糖尿病腎病診斷標(biāo)志物研究進(jìn)展

陳堃 劉超 陳國芳 王昆

糖尿病腎病診斷標(biāo)志物研究進(jìn)展

陳堃 劉超 陳國芳 王昆

糖尿病腎?。―N）是造成終末期腎病的最常見原因，也是糖尿病患者發(fā)病率和死亡率顯著增加的主要因素。早期診斷對DN的管理非常重要。尿微量白蛋白被認(rèn)為是診斷早期DN的金標(biāo)準(zhǔn)，但具有一定的局限性。近年來發(fā)現(xiàn)了一些尿液中反映腎臟受損的新的標(biāo)志物，包括腎小球損傷標(biāo)志物（腎病蛋白、足細(xì)胞標(biāo)記蛋白、腎母細(xì)胞瘤1基因），腎小管損傷標(biāo)志物（中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白、腎臟損傷分子1）和炎性因子（腫瘤壞死因子受體）等。同時一些較新的方法如尿非編碼RNA（微小RNA）及尿蛋白組學(xué)檢測為診斷DN提供了新策略。

糖尿病腎病；標(biāo)志物；腎小球損傷；腎小管損傷；微小RNA

糖尿病腎?。―N）是進(jìn)展為終末期腎病最常見的因素，也是糖尿病患者的主要死亡原因之一。臨床上如何診斷、治療，阻斷病情的發(fā)展，延緩慢性腎功能衰竭的進(jìn)程是亟待解決的問題。

微量白蛋白尿是診斷早期DN的金標(biāo)準(zhǔn)，并屬于進(jìn)展期DN的標(biāo)志物。然而，晚近研究提示，在1型和2型糖尿病患者中，微量白蛋白尿的預(yù)測能力具有較大局限性。一些糖尿病患者沒有微量白蛋白尿卻出現(xiàn)進(jìn)展期腎病的病理學(xué)表現(xiàn)，另一些在某一時段白蛋白尿陽性，但病情發(fā)展過程中卻未能測出[1]。此外，在有些暫未出現(xiàn)腎臟改變的糖尿病患者和部分具有慢性腎臟疾病的非糖尿病患者中也可出現(xiàn)陽性結(jié)果，所以，微量白蛋白尿并不是最理想的DN診斷標(biāo)志物[2]。因此，尋找一些更具敏感性和特異性的早期及進(jìn)展期DN標(biāo)志物非常必要。

1 腎小球損傷標(biāo)志物

1.1 足細(xì)胞損傷 足細(xì)胞損傷被認(rèn)為是DN的早期特征，腎小球足細(xì)胞數(shù)目和密度的下降會導(dǎo)致尿蛋白的出現(xiàn)和腎臟疾病的進(jìn)展[3]。研究表明，在正常蛋白尿患者中即可發(fā)現(xiàn)足細(xì)胞的異常，提示足細(xì)胞的受損早于蛋白尿的出現(xiàn)[4]。目前，已發(fā)現(xiàn)一些具有早期及進(jìn)展期DN標(biāo)志物作用的足細(xì)胞特異性蛋白。

1.1.1 腎病蛋白（nephrin） 腎病蛋白是一種跨膜蛋白，是濾過裂隙的一個結(jié)構(gòu)部件，當(dāng)腎小球濾過屏障受損時其表達(dá)升高。Jim等[5]發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病伴有白蛋白尿的患者100%存在腎病蛋白表達(dá)。而54%未出現(xiàn)白蛋白尿的2型糖尿病患者也出現(xiàn)腎病蛋白表達(dá)[6]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，30%未出現(xiàn)白蛋白尿的1型糖尿病患者會出現(xiàn)尿腎病蛋白表達(dá)，28%的患者首次檢查未發(fā)現(xiàn)白蛋白尿，但在隨后的檢查中發(fā)現(xiàn)存在微量白蛋白尿，與此同時，正常人群尿液中則未出現(xiàn)腎病蛋白[7]。對于糖尿病患者，尿腎病蛋白出現(xiàn)的時間比微量白蛋白早，盡管需要進(jìn)一步研究，現(xiàn)有的試驗已經(jīng)說明尿液中的腎病蛋白可以作為早期DN的生物標(biāo)志物之一。

