新生豬胰島保存運(yùn)輸?shù)膶?shí)驗(yàn)研究
    久久99一区二区三区| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 757午夜福利合集在线观看| 高清在线国产一区| 三级毛片av免费| 亚洲五月天丁香| 国产精品一区二区在线观看99| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 免费人成视频x8x8入口观看| 精品久久久久久久毛片微露脸| 一二三四社区在线视频社区8| 日本五十路高清| 国产精品免费视频内射| 国产激情欧美一区二区| 成人18禁在线播放| 中文字幕色久视频| 一进一出抽搐动态| a级毛片在线看网站| 精品人妻1区二区| 国产精品98久久久久久宅男小说| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 人人澡人人妻人| 男女高潮啪啪啪动态图| 亚洲一区高清亚洲精品| 日本一区二区免费在线视频| 波多野结衣一区麻豆| av网站免费在线观看视频| 99国产综合亚洲精品| 国产三级黄色录像| 搡老岳熟女国产| 亚洲精品在线观看二区| 18禁观看日本| 欧美日韩黄片免| 国产精品98久久久久久宅男小说| 久久久久国产精品人妻aⅴ院 | 国产主播在线观看一区二区| 国产一区有黄有色的免费视频| 久久精品国产a三级三级三级| 丝袜在线中文字幕| 日本黄色视频三级网站网址 | 国产亚洲精品久久久久5区| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 人妻一区二区av| 高清视频免费观看一区二区| 他把我摸到了高潮在线观看| 国产一区在线观看成人免费| 日本五十路高清| 天堂俺去俺来也www色官网| 国产精品国产高清国产av | 久久久久国产精品人妻aⅴ院 | 精品人妻1区二区| 日韩中文字幕欧美一区二区| 国产在视频线精品| 国产成人av激情在线播放| 成人18禁在线播放| 国产精品亚洲av一区麻豆| 最近最新免费中文字幕在线| 精品免费久久久久久久清纯 | 成人国语在线视频| 麻豆国产av国片精品| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 欧美激情高清一区二区三区| 亚洲片人在线观看| 精品人妻1区二区| 大型黄色视频在线免费观看| 亚洲三区欧美一区| 亚洲一区中文字幕在线| 在线观看舔阴道视频| 午夜91福利影院| 欧美最黄视频在线播放免费 | 日韩欧美一区二区三区在线观看 | 国产精品国产av在线观看| 日本五十路高清| 老汉色∧v一级毛片| 亚洲一区二区三区不卡视频| 黄色怎么调成土黄色| 欧美久久黑人一区二区| 国产精品久久电影中文字幕 | 老司机福利观看| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 69精品国产乱码久久久| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 99国产精品一区二区蜜桃av | 国产人伦9x9x在线观看| 777米奇影视久久| 国产男女内射视频| 女人被狂操c到高潮| 免费不卡黄色视频| 久99久视频精品免费| 欧美色视频一区免费| 老鸭窝网址在线观看| 青草久久国产| av福利片在线| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 人人妻人人澡人人看| 女警被强在线播放| 精品国产一区二区久久| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 国产av精品麻豆| 亚洲一码二码三码区别大吗| 亚洲国产欧美一区二区综合| 久久久久久久久久久久大奶| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 日韩中文字幕欧美一区二区| 精品福利观看| 久久香蕉精品热| 亚洲欧美激情在线| 亚洲欧美激情在线| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 中文字幕制服av| 美女午夜性视频免费| 人妻 亚洲 视频| av在线播放免费不卡| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 亚洲欧美色中文字幕在线| 久久亚洲精品不卡| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 99re在线观看精品视频| 人妻 亚洲 视频| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 午夜福利免费观看在线| 日韩欧美免费精品| 性色av乱码一区二区三区2| 亚洲国产欧美一区二区综合| 久久九九热精品免费| 99热国产这里只有精品6| 十分钟在线观看高清视频www| 国产精品亚洲av一区麻豆| av网站在线播放免费| 国产精品久久电影中文字幕 | 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 后天国语完整版免费观看| 国产极品粉嫩免费观看在线| 久久久久视频综合| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 国产精品免费一区二区三区在线 | 美女午夜性视频免费| 老司机影院毛片| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 男人操女人黄网站| 女警被强在线播放| 亚洲一区高清亚洲精品| 成熟少妇高潮喷水视频| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | av天堂在线播放| 