醫(yī)學(xué)期刊中病例對(duì)照研究的常見(jiàn)問(wèn)題

肖雅妮 陳章穎

醫(yī)學(xué)期刊中病例對(duì)照研究的常見(jiàn)問(wèn)題

肖雅妮 陳章穎

病例對(duì)照研究是醫(yī)學(xué)科研工作中常用的研究設(shè)計(jì)類型，但醫(yī)學(xué)期刊中文獻(xiàn)中錯(cuò)誤使用“病例對(duì)照研究”時(shí)有發(fā)生。本文從病例對(duì)照研究定義出發(fā)，將其與其他類型研究相比較，并提出辨別要點(diǎn)。旨在提高期刊編輯對(duì)病例對(duì)照研究的認(rèn)識(shí)，在處理稿件時(shí)準(zhǔn)確判斷，以提高期刊的學(xué)術(shù)質(zhì)量。

醫(yī)學(xué)期刊；病例對(duì)照研究

[作 者]肖雅妮、陳章穎，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院期刊中心。

病例對(duì)照研究是醫(yī)學(xué)期刊來(lái)稿中常見(jiàn)的研究類型，因其特別適合研究發(fā)病率低的疾病，具有一定的檢驗(yàn)病因假設(shè)能力，并且省時(shí)、省力、省錢、易于組織實(shí)施，受到研究者的青睞。我們?cè)趯徃骞ぷ髦薪?jīng)?？梢钥吹揭浴安±龑?duì)照研究”為名的研究設(shè)計(jì)，在萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中可搜索到近20000篇相關(guān)研究文獻(xiàn)，在CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)中則可獲得約50000余篇。但是，我們?cè)诰庉媽徃暹^(guò)程中發(fā)現(xiàn)，有些注明為“病例對(duì)照研究”的文稿卻因研究者對(duì)定義不理解，或與其他研究類型相混淆，或研究設(shè)計(jì)存在不足，而出現(xiàn)描述錯(cuò)誤。有文獻(xiàn)指出，對(duì)病例對(duì)照研究掌握不徹底，實(shí)施病例對(duì)照研究偶爾可以得出正確的結(jié)論，但更大可能是得到錯(cuò)誤的結(jié)論[2]。編輯審稿工作對(duì)于稿件和期刊質(zhì)量具有重要作用[3-5]，因此醫(yī)學(xué)期刊編輯需要提高對(duì)病例對(duì)照研究的認(rèn)識(shí)，在審稿工作中厘清思路。

一、病例對(duì)照研究的定義

病例對(duì)照研究的基本原理是以現(xiàn)在確診患有某疾病的患者（或已出現(xiàn)某結(jié)局者）作為病例組，以不患有該?。ɑ蛭闯霈F(xiàn)某結(jié)局）但具有可比性的個(gè)體作為對(duì)照組，通過(guò)詢問(wèn)、實(shí)驗(yàn)室檢查或復(fù)查病史等評(píng)估并比較兩組既往可能的危險(xiǎn)因素暴露史，以此推斷暴露與疾?。ńY(jié)局）之間的關(guān)系[1]。即從結(jié)局開始，回過(guò)頭去尋找暴露因素，由此可明確病例對(duì)照研究的主要特點(diǎn)為納入病例和對(duì)照，以及追溯病例與對(duì)照既往的暴露情況[6]。病例對(duì)照研究作為流行病學(xué)研究方法，有其嚴(yán)格的定義，并非有“病例”同時(shí)有“對(duì)照”的研究就可以稱為“病例對(duì)照研究”。

例如我們收到的某稿件是關(guān)于靜脈血栓與同型半胱氨酸關(guān)系的研究，納入社區(qū)橫斷面調(diào)查時(shí)獲得的靜脈血栓患者和未患靜脈血栓者分別為病例組和對(duì)照組，現(xiàn)場(chǎng)采集兩組血液以檢查同型半胱氨酸等生化指標(biāo)情況，分析組間差異。該研究雖然在設(shè)計(jì)上設(shè)有病例組和對(duì)照組，但并沒(méi)有比較危險(xiǎn)因素的既往暴露情況，因此不屬于病例對(duì)照研究。