1.1.2 足細(xì)胞標(biāo)記蛋白（podocalyxin） 足細(xì)胞標(biāo)記蛋白作為足突頂端質(zhì)膜的主要構(gòu)成部分，是足突頂膜區(qū)主要的帶負(fù)電荷的唾液酸蛋白，參與維持足細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)和濾過屏障。DN早期以腎臟肥大和腎小球高濾過為特征。在腎小球足細(xì)胞的檢測中，足細(xì)胞蛋白作為最常用的標(biāo)記蛋白之一，對監(jiān)測腎小球疾病的發(fā)生和發(fā)展起到極其重要的作用。Hara等[6]用ELISA試劑盒檢測到2型糖尿病患者尿液中含有足細(xì)胞標(biāo)記蛋白。另在53.8%無白蛋白尿的患者中也可檢測到足細(xì)胞標(biāo)記蛋白，說明足細(xì)胞標(biāo)記蛋白可能出現(xiàn)在DN早期的患者中，具有作為生物標(biāo)記物的潛力[6]。此外，尿mRNA檢測發(fā)現(xiàn)了足細(xì)胞標(biāo)記蛋白相關(guān)的mRNA，還有一些與之相關(guān)的分子，如突觸極蛋白、α-actinin-4、膜蛋白等，可能作為早期足細(xì)胞損傷的標(biāo)志，還可以評估DN的進(jìn)展[8-9]。不過，尿液中的mRNA有可能被降解因而影響檢測，而且，由于足細(xì)胞標(biāo)記蛋白還可以在內(nèi)皮細(xì)胞/壁層上皮細(xì)胞及各種非腎臟細(xì)胞中存在，因此，這種檢測還存在特異性的問題[10]。

1.1.3 腎母細(xì)胞瘤1（WT1）基因 WT1基因是在足細(xì)胞成熟中起重要作用的一個鋅指轉(zhuǎn)錄因子[4]。在成熟的腎小球中，WT1基因的表達(dá)僅限于足細(xì)胞。Kubo等[11]最先報道在包括DN的腎病患者的尿液中可以檢測到內(nèi)源性WT1基因的mRNA。近期，Kalani等[4]在1型糖尿病患者的尿液中分離出WT1基因的外泌體蛋白，其表達(dá)水平與尿白蛋白與肌酐比值和血清肌酐水平正相關(guān)，與腎小球濾過率負(fù)相關(guān)。50%的糖尿病患者即使沒有蛋白尿也會出現(xiàn)尿WT1蛋白表達(dá)，而非糖尿病受試者的尿液中幾乎檢測不到WT1基因。這些結(jié)果表明，尿WT1蛋白水平可作為一個足細(xì)胞特異的生物標(biāo)志物，用于DN的早期診斷和結(jié)局的預(yù)測。

1.2 腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷 腎臟內(nèi)皮細(xì)胞可通過自分泌與旁分泌產(chǎn)生系列的體液因子，如一氧化氮、內(nèi)皮素、前列環(huán)素、血栓素等來維持和調(diào)節(jié)腎小球局部血流動力學(xué)的功能。內(nèi)皮功能破壞是導(dǎo)致腎小球瘢痕硬化的重要因素[12]。血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷會擾亂正常的微血管通透性，并與糖尿病患者微量白蛋白尿的產(chǎn)生具有相關(guān)性[12]。內(nèi)皮功能障礙是DN及微血管并發(fā)癥的主要機制之一[13]。血管內(nèi)皮的糖胺聚糖在血管內(nèi)皮損傷時升高，研究表明，糖尿病患者糖胺聚糖水平顯著高于對照組[14]。此外，微量白蛋白尿或蛋白尿患者的尿液中同時檢測到糖胺聚糖，且糖胺聚糖水平的增加與DN的患病時間正相關(guān)[15]。因此，尿糖胺聚糖水平的評估可能是DN的一個極有潛力的指標(biāo)。尤其是它可以用于確定DN的早期階段，并評估疾病的進(jìn)展。需要指出的是，雖然一些研究報道糖胺聚糖水平在糖尿病患者（包括尿白蛋白水平正常的患者）尿液中升高，但還有學(xué)者表示，尿糖胺聚糖水平在糖尿病及正常人群中無差別，甚至有試驗報道其表達(dá)水平是降低的[16]。還應(yīng)指出的是，糖胺聚糖是包括腎小管基底膜在內(nèi)的各種基底膜的主要組分，已有研究發(fā)現(xiàn)，糖胺聚糖分泌與腎小管損傷的尿液標(biāo)志物如塔姆-霍斯福爾蛋白（Tamm-Horsfall蛋白）有相關(guān)性[16]。這些結(jié)果都說明糖胺聚糖的分泌可能反映糖尿病患者腎小管功能障礙。