在线视频色国产色| 美女午夜性视频免费| 在线永久观看黄色视频| 亚洲熟妇中文字幕五十中出 | 精品人妻在线不人妻| av有码第一页| 性色av乱码一区二区三区2| 男女之事视频高清在线观看| 男女之事视频高清在线观看| 久久久久国内视频| av福利片在线| 日本vs欧美在线观看视频| av网站在线播放免费| 校园春色视频在线观看| 搡老乐熟女国产| 亚洲色图综合在线观看| 香蕉久久夜色| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 国产精品99久久99久久久不卡| 国产成人欧美| 成人国产一区最新在线观看| 欧美在线黄色| av欧美777| 高清视频免费观看一区二区| 视频区欧美日本亚洲| 在线看a的网站| 久久精品亚洲av国产电影网| 成人国语在线视频| 亚洲欧美激情综合另类| 中出人妻视频一区二区| 欧美国产精品一级二级三级| 久久影院123| 亚洲情色 制服丝袜| 香蕉久久夜色| 麻豆乱淫一区二区| 十八禁高潮呻吟视频| 国产又色又爽无遮挡免费看| av视频免费观看在线观看| 国产三级黄色录像| 69av精品久久久久久| 国产精品久久视频播放| 国产极品粉嫩免费观看在线| 亚洲综合色网址| 搡老乐熟女国产| 精品卡一卡二卡四卡免费| 亚洲一区二区三区不卡视频| 激情视频va一区二区三区| 精品亚洲成a人片在线观看| 国产av一区二区精品久久| 岛国在线观看网站| 亚洲欧美一区二区三区久久| 不卡av一区二区三区| 精品福利观看| 纯流量卡能插随身wifi吗| 日韩成人在线观看一区二区三区| 1024香蕉在线观看| 五月开心婷婷网| 丝袜人妻中文字幕| 黄色片一级片一级黄色片| 久久久久国产一级毛片高清牌| 久久人妻av系列| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 色婷婷久久久亚洲欧美| 国产精品久久久久久精品古装| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 欧美日本中文国产一区发布| 免费人成视频x8x8入口观看| 国产av又大| 91麻豆av在线| 亚洲中文日韩欧美视频| 一级a爱视频在线免费观看| 日韩免费av在线播放| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 欧美激情极品国产一区二区三区| 久久国产精品大桥未久av| 香蕉国产在线看| 热99re8久久精品国产| av天堂久久9| av不卡在线播放| www.自偷自拍.com| 国产精品久久久人人做人人爽| 欧美日韩乱码在线| 制服诱惑二区| 国产男女内射视频| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 精品电影一区二区在线| 成年人免费黄色播放视频| 大型av网站在线播放| 美女 人体艺术 gogo| 亚洲精品国产色婷婷电影| 手机成人av网站| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 欧美黑人欧美精品刺激| 国产成人精品久久二区二区91| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 国产片内射在线| 手机成人av网站| 国产精品久久久av美女十八| 午夜福利免费观看在线| 91国产中文字幕| 国产成人啪精品午夜网站| 国产精品久久久久成人av| 亚洲精品中文字幕在线视频| 一进一出好大好爽视频| 满18在线观看网站| 久久这里只有精品19| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 曰老女人黄片| 涩涩av久久男人的天堂| 亚洲精品粉嫩美女一区| 大香蕉久久成人网| www.精华液| 欧美精品啪啪一区二区三区| 国产男靠女视频免费网站| 午夜福利在线免费观看网站| 久久久国产成人免费| 精品久久久久久久久久免费视频 | 国产亚洲欧美98| 国产成人免费无遮挡视频| 不卡一级毛片| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 一区二区三区精品91| 正在播放国产对白刺激| 精品福利观看| 精品视频人人做人人爽| 亚洲精华国产精华精| 亚洲国产中文字幕在线视频| netflix在线观看网站| www.自偷自拍.com| 黄色视频不卡| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 在线播放国产精品三级| 欧美日韩精品网址| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 精品久久久久久久毛片微露脸| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 最新美女视频免费是黄的| 激情在线观看视频在线高清 | 国产成人av教育| 看免费av毛片| 久久久精品区二区三区| 精品乱码久久久久久99久播| 天天操日日干夜夜撸| 久久草成人影院| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 色在线成人网| 丝袜美腿诱惑在线| 国产国语露脸激情在线看| 欧美最黄视频在线播放免费 | 亚洲精品国产色婷婷电影| 麻豆成人av在线观看| 两个人免费观看高清视频| a级毛片在线看网站| 亚洲精品国产一区二区精华液| 国产精品国产高清国产av | 日本vs欧美在线观看视频| 精品卡一卡二卡四卡免费| www.