燒傷創(chuàng)面感染的新認(rèn)識

向 軍 陸樹良

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院灼傷整形科，上海市燒傷研究所，上海 200025）

燒傷創(chuàng)面感染的新認(rèn)識

向 軍 陸樹良

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院灼傷整形科，上海市燒傷研究所，上海 200025）

燒傷后發(fā)生的嚴(yán)重感染仍是目前燒傷患者死亡的主要原因。隨著創(chuàng)面處理技術(shù)等綜合治療措施日趨成熟，燒傷創(chuàng)面膿毒癥的發(fā)生率顯著降低，但膿毒癥病死率并未得到有效控制[1]。燒傷創(chuàng)面嚴(yán)重感染是導(dǎo)致全身感染乃至膿毒癥的重要原因。因此，我們有必要對燒傷創(chuàng)面感染再次深入了解。

1 燒傷創(chuàng)面感染的認(rèn)識演進(jìn)

1953年Jackson 首次報道，皮膚燒傷后創(chuàng)面自中心向外存在3個區(qū)帶：即創(chuàng)面中央的凝固壞死區(qū)、最外層的充血帶以及中間的淤滯帶，淤滯帶常在傷后48 h內(nèi)出現(xiàn)血流漸進(jìn)性淤滯加重而轉(zhuǎn)化為凝固壞死帶。1963年Hinshaw發(fā)現(xiàn)，未予任何治療的燒傷創(chuàng)面在傷后24～48 h內(nèi)可因局部發(fā)生進(jìn)行性缺血而引起創(chuàng)面下壞死組織范圍擴大。這些研究提示燒傷創(chuàng)面是一種伴有壞死組織存在的組織缺損性創(chuàng)傷，而非一般單純的組織斷裂切割傷；同時也初步建立了燒傷創(chuàng)面早期血管閉塞的概念[2-3]。這些早期的研究結(jié)果為深入了解燒傷創(chuàng)面獨特的病理生理、建立通過早期手術(shù)去除壞死組織來控制創(chuàng)面感染的手段提供了理論基礎(chǔ)。

1962年Teplitz等[4]提出了“燒傷創(chuàng)面膿毒癥”概念，即定植在燒傷創(chuàng)面的細(xì)菌向創(chuàng)面深部組織侵襲，引起膿毒癥或膿毒癥伴血行性感染。燒傷創(chuàng)面膿毒癥是燒傷特有的一種感染方式。20世紀(jì)60年代Order建立了銅綠假單胞菌燒傷創(chuàng)面膿毒癥模型，20世紀(jì)70年代初瑞金醫(yī)院燒傷科也建立了銅綠假單胞菌燒傷創(chuàng)面膿毒癥模型[2]。膿毒癥模型的建立，加深了對燒傷創(chuàng)面感染引起的全身性感染的理解?！盁齻麆?chuàng)面膿毒癥”最初定義為每克痂下組織菌量＞1×105CFU，并向鄰近正常組織侵襲。瑞金醫(yī)院燒傷科在痂下菌量與膿毒癥臨床癥狀的研究中觀察到，每克痂下組織菌量≥1×105CFU而無任何創(chuàng)面膿毒癥癥狀的病例高達(dá)67.6%[2]。因此，每克痂下組織菌量達(dá)到1×105CFU認(rèn)為是臨界水平，表明發(fā)生創(chuàng)面膿毒癥概率的增加。

基于上述的研究與認(rèn)識，人們開始意識到，從創(chuàng)傷后炎癥和組織進(jìn)行性損害嚴(yán)重程度而言，燒傷導(dǎo)致的后果更甚于一般外傷，其根本原因在于燒傷造成的壞死組織本身，壞死組織的存在對燒傷后全身的病理生理變化有著不利的影響。燒傷創(chuàng)面不僅可以引起局部過度的炎癥反應(yīng)，對局部組織產(chǎn)生損害作用，還可引起炎性級聯(lián)反應(yīng)。燒傷后早期局部和全身的炎癥反應(yīng)，既對創(chuàng)面感染有抵御作用，也會對感染的發(fā)展推波助瀾。燒傷早期局部毛細(xì)血管通透性增高、炎性細(xì)胞逸出血管，創(chuàng)面早期血流淤滯或血管完全閉塞、中性粒細(xì)胞功能受損和細(xì)胞免疫功能低下等因素，均削弱了機體控制感染的能力，易使燒傷創(chuàng)面表面細(xì)菌定植發(fā)展成為感染創(chuàng)面，甚至細(xì)菌侵襲深層正常組織。當(dāng)細(xì)菌侵襲創(chuàng)面下活組織時，不但出現(xiàn)局部炎癥反應(yīng)和全身炎癥反應(yīng)，而且可以進(jìn)一步發(fā)生以微循環(huán)灌注障礙為特點的全身變化，導(dǎo)致臟器功能障礙[5]。

