MiRNA-150與糖尿病腎病

邵瀅 王秋月

MiRNA-150與糖尿病腎病

邵瀅 王秋月

糖尿病腎病以腎間質(zhì)纖維化和腎臟硬化為病理學特點，慢性低度炎性反應、氧化應激、新生血管形成、內(nèi)皮功能紊亂等在糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。MiRNA-150參與多種炎性反應、調(diào)節(jié)炎性反應信號通路，在腎臟纖維化中表達升高，而且可以通過微泡促進新生血管形成，進而導致腎間質(zhì)纖維化，腎臟硬化；其靶基因，如細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制蛋白1（SOCS1）、基質(zhì)細胞衍生因子-1（SDF-1）/趨化因子受體4（CXCR4）等在糖尿病腎病中起保護作用。因此，miRNA-150可能通過影響其下游信號分子的表達在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。

糖尿病腎病；MiRNA-150；炎癥；腎臟纖維化

慢性炎性狀態(tài)、氧化應激與腎臟纖維化相互促進，共同構成多種腎臟疾病的重要發(fā)病機制。近來發(fā)現(xiàn)miRNA-150在炎性反應、氧化應激及腎臟纖維化中發(fā)揮重要作用。而其靶基因，如細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制蛋白（SOCS）-1等多在糖尿病腎病中發(fā)揮抗炎、抗氧化、抗纖維化的作用。研究其下游炎性因子、信號通路在糖尿病腎病中發(fā)揮的作用并加以利用，可能成為預防及治療糖尿病腎病的新靶點。

1 MicroRNA及miRNA-150

MicroRNAs是一類小分子非編碼RNA，通過降解mRNA或抑制轉(zhuǎn)錄后翻譯來抑制靶基因蛋白的表達[1]。MiRNA-150是microRNAs的重要成員，外周血中miRNA-150被認為是淋巴細胞激活的重要傳感器，它可以直接、間接地調(diào)節(jié)自然殺傷細胞的分化和分裂[2]。然而，近期研究表明，它在炎性因子、炎性反應通路、炎性疾病、組織及器官纖維化等方面也發(fā)揮重要作用[3-6]。Li等[7]在體內(nèi)和體外研究中均證實，miRNA-150可以通過分泌形成微泡，促進新生血管形成,而在糖尿病腎病早期，新生的異常血管已存在于腎小球附近[8]。同樣，Nakagawa等[9]也發(fā)現(xiàn)新生血管形成在糖尿病腎病發(fā)病機制中起重要作用。

2 MiRNA-150參與糖尿病腎病

既往研究提示miRNA-150促進腎臟纖維化，參與氧化應激反應，而且miRNA-150的諸多靶基因與糖尿病腎病相關[6，10]。

2.1 MiRNA-150與SOCS1 SOCS蛋白家族是Janus激酶/信號傳導及轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK/STAT）信號通路中的關鍵分子[11]。Qin等[12]研究提示，內(nèi)皮細胞中的SOCS1，可以通過細胞因子介導的黏附分子，如細胞間黏附分子-1（ICAM-1）及血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）顯著抑制炎性細胞浸潤條件下的白細胞黏附及反向內(nèi)皮遷移。對糖尿病腎病的研究發(fā)現(xiàn)，SOCS1抑制了腎臟轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、纖維黏連蛋白（FN）等纖維化因子的表達[13-14]。Chen等[15]發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染miRNA-150使其過表達可使人血清單核細胞中SOCS1呈劑量依賴性下降。同樣，Zhou等[6]對腎臟纖維化的研究發(fā)現(xiàn)，SOCS1在體內(nèi)及體外實驗中都具有抗纖維化的作用，使用siRNA沉默SOCS1后，促纖維化蛋白水平顯著升高，質(zhì)粒轉(zhuǎn)染miRNA-150至腎小球系膜細胞48 h后，過表達的miRNA-150顯著抑制SOCS1，使其蛋白表達下降，同時FN、Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原、TGF-β均顯著升高，說明miRNA-150通過抑制SOCS1促進腎臟纖維化。Liu等[16]發(fā)現(xiàn)，SOCS1和SOCS 3通過活化STAT1及STAT3抑制腎小管上皮細胞纖維變性，從而抑制腎間質(zhì)纖維化。而對糖尿病腎病的研究發(fā)現(xiàn)，高糖刺激JAK/STAT/SOCS表達升高，向系膜細胞內(nèi)轉(zhuǎn)染SOCS1使之過表達，可顯著抑制高糖引起的JAK/STAT活化，同時抑制促纖維化因子，如單核細胞趨化蛋白（MCP-1）、ICAM-1及炎性因子，如白細胞介素-6（IL-6）表達。因此推測在糖尿病腎病時，高糖引起的MiRNA-150表達升高下調(diào)SOCS1的表達，從而抑制SOCS1對下游炎性因子的抑制作用，進而促進糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展。