自偷自拍.com| 国产免费现黄频在线看| 日本wwww免费看| 午夜日韩欧美国产| 乱人伦中国视频| 视频区欧美日本亚洲| bbb黄色大片| 看黄色毛片网站| 亚洲视频免费观看视频| a在线观看视频网站| 黄色a级毛片大全视频| 超碰97精品在线观看| 俄罗斯特黄特色一大片| 欧美另类亚洲清纯唯美| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 真人做人爱边吃奶动态| 亚洲国产精品sss在线观看 | 日韩视频一区二区在线观看| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 黄色视频,在线免费观看| 亚洲不卡免费看| 老熟妇仑乱视频hdxx| 搡老妇女老女人老熟妇| 九色国产91popny在线| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 99久久无色码亚洲精品果冻| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 亚洲精品日韩av片在线观看 | 夜夜躁狠狠躁天天躁| av天堂在线播放| 久久九九热精品免费| 久久精品国产综合久久久| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 日本黄色片子视频| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 俺也久久电影网| 在线观看舔阴道视频| 久久99热这里只有精品18| 在线观看免费午夜福利视频| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 18禁美女被吸乳视频| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 女警被强在线播放| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 长腿黑丝高跟| 性欧美人与动物交配| 一级黄色大片毛片| 久久久久久久午夜电影| 精品久久久久久久久久免费视频| 最新中文字幕久久久久| 国产精品亚洲av一区麻豆| 12—13女人毛片做爰片一| 日本a在线网址| 中文字幕久久专区| 丁香欧美五月| 一进一出抽搐动态| 国内精品美女久久久久久| 一区二区三区免费毛片| 午夜日韩欧美国产| 国产精品久久久人人做人人爽| 热99re8久久精品国产| 日本黄色视频三级网站网址| 亚洲五月天丁香| 午夜日韩欧美国产| 国产精品久久久人人做人人爽| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 免费av不卡在线播放| 精品免费久久久久久久清纯| 亚洲成av人片在线播放无| 国产成人福利小说| 精品久久久久久久久久免费视频| 亚洲美女视频黄频| 国产v大片淫在线免费观看| 亚洲真实伦在线观看| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 午夜两性在线视频| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 国产色爽女视频免费观看| 午夜影院日韩av| 黄片大片在线免费观看| 欧美+日韩+精品| 国产亚洲欧美在线一区二区| 级片在线观看| 亚洲美女视频黄频| 欧美极品一区二区三区四区| 亚洲成人精品中文字幕电影| 免费在线观看亚洲国产| 大型黄色视频在线免费观看| 亚洲av免费高清在线观看| 国产老妇女一区| 亚洲五月天丁香| 免费无遮挡裸体视频| 欧美成人性av电影在线观看| 内射极品少妇av片p| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 在线播放国产精品三级| 亚洲国产精品999在线| 成人性生交大片免费视频hd| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 国产精品 国内视频| 免费无遮挡裸体视频| 岛国在线免费视频观看| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 欧美一区二区亚洲| 久久久久久久久中文| 哪里可以看免费的av片| 亚洲av成人精品一区久久| 丰满人妻一区二区三区视频av | 日韩欧美 国产精品| 国产精品嫩草影院av在线观看 | 无人区码免费观看不卡| 欧美一区二区精品小视频在线| 久久性视频一级片| 国产精品99久久99久久久不卡| 国产精品精品国产色婷婷| 国产在线精品亚洲第一网站| 最新中文字幕久久久久| 狂野欧美激情性xxxx| 婷婷精品国产亚洲av在线| 欧美日韩一级在线毛片| 欧美一区二区精品小视频在线| 亚洲国产色片| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 99久久无色码亚洲精品果冻| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 俄罗斯特黄特色一大片| 看片在线看免费视频| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 日本在线视频免费播放| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 国产精品av视频在线免费观看| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 国产精品亚洲一级av第二区| 99久久无色码亚洲精品果冻| 国产一区二区在线观看日韩 | 日韩免费av在线播放| 亚洲人成伊人成综合网2020| 亚洲国产精品sss在线观看| 亚洲久久久久久中文字幕| 亚洲激情在线av| 淫妇啪啪啪对白视频| 亚洲18禁久久av| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 免费无遮挡裸体视频| 午夜福利视频1000在线观看| 日韩欧美国产一区二区入口| 亚洲av电影不卡..