在燒傷創(chuàng)面局部，組織壞死和皮膚屏障的喪失為細(xì)菌繁殖和侵襲提供了條件，同時，創(chuàng)面局部血液循環(huán)差，全身應(yīng)用抗菌藥物難以或不能到達(dá)創(chuàng)面局部以控制感染。因此，燒傷創(chuàng)面局部應(yīng)用抗菌藥物成為預(yù)防創(chuàng)面發(fā)生嚴(yán)重感染的主要措施之一。1967 年，F(xiàn)ox制成了水溶性的磺胺嘧啶銀（SDAg） 霜劑，一直沿用至今。局部抗菌藥物雖然僅能減少創(chuàng)面組織內(nèi)細(xì)菌數(shù)量，但在一定時間內(nèi)可將創(chuàng)面組織細(xì)菌數(shù)量控制在發(fā)生燒傷創(chuàng)面膿毒癥的臨界水平以下，減輕細(xì)菌侵襲對機體的影響，減少發(fā)展成燒傷創(chuàng)面膿毒癥的概率。

2 燒傷創(chuàng)面細(xì)菌生態(tài)格局的變遷與耐藥問題

燒傷創(chuàng)面細(xì)菌生態(tài)格局隨時代而變遷，反映了燒傷治療方法的改變，局部抗菌藥物和全身抗生素的選擇是影響燒傷創(chuàng)面細(xì)菌生態(tài)格局的主要因素[6]?；前奉悺⑶嗝顾氐瓤咕幬飭柺篮?，金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌逐漸成為燒傷創(chuàng)面的兩個主要菌種。1972 年以來，磺胺嘧啶銀霜劑開始作為創(chuàng)面常規(guī)局部用藥。20 世紀(jì)80 年代中期第三代頭孢菌素、特別是對銅綠假單胞菌有良好抗菌活性的頭孢他啶被作為首選抗生素，造成80年代中期燒傷創(chuàng)面細(xì)菌生態(tài)格局與70 年代相比有顯著變化，即燒傷創(chuàng)面銅綠假單胞菌的檢出率顯著減少，而腸桿菌科檢出率顯著增加。20 世紀(jì)90 年代，隨著第三代頭孢菌素廣泛應(yīng)用，燒傷創(chuàng)面檢出的腸桿菌科和銅綠假單胞菌對第三代頭孢菌素如頭孢哌酮、頭孢他啶耐藥性顯著增加；90 年代末，燒傷創(chuàng)面檢出的革蘭陽性（G+）球菌比例超過革蘭陰性（G-）桿菌，金黃色葡萄球菌在檢出的菌種中居首位[7]，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA） 顯著增加，這一現(xiàn)象可能與兩個因素有關(guān)：①將第三代頭孢菌素和亞胺培南作為燒傷病房首選抗生素；②燒傷病房普遍應(yīng)用的局部抗菌藥物磺胺嘧啶銀對G+球菌的抗菌活性較G-桿菌差[5-6]。1993 年后碳青霉烯類抗生素如亞胺培南在燒傷病房中應(yīng)用量迅速增加，造成碳青霉烯類抗生素耐藥的鮑曼不動桿菌在21 世紀(jì)成為燒傷創(chuàng)面檢出的主要菌種[8]。目前的數(shù)據(jù)表明，燒傷創(chuàng)面細(xì)菌仍以銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌為優(yōu)勢菌，MRSA在檢出的金黃色葡萄球菌中高達(dá)70%～80%；革蘭陰性桿菌中，銅綠假單胞菌或鮑曼不動桿菌占首位，鮑曼不動桿菌呈現(xiàn)超越之勢，而且是多重耐藥或泛耐藥菌株；對碳青霉烯類抗生素耐藥的肺炎克雷伯菌(CRKP)相繼出現(xiàn)，并在燒傷病房、ICU呈流行趨勢[1,9]。G-桿菌變化模式呈現(xiàn)兩種趨勢。一種為銅綠假單胞菌減少而腸桿菌科、不動桿菌屬細(xì)菌增加，主要是腸桿菌屬、肺炎克雷伯桿菌和鮑曼不動桿菌；另一種為銅綠假單胞菌呈上升趨勢，腸桿菌科細(xì)菌無變化或下降。這兩種變化模式主要決定于局部抗菌藥物對銅綠假單胞菌的有效性和細(xì)菌是否已產(chǎn)生耐藥性，選擇的全身抗生素對銅綠假單胞菌抗菌活性和腸桿菌科細(xì)菌耐藥的程度，碳青霉烯類抗生素對鮑曼不動桿菌的敏感性。抗菌藥物選擇壓力反映在創(chuàng)面細(xì)菌生態(tài)方面為耐藥菌株呈現(xiàn)增加趨勢，并不斷選擇出條件致病菌。