二、病例對(duì)照研究與其他研究類型的區(qū)別

（一）病例對(duì)照研究與隊(duì)列研究

隊(duì)列研究是最容易與病例對(duì)照研究相混淆的研究類型，它是按照是否暴露于某特定因素對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行分組并比較兩組之后發(fā)生某結(jié)局的情況[1]。其與病例對(duì)照研究的區(qū)別主要如下：①病例對(duì)照研究必須在結(jié)局發(fā)生后進(jìn)行，而隊(duì)列研究可以實(shí)施于結(jié)局發(fā)生之前（前瞻性隊(duì)列研究）、發(fā)生之后（歷史性隊(duì)列研究），甚至發(fā)生過(guò)程中（雙向性隊(duì)列研究）；②病例對(duì)照研究按是否發(fā)生某結(jié)局分組，而隊(duì)列研究按是否暴露于某因素來(lái)分組；③病例對(duì)照研究觀察的是既往暴露于某因素的情況，而隊(duì)列研究觀察的是兩組在暴露后發(fā)生某結(jié)局的情況；④病例對(duì)照研究是由果推因的過(guò)程，隊(duì)列研究則是由因推果，因此前者論證因果關(guān)系的能力沒(méi)有后者強(qiáng)。然而，在實(shí)際科研工作中二者卻并不容易區(qū)分。

某稿件是關(guān)于地震所致創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（posttraumatic stress disorder，PTSD）的“病例對(duì)照研究”，該文描述納入的患者為2008～2009年診斷為PTSD的患者，他們?cè)?jīng)歷2008年汶川地震，而對(duì)照組為同樣經(jīng)歷過(guò)汶川地震而未患PTSD者，在2013年時(shí)評(píng)估并比較兩組的認(rèn)知功能狀況，最終得出結(jié)論P(yáng)TSD嚴(yán)重影響患者的認(rèn)知功能。該文注明為該研究為“病例對(duì)照研究”，但仔細(xì)分析可以發(fā)現(xiàn)，納入的研究對(duì)象是按是否患有PTSD分組，然后再追蹤他們的認(rèn)知功能，即患PTSD為暴露因素，出現(xiàn)認(rèn)知功能問(wèn)題為結(jié)局，而經(jīng)歷地震僅僅是病例組和對(duì)照組的匹配因素之一。因此該文并非病例對(duì)照研究，而屬于歷史性隊(duì)列研究。

（二）病例對(duì)照研究與橫斷面研究

病例對(duì)照研究也常與橫斷面研究混淆。橫斷面研究是研究在某一個(gè)特定時(shí)間點(diǎn)個(gè)體是否患病和是否具有某些暴露因素或特征的情況；它收集的資料不是過(guò)去的暴露史或疾病情況，也不是將來(lái)的暴露或疾病情況，而是在同一時(shí)間點(diǎn)共同收集結(jié)局和暴露的情況，無(wú)法確定結(jié)局和暴露的先后次序，所以二者的因果關(guān)系不能確定[1][7]。由于橫斷面研究也可以同時(shí)納入病例和對(duì)照，因此常與病例對(duì)照研究相混淆。

例如我們收到注明為“病例對(duì)照研究”的某文稿，要了解缺血性腦卒中患者急性期血清神經(jīng)遞質(zhì)水平與正常對(duì)照的差異，納入處于急性期的缺血性腦卒中患者和未發(fā)病的正常體檢者分別為病例組和對(duì)照組，檢測(cè)兩組血清中某些神經(jīng)遞質(zhì)的水平，得到兩組間神經(jīng)遞質(zhì)水平有差異的結(jié)論。該文中疾病診斷和留取血液標(biāo)本幾乎發(fā)生在同一時(shí)間，難以分辨疾病發(fā)生和血清中神經(jīng)遞質(zhì)變化的先后順序，無(wú)法判斷究竟是疾病導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)水平變化還是神經(jīng)遞質(zhì)水平變化導(dǎo)致疾病發(fā)生。因此，該研究屬于“有對(duì)照”的橫斷面研究，而非作者認(rèn)為的“病例對(duì)照研究”。再如，某文稿欲探討患精神分裂癥兒童智商的情況，該文將研究描述為“病例對(duì)照研究”，該研究以就診時(shí)確診的精神分裂癥患兒為病例組，按照1︰1匹配原則納入正常兒童為對(duì)照組，對(duì)兩組進(jìn)行聯(lián)合型瑞文測(cè)試以評(píng)估其智商，經(jīng)組間比較，得到精神分裂癥兒童智商評(píng)分低于正常兒童的結(jié)果。該研究雖然按是否患病納入研究對(duì)象，但研究的因素并非追溯既往暴露的情況，而是暴露因素（精神分裂癥）與結(jié)局指標(biāo)（智商）在該研究中同時(shí)確定，因此該研究也不屬于病例對(duì)照研究，而是“有對(duì)照”的橫斷面研究。