在线观看| 18禁国产床啪视频网站| av专区在线播放| 香蕉丝袜av| 婷婷亚洲欧美| 亚洲欧美日韩高清专用| 午夜免费成人在线视频| 欧美极品一区二区三区四区| 91麻豆精品激情在线观看国产| 99热这里只有是精品50| 国产一区二区在线av高清观看| 欧美日韩国产亚洲二区| 久久久久久久精品吃奶| 欧美日韩黄片免| bbb黄色大片| 国产三级在线视频| 色尼玛亚洲综合影院| 男女床上黄色一级片免费看| 在线观看舔阴道视频| 亚洲黑人精品在线| 999久久久精品免费观看国产| 一级黄片播放器| 男人舔女人下体高潮全视频| 两个人看的免费小视频| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 欧美不卡视频在线免费观看| 1024手机看黄色片| 神马国产精品三级电影在线观看| 性欧美人与动物交配| 国产精品久久久人人做人人爽| 啦啦啦韩国在线观看视频| 18禁在线播放成人免费| 久久国产精品影院| 无人区码免费观看不卡| 国内揄拍国产精品人妻在线| 精品国内亚洲2022精品成人| 午夜亚洲福利在线播放| 亚洲电影在线观看av| 亚洲人与动物交配视频| 男女下面进入的视频免费午夜| 精品久久久久久久久久免费视频| 欧美一区二区亚洲| 国产视频一区二区在线看| 女警被强在线播放| avwww免费| 国产探花在线观看一区二区| 国产精品女同一区二区软件 | netflix在线观看网站| 夜夜爽天天搞| 日韩免费av在线播放| 老司机福利观看| 亚洲18禁久久av| 国产精品亚洲美女久久久| 母亲3免费完整高清在线观看| 国产免费一级a男人的天堂| 欧美3d第一页| 久久精品国产清高在天天线| 中文字幕av在线有码专区| 最近最新中文字幕大全免费视频| 欧美三级亚洲精品| 亚洲一区高清亚洲精品| 国产精品一及| 99久久99久久久精品蜜桃| 亚洲精华国产精华精| 精品人妻偷拍中文字幕| 亚洲国产中文字幕在线视频| 成年女人永久免费观看视频| 国产毛片a区久久久久| 亚洲欧美日韩高清专用| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 99热这里只有是精品50| 一个人免费在线观看电影| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 亚洲av免费高清在线观看| 老熟妇仑乱视频hdxx| 一级黄片播放器| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 午夜日韩欧美国产| 午夜老司机福利剧场| 嫩草影视91久久| 久久伊人香网站| 亚洲无线在线观看| 一级黄色大片毛片| 欧美色欧美亚洲另类二区| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 少妇的逼水好多| 精品久久久久久久末码| 国产精品影院久久| 亚洲天堂国产精品一区在线| av在线天堂中文字幕| 日韩中文字幕欧美一区二区| 美女高潮的动态| 高清日韩中文字幕在线| 国产伦一二天堂av在线观看| 欧美乱妇无乱码| 一级a爱片免费观看的视频| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 69人妻影院| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 亚洲av不卡在线观看| 长腿黑丝高跟| 免费无遮挡裸体视频| 少妇人妻精品综合一区二区 | 亚洲精品粉嫩美女一区| 岛国在线观看网站| 国产美女午夜福利| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 欧美日本视频| 国产亚洲精品久久久com| 亚洲精品日韩av片在线观看 | 色吧在线观看| 搞女人的毛片| 欧美日韩一级在线毛片| 99久久精品热视频| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 久久精品人妻少妇| 日韩欧美在线二视频| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 日本黄色视频三级网站网址| 亚洲一区高清亚洲精品| 国产高清视频在线观看网站| 欧美不卡视频在线免费观看| 一级黄片播放器| 午夜免费观看网址| 国产免费男女视频| 欧美日韩一级在线毛片| 国产精品久久久久久精品电影| 在线播放无遮挡| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 男女午夜视频在线观看| 国产在线精品亚洲第一网站| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 日韩欧美 国产精品| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 精品久久久久久久毛片微露脸| 国产精品久久久久久久电影 | avwww免费| 国产激情欧美一区二区| 国模一区二区三区四区视频| 人人妻人人澡欧美一区二区| 怎么达到女性高潮| 免费人成视频x8x8入口观看| 精品电影一区二区在线| 国产av一区在线观看免费| 免费观看人在逋| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 国产高清videossex| 免费看美女性在线毛片视频| 色哟哟哟哟哟哟| 久久伊人香网站| 舔av片在线| 国产老妇女一区| 欧美一级毛片孕妇| 淫秽高清视频在线观看| 亚洲中文字幕日韩| 校园春色视频在线观看| 天天添夜夜摸| 悠悠久久av| 欧美国产日韩亚洲一区| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 日本黄色片子视频| 亚洲国产欧美人成| 国产精品久久久久久久电影 |