1.3 腎小球基底膜蛋白 Ⅳ型膠原蛋白是腎小球和腎小管基底膜及系膜外基質(zhì)的重要組成部分，通常不被腎小球濾過。已有研究發(fā)現(xiàn)，尿Ⅳ型膠原蛋白在2型糖尿病患者中顯著升高，和尿蛋白水平正相關(guān)。Cawood等[17]證實，在正常蛋白尿糖尿病患者中尿Ⅳ型膠原蛋白升高先于微量白蛋白尿的出現(xiàn)。此外，近年報道，在無明顯蛋白尿的1型和2型糖尿病患者中高尿Ⅳ型膠原蛋白排泄和腎小球濾過率下降相關(guān)[18-19]。因此，相比白蛋白，尿Ⅳ型膠原蛋白排泄水平可以作為一個更有用的早期DN標(biāo)志物。但目前還不清楚其是否為一個進(jìn)展期DN可信賴的標(biāo)志物。

2 腎小管損傷標(biāo)志物

中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白（NGAL）是lipocalin家族成員之一，是一種來源于人中性粒細(xì)胞和明膠酶共價相關(guān)的蛋白。NGAL產(chǎn)生于近端腎單位，在腎臟損傷時反應(yīng)性升高[20]。位于近曲小管細(xì)胞頂側(cè)膜的一種1型跨膜蛋白腎臟損傷分子-1（KIM-1）在腎臟受損時同樣升高。研究發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病患者無論有無蛋白尿，尿NGAL及KIM-1水平均升高，提示腎小管的早期損害[21]。而在2型糖尿病患者中高尿NGAL及KIM-1水平可預(yù)測病程中快速的腎小球濾過率下降[22]。最新一項調(diào)查2型糖尿病早期階段（＜5年）腎小管損傷發(fā)生率的橫斷面研究證實，糖尿病組尿NGAL及KIM-1水平比正常組顯著增加。另外，尿NGAL水平和尿白蛋白排泄率明顯正相關(guān)，和腎小球濾過率無關(guān)，而尿KIM-1在正常白蛋白尿組、微量白蛋白尿組和大量白蛋白尿組中無明顯差異，且和尿白蛋白排泄率及腎小球濾過率均不相關(guān)[23]。這些發(fā)現(xiàn)表明，腎小管損傷在2型糖尿病早期相對常見，尿NGAL可能為一個較有前景的早期預(yù)測和監(jiān)測2型糖尿病腎功能損傷的標(biāo)志物。

3 腫瘤壞死因子受體（TNFR）

TNFR1和TNFR2屬于腫瘤壞死因子-α（TNF-α）受體超家族，是一組Ⅰ型單跨膜糖蛋白。近年來，其介導(dǎo)的特別途徑而非通常認(rèn)為的炎性反應(yīng)在糖尿病患者早、晚期腎功能受損的發(fā)展中受到關(guān)注。日本一項研究提示，無明顯蛋白尿的2型糖尿病患者循環(huán)中高TNFR1和TNFR2水平和明顯的腎小球濾過率下降相關(guān)[24]。另外，Niewczas等[25]對410例2型糖尿病患者8～12年隨訪發(fā)現(xiàn)，發(fā)生終末期腎病事件和循環(huán)TNFR1、TNFR2水平顯著正相關(guān)，而并非游離或總的TNF-α。同樣，Gohda等[26]對628例1型糖尿病患者5～12年隨訪觀察到發(fā)生慢性腎臟疾病≥3期事件和血清TNFR1、TNFR2濃度顯著相關(guān)，但和游離或總的TNF-α及其他臨床協(xié)變量無關(guān)。相對于TNF-α可提高白蛋白的滲透性，TNFR缺乏在DN動物模型中的研究證據(jù)及作用機制尚不明確。

4 轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）

TGF-β是一種潛在的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白誘導(dǎo)物，是DN發(fā)病機制的重要中介物。TGF-β誘導(dǎo)蛋白h3（βig-h3）被用來評估腎臟中TGF-β的生物活性。研究發(fā)現(xiàn)，尿βig-h3/肌酐比值在2型糖尿病患者中明顯升高[27]。另一研究同樣證實，和對照組相比，即使正常白蛋白尿階段糖尿病患者尿βig-h3水平也明顯升高，進(jìn)展期DN更為顯著[28]。由此提示縱向監(jiān)測尿βig-h3水平可以預(yù)測早期DN及腎臟疾病的進(jìn)展。