2.2 MiRNA-150與趨化因子受體（CXCR）4CXCR4是G蛋白耦聯(lián)受體，基質(zhì)衍生因子（SDF）-1為其配體，SDF-1/CXCR4通路的激活與多種疾病相關[17]。最近有研究顯示該通路具有抗纖維化作用[18]。Rolland-Turner等[19]在腺苷刺激內(nèi)皮祖細胞遷移的實驗中發(fā)現(xiàn)，CXCR4是miRNA-150的靶基因之一。腺苷上調(diào)CXCR4mRNA表達的同時下調(diào)miRNA-150的表達。Tano等[20]也指出，骨髓源性單核細胞缺血抑制miRNA-150的表達，從而活化其靶基因CXCR4，使之表達升高。同樣，轉(zhuǎn)染抑制miRNA-150也可以顯著增加CXCR4的表達。CXCR4參與腎小管間質(zhì)纖維化及腎小球硬化過程[21]。最近Zhang等[22]研究發(fā)現(xiàn)，高糖作用下CXCR4及纖維化因子FN等水平升高，應用SDF-1α處理系膜細胞，SDF-1α與其受體CXCR4結合激活蛋白激酶B通路，使其磷酸化，從而抑制高糖引起的Smad3活化，抑制了FN等促纖維化因子的過表達。因此可以通過抑制miRNA-150而提高SDF-1/CXCR4的表達，從而實現(xiàn)在糖尿病腎病中抑制腎臟纖維化的作用。

2.3 MiRNA-150與C-myb C-myb是位于8q24區(qū)的原癌基因，是轉(zhuǎn)錄因子家族中的一員，它通過調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄實現(xiàn)其功能。在淋巴細胞、心肌細胞、肝癌細胞、肝臟細胞等細胞中C-myb已被證實是miRNA-150的靶基因，而近期發(fā)現(xiàn)C-myb與多種炎性疾病、氧化應激相關[23]。Ebihara等[24]證實C-myb在IgA腎病中表達降低，而IgA腎病與糖尿病腎病同是以腎臟纖維化為特點的疾病。同樣的，Oberbauer等[25]提出寡核苷酸靶基因C-myb作為治療手段，在腎臟疾病中存在深遠的意義——近端小管可以攝取循環(huán)中的C-myb，通過復雜的輸送系統(tǒng)最終起到腎臟保護作用。Bian等[26]在研究炎性反應性腸病中首次提出，結腸組織miRNA-150升高伴隨其靶基因C-myb的顯著下降。作為原癌基因，C-myb在造血系統(tǒng)及胃腸道實現(xiàn)控制細胞凋亡、增殖及分化等功能，miRNA-150介導的C-myb下降，導致腸上皮細胞凋亡等成為炎性反應性腸病的發(fā)病機制之一。Li等[10]研究提示，miRNA-150通過抑制C-myb蛋白加劇過氧化氫處理的心肌細胞凋亡，過氧化氫處理心肌細胞6hmiRNA-150升高達到峰值，而同時C-myb蛋白表達下降，而抑制miRNA-150可以降低過氧化氫引起的心肌細胞凋亡。因此推測在糖尿病腎病中miRNA-150表達升高，從而抑制其靶基因C-myb的表達。轉(zhuǎn)染抑制miRNA-150可以逆轉(zhuǎn)氧化應激及炎性反應引起的C-myb表達降低，從而抑制糖尿病腎病晚期腎小球系膜細胞的凋亡。

研究表明，多種炎性因子及炎性通路、氧化應激參與的腎臟纖維化、腎小球系膜細胞凋亡是糖尿病腎病的發(fā)病機制之一，但目前關于miRNA-150與糖尿病腎病的報道尚不多，而miRNA-150在腎臟表達，推測在高糖及慢性炎性反應的作用下，miRNA-150的表達可能升高，而抑制miRNA-150從而使其靶基因，如 SOCS1、CXCR4、C-myb 等表達量增加，或?qū)⒊蔀橹委熖悄虿∧I病的新靶點。

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MiRNA-150 and diabetic nephropathy

Shao Ying，Wang Qiuyue.Department of Endocrinology，The First Affiliated Hospital，Chinese Medical University，Shenyang 110001，China

Wang Qiuyue，Email：wqycmu@163.com

The pathologic characteristics of diabetic nephropathy are renal interstitial fibrosis and renal sclerosis.Chronic low-grade inflammation，oxidative stress，angiogenesis and endothelial dysfunction play important roles in the occurrence and development of diabetic nephropathy.MiRNA-150，overexpressed in renal fibrosis，participates in a variety of inflammatory response and inflammatory signaling pathways.Through microvesicels，miRNA-150 can promote angiogenesis and then result in renal interstitial fibrosis and nephrosclerosis.Its target genes are protective in diabetic nephropathy，such as suppressor ofcytokine signaling1（SOCS1），stromal cell-derived factor-1（SDF-1）/CXC chemokine receptor4(CXCR4).Therefore，miRNA-150 mayplaya keyrole in the occurrence and development ofdiabetic nephropathybymodulatingits downstreamsignalingmolecules.

Diabetic nephropathy；MiRNA-150；Inflammation；Renal fibrosis

（Int J Endocrinol Metab，2015，35：173-175）

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.03.008

遼寧省科學技術計劃項目（2011225017）；遼寧省百千萬人才工程資助項目（2011921037）

110001 沈陽，中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科

王秋月，Email：wqycmu@163.com

2014-10-13）