（三）病例對(duì)照研究與實(shí)驗(yàn)性研究

實(shí)驗(yàn)性研究是臨床研究的另外一種重要方法。實(shí)驗(yàn)性研究的研究對(duì)象也設(shè)有對(duì)照組，但該研究方法和病例對(duì)照研究相比具有非常鮮明的特點(diǎn)，即在研究中人為給予某種干預(yù)措施，即兩組間的不同是由人為干預(yù)造成的。臨床研究中常用的臨床試驗(yàn)即是將患者分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，研究者對(duì)試驗(yàn)組施加某種干預(yù)后，隨訪并比較兩組的結(jié)局情況，從而得出結(jié)論[1]。

例如既往我們收到的某文稿描述一個(gè)觀察不同程度降壓治療對(duì)高血壓性腦出血患者預(yù)后影響的研究為“病例對(duì)照研究”，該研究中，研究者納入高血壓急性腦出血患者，急性期治療中分別采用積極降壓和低常規(guī)降壓，比較治療后神經(jīng)功能缺損和日常生活能力評(píng)分等預(yù)后指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用積極降壓治療的患者預(yù)后更好；另一篇文稿中，探討團(tuán)體心理治療對(duì)腫瘤患者療效的研究也被描述為“病例對(duì)照研究”，該研究將早期腫瘤患者隨機(jī)分組，對(duì)照組僅進(jìn)行化療，研究組在化療的同時(shí)接受團(tuán)體心理治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究組焦慮和抑郁情緒改善，化療效果也更好。這兩篇文稿都注明為“病例對(duì)照研究”，但從研究設(shè)計(jì)中不難看出，它們都在研究過(guò)程中由研究者對(duì)兩組對(duì)象人為加入不同的干預(yù)措施，并在施加干預(yù)后一段時(shí)間比較結(jié)局情況。因此，這兩個(gè)研究都并非病例對(duì)照研究，而是屬于實(shí)驗(yàn)性研究（臨床試驗(yàn)）。

三、病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)不足引起的錯(cuò)誤

除了了解病例對(duì)照研究的定義及其與其他研究類型的區(qū)別外，還需要警惕因病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)不足而引起的錯(cuò)誤。尤其是在對(duì)照組選擇方面[8]。例如既往我們?cè)吹降囊黄治瞿车貐^(qū)食管癌發(fā)病影響因素的文稿，該研究納入住院的食管癌患者為病例組，同期住院的非食管癌患者為對(duì)照組，調(diào)查兩組既往飲食習(xí)慣（食用燙食、硬食，飲食速度、時(shí)間，食用水果、蔬菜等）、生活嗜好（吸煙、飲酒、飲茶等）及心理和行為等因素。該研究屬于病例對(duì)照設(shè)計(jì)，其中病例組來(lái)自某醫(yī)院食管癌患者，對(duì)照組來(lái)自同一醫(yī)院中的其他患者。使用醫(yī)院病例用于對(duì)照是臨床研究中常用的方法，但要求對(duì)照限制在與暴露因素沒(méi)有任何聯(lián)系的患者，并且不患有與所研究的疾病有共同已知病因的疾病。而該文僅描述以非食管癌患者為對(duì)照組，沒(méi)有限制患者的來(lái)源科室，如納入對(duì)照組的是肺部疾病、肝臟疾病或胃腸疾病患者，就不能得出正確結(jié)果，因?yàn)檫@些疾病可能與食管癌具有共同的病因；更不能以胃食管反流病患者為對(duì)照，因?yàn)槲甘彻芊戳鞑】赡苁鞘彻馨┎∫蜴溕系囊粋€(gè)環(huán)節(jié)。因此，這篇文稿需明確描述對(duì)照組的來(lái)源科室或?qū)φ盏乃技膊〉那闆r等，以明確該研究的科學(xué)性。對(duì)照的選擇是病例對(duì)照研究的關(guān)鍵之一，因此有學(xué)者指出，在沒(méi)有核對(duì)對(duì)照組是否合適之前，不應(yīng)該接受病例對(duì)照研究論文的結(jié)果[7]68。