5 尿miRNA

MiRNA是一種非編碼單鏈RNA，通過結(jié)合至靶基因mRNA上，可促進(jìn)mRNA的降解或抑制mRNA的翻譯，從而抑制其靶基因的表達(dá)，實現(xiàn)對靶基因的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。研究表明，許多miRNA通過調(diào)控TGF-β而參與DN的發(fā)生[29]。Szeto等[30]觀察到糖尿病腎小球硬化癥患者尿miRNA-15明顯降低。另外，無論哪種類型腎病，尿miRNA-21和miRNA-216a的表達(dá)與腎功能下降及進(jìn)展為終末期腎病均相關(guān)。Kato等[31]也發(fā)現(xiàn)，在DN小鼠模型系膜細(xì)胞中，miRNA-192表達(dá)升高，通過抑制鋅指E盒結(jié)合蛋白1及鋅指E盒結(jié)合蛋白2表達(dá)，激活TGF-β信號通路，導(dǎo)致腎組織纖維化。盡管目前研究證據(jù)有限，但miRNA在基因中的調(diào)控作用可能成為DN一個新的診斷標(biāo)志及治療靶點。

6 尿蛋白組學(xué)

蛋白組學(xué)是一種可以同步檢測多種形式尿液及血清蛋白的大規(guī)模蛋白研究技術(shù)。其通過毛細(xì)管電泳結(jié)合質(zhì)譜分析法，具有高分辨蛋白能力。近年運用此技術(shù)識別DN標(biāo)志物在1型糖尿病中敏感性和特異性均為97%，在2型糖尿病中敏感性為93.8%，特異性為91.4%[32-33]。然而，這種技術(shù)確診DN需在臨床上出現(xiàn)大量蛋白尿的基礎(chǔ)上，不具備組織學(xué)的認(rèn)證能力。一項前瞻性的病例對照研究通過檢測273種尿多肽值，作出以尿液蛋白組學(xué)為基礎(chǔ)的危險評分及分級，預(yù)測2型糖尿病患者微量白蛋白尿的進(jìn)展情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，尿蛋白組學(xué)是糖尿病患者發(fā)展為微量蛋白尿和大量蛋白尿的獨立相關(guān)因素[34]。

7 總結(jié)

近年尋找新的早期及進(jìn)展期DN標(biāo)志物成為研究熱點，并發(fā)現(xiàn)了一些新的靶點。但是，大部分臨床研究樣本量較少，調(diào)查方法多是橫斷面研究及短期的前瞻性研究，標(biāo)志物檢測多為ELISA法，檢測手段單一，且缺乏有說服力的動物研究證據(jù)，相關(guān)機制尚不明確。因此，發(fā)現(xiàn)新的DN標(biāo)志物及證實其是否具有代表性，還需做更多的工作。

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Urinarybiomarkersfordiabeticnephropathy

Chen Kun，Liu Chao，Chen Guofang，Wang Kun.Endocrine and Diabetes Center，Jiangsu Province Hospital on Integration of Chinese and Western Medicine，Nanjing University of Traditional Chinese Medicine，Nanjing 210028，China

Liu Chao，Email：liuchao@nfmcn.com

Diabetic nephropathy（DN）is the most common cause of end-stage kidney disease and accounts for a significant increase in morbidity and mortality in patients with diabetes.Early detection is critical in improving clinical management.Although microalbuminuria is regarded as the gold standard for diagnosing the onset of DN，its predictive power is limited.Recently，a number of novel urinary biomarkers have been identified and used to reflect kidney injury，such as biomarkers of glomerular damage（nephrin，podocalyxin，Wilms Tumor-1），biomarkers of tubular damage（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，kidney injury molecule-1）and inflammatory factors（tumor necrosis factor receptor）.In the mean time，new approaches including urinary microRNAs （noncoding mRNAs）and urine proteomics provide new direction to identify potential novel biomarkers for detectingdiabetic nephropathy.

Diabetic nephropathy；Biomarkers；Glomerular damage；Tubular damage；MicroRNAs

（Int J Endocrinol Metab，2015，35：176-179）

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.03.009

210028 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病院區(qū)

劉超，Email：liuchao@nfmcn.com

2015-01-28）