燒傷創(chuàng)面檢出的G-菌中，最值得注意的是鮑曼不動桿菌。國內(nèi)各燒傷中心報道的耐藥鮑曼不動桿菌檢出率均呈快速增長的趨勢[8]。2007—2013年上海瑞金醫(yī)院燒傷科連續(xù)7年的細(xì)菌監(jiān)測顯示，燒傷創(chuàng)面鮑曼不動桿菌的檢出率由10%上升至18%，與MRSA、銅綠假單胞菌一起構(gòu)成最常見的三大優(yōu)勢菌種。燒傷創(chuàng)面檢出的鮑曼不動桿菌絕大多數(shù)為耐藥菌株，對常用抗生素頭孢他啶、阿米卡星、環(huán)丙沙星等的耐藥率均在80%以上，對碳青霉烯類抗生素（亞胺培南、美羅培南）的耐藥率已接近90%；同時，對頭孢哌酮鈉-舒巴坦耐藥率也逐年增高，目前已經(jīng)達(dá)到70%左右。

臨床發(fā)現(xiàn)，在某些病例中，磺胺嘧啶銀或磺胺米隆對MRSA、銅綠假單胞菌、不動桿菌和厭氧菌等的殺菌效果并不理想，細(xì)菌生物膜形成可能為原因之一。細(xì)菌生物膜是由細(xì)菌分泌的多糖、纖維蛋白和脂蛋白等物質(zhì)形成膜狀物質(zhì),吸附于生物材料或機體腔道表面，是將細(xì)菌自身包裹于其中而形成的膜樣復(fù)合物。細(xì)菌生物膜是細(xì)菌的重要生存方式，也是細(xì)菌耐藥性形成的重要機制之一。生物膜具有屏障功能，能阻礙抗生素分子與膜內(nèi)細(xì)菌接觸，其微環(huán)境可影響抗菌藥物的活性。與浮游菌相比，膜內(nèi)菌的生長代謝及對外界環(huán)境的抵抗力明顯改變，膜內(nèi)菌對抗生素抗性提高10～1 000倍[10]。燒傷創(chuàng)面以及其他慢性創(chuàng)面細(xì)菌生物膜的形成造成創(chuàng)面外用藥物難以滲入生物膜內(nèi)部，不能有效地清除創(chuàng)面的細(xì)菌，進(jìn)而出現(xiàn)創(chuàng)面持續(xù)感染、經(jīng)久不愈，甚至發(fā)展成創(chuàng)面膿毒癥[11]。研究發(fā)現(xiàn)，燒傷創(chuàng)面分離的鮑曼不動桿菌在體外培養(yǎng)中，48 h左右即可形成生物膜，耐藥菌株形成生物膜的能力、生物膜的厚度均明顯強于敏感菌株[12]。細(xì)菌生物膜與耐藥，已經(jīng)成為當(dāng)今世界感染領(lǐng)域研究的熱點。

3 燒傷創(chuàng)面感染治療對策

燒傷創(chuàng)面的存在是燒傷病理生理發(fā)展的根源。燒傷創(chuàng)面感染治療的基本措施包括：適時處理壞死組織并有效封閉創(chuàng)面，平衡失衡的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，控制創(chuàng)面感染、減少創(chuàng)面細(xì)菌數(shù)量，改善局部微環(huán)境、促進(jìn)創(chuàng)面愈合。