除了對(duì)照組選擇外，編輯在審核病例對(duì)照研究論文時(shí)還需要注意以下問(wèn)題[1][6][9]：①清楚的研究假設(shè)；②明確定義疾病和暴露因素；③樣本量合適，具有病例與對(duì)照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，且病例對(duì)照相匹配；④研究?jī)?nèi)容詳盡，工具的真實(shí)性和可靠性良好；⑤用同樣的方法收集病例與對(duì)照的暴露信息；⑥控制和調(diào)整混雜因素和其他偏倚。

四、病例對(duì)照研究的判斷要點(diǎn)

流行病學(xué)研究與臨床研究是兩個(gè)交叉的概念。流行病學(xué)研究是在人群的基礎(chǔ)上對(duì)疾病展開研究，其研究場(chǎng)所既可以在臨床也可以在社區(qū)；臨床研究是對(duì)臨床患者展開的研究，既可以是建立在患者人群的基礎(chǔ)上研究，也可以是針對(duì)某個(gè)別患者的個(gè)案報(bào)道[10-11]。臨床研究按照是否人為施加干預(yù)因素，分為觀察性研究和實(shí)驗(yàn)性研究；觀察性研究可分為描述性研究和分析性研究，前者有個(gè)案報(bào)道、抽樣調(diào)查等，后者則包括橫斷面研究、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究[7]。

根據(jù)前述的定義和各研究類型的特點(diǎn)，判斷某研究是否屬于病例對(duì)照研究，要點(diǎn)主要為：①無(wú)人為施加的干預(yù)因素；②納入研究對(duì)象的分組因素為是否具有某結(jié)局（結(jié)局并不一定就是患?。?；③觀察暴露情況或是否具有某特征；④時(shí)間上是追溯既往的暴露（而不是暴露與結(jié)局同時(shí)確定）。基于此，臨床研究論文中需詳細(xì)完整地給出以上信息，才能準(zhǔn)確區(qū)分研究類型。2004年開始，由流行病學(xué)家、方法學(xué)家、統(tǒng)計(jì)學(xué)家、研究學(xué)者和期刊編輯組成的國(guó)際性合作小組，開展了加強(qiáng)觀察性流行病學(xué)研究報(bào)告的質(zhì)量（strengthening the reporting of observational studies in epidemiology，STROBE）項(xiàng)目，擬定觀察性研究報(bào)告的條目清單，為包括病例對(duì)照研究在內(nèi)的論文寫作提供規(guī)范[12]。

STROBE中所列條目都是觀察性研究的重要成分，要求觀察性研究論文應(yīng)清楚地描述。該規(guī)范對(duì)觀察性研究論文提出的共同要求為闡明以下內(nèi)容[12-13]：題目和摘要，研究背景/原理、目標(biāo)，研究設(shè)計(jì)、研究現(xiàn)場(chǎng)、研究對(duì)象、研究變量、測(cè)量方法、潛在偏倚、樣本量、統(tǒng)計(jì)方法等，描述性資料、統(tǒng)計(jì)分析等主要結(jié)果和其他分析結(jié)果，概括重要結(jié)果并分析局限性、可推廣性，給出總體的結(jié)果解釋。對(duì)于病例對(duì)照研究，STROBE還給出了具體的要求[12-13]：題目或摘要中需注明研究是“病例對(duì)照研究”；研究對(duì)象中要給出病例診斷標(biāo)準(zhǔn)和對(duì)照選擇的原理，對(duì)于匹配的對(duì)照應(yīng)描述匹配標(biāo)準(zhǔn)和每個(gè)病例匹配的對(duì)照組數(shù)；研究的變量要明確暴露因素和其他混雜因素，并詳細(xì)描述暴露的測(cè)量方法，給出數(shù)據(jù)收集的時(shí)間范圍；結(jié)果中報(bào)告各組暴露的情況等。根據(jù)STROBE的要求，我們可以清晰地從論文中了解研究類型，并加以判斷。

五、結(jié)語(yǔ)

對(duì)于研究者來(lái)說(shuō)，準(zhǔn)確理解并區(qū)分各研究類型，根據(jù)研究目的，選擇合理的研究設(shè)計(jì)，將得到準(zhǔn)確的研究結(jié)論。對(duì)于讀者，準(zhǔn)確理解研究類型，將有助于把握暴露和結(jié)局之間因果關(guān)系的推斷。而對(duì)于醫(yī)學(xué)期刊編輯人員，準(zhǔn)確判斷稿件的研究類型，及時(shí)識(shí)別有設(shè)計(jì)缺陷的研究，按照STROBE清單規(guī)范研究報(bào)告，將大大提高期刊的學(xué)術(shù)質(zhì)量。

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