3.1 局部外用抗感染藥物和抗菌敷料 應(yīng)用局部抗菌藥物的目的，是延緩或減輕微生物在創(chuàng)面的定植、侵襲，防止感染擴散、創(chuàng)面加深，為手術(shù)贏得時間。目前，以磺胺嘧啶銀為代表的銀制劑仍是局部抗菌藥物的基本選擇。當(dāng)細(xì)菌已侵襲至焦痂深層或達(dá)焦痂下組織時應(yīng)選用磺胺米隆，因其能迅速穿透焦痂，用藥后在壞死組織和活組織界面達(dá)到有效殺菌濃度。莫匹羅星對G+球菌，特別是對MRSA有很高的抗菌活性，MIC50 為0.25 mg/L，MIC90≤4 mg/L，具有在低濃度下呈現(xiàn)抑菌效果的特點。莫匹羅星可作為燒傷創(chuàng)面金黃色葡萄球菌感染，尤其是MRSA感染的首選局部外用藥物。復(fù)方多黏菌素軟膏主要含有多黏菌素B、新霉素和桿菌肽，對G-桿菌具有良好的抗菌作用，但對鮑曼不動桿菌耐藥株的效果不如磺胺米隆[5]。在耐藥G-菌（包括銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯桿菌和鮑曼不動桿菌）導(dǎo)致的嚴(yán)重創(chuàng)面感染時，應(yīng)該選用磺胺米隆。體外實驗表明，5%磺胺米隆溶液能破壞耐藥鮑曼不動桿菌形成的生物膜[13]。

國內(nèi)外抗菌敷料的主要成分是銀離子。將銀離子敷料與醋酸氯己定進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示：它們均有阻止細(xì)菌侵入燒傷焦痂深部的作用，焦痂下細(xì)菌計數(shù)顯示銀離子敷料組細(xì)菌減少更為明顯。但即使在使用銀離子敷料情況下，細(xì)菌依然能在燒傷創(chuàng)面形成生物膜，表明銀離子難以殺滅細(xì)菌生物膜內(nèi)的細(xì)菌[13]。筆者的體會是，這些新型的具有抗菌作用的敷料，如納米銀敷料，只能作為預(yù)防性或創(chuàng)面輕度感染時應(yīng)用，嚴(yán)重創(chuàng)面感染時必須選用局部抗菌藥物，如磺胺嘧啶銀、磺胺米隆等。

細(xì)菌生物膜形成初期應(yīng)使用滲透性較強的外用藥物，或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用破壞生物膜，促進(jìn)外用藥物進(jìn)入膜內(nèi)層?；邓幇变逅骶哂懈蓴_生物膜形成的作用，作用機制與N-乙酰半胱氨酸相似，其原理是該藥能結(jié)合細(xì)菌細(xì)胞外多糖，使細(xì)菌不易吸附形成生物膜。體外實驗發(fā)現(xiàn)，氨溴索分別與磺胺米隆溶液、醋酸氯己定溶液聯(lián)合應(yīng)用，均顯示出協(xié)同滅菌作用[13]。Phillips等[14]利用含有表面活性劑組分十一碳烯酰胺丙基甜菜堿(benaine)的傷口清潔劑，可以去除細(xì)菌及其碎片，并破壞生物膜。該傷口清潔劑已經(jīng)開始應(yīng)用于外科臨床。因此，針對耐藥菌及其生物膜的創(chuàng)面外用抗感染藥物的研發(fā)，具有良好的前景。

3.2 早期手術(shù)治療 燒傷創(chuàng)面感染的控制有賴于創(chuàng)面的正確處理。燒傷后6 h，細(xì)菌便可在創(chuàng)面上生長繁殖，并逐漸向深部組織侵襲；傷后1周內(nèi)，痂下組織細(xì)菌定量明顯增加。創(chuàng)面進(jìn)行性損害加重和感染的危險隨傷后時間推移與日俱增。傳統(tǒng)切削痂手術(shù)時機為傷后4～7 d，這一時機受到質(zhì)疑?，F(xiàn)已被臨床普遍接受的是，燒傷后早期(傷后48 h內(nèi))一旦血流動力學(xué)穩(wěn)定，即可考慮于手術(shù)去除創(chuàng)面壞死組織。特大面積深度燒傷患者若不能在一次手術(shù)中去除全部壞死組織，也須去除大部分壞死組織，使殘留的深度燒傷創(chuàng)面不足以成為引發(fā)創(chuàng)面膿毒癥的危險因素。研究提示，休克期切痂可明顯改善患者的血流動力學(xué)指標(biāo)，減輕超高代謝、全身炎性反應(yīng)和嚴(yán)重感染等并發(fā)癥[15]。對大面積深度燒傷患者實施休克期切痂，已在國內(nèi)主要的燒傷中心開展多年，其安全性、有效性均已被證實。

針對深Ⅱ度燒傷創(chuàng)面進(jìn)行性加深和早期感染的問題，陸樹良等[15]進(jìn)行了一系列深Ⅱ度創(chuàng)面極早期（燒傷后24 h內(nèi)）削痂的臨床和動物實驗，結(jié)果表明：深Ⅱ度燒傷創(chuàng)面?zhèn)?4 h內(nèi)削痂，可以有效防止創(chuàng)面進(jìn)行性加深、防止創(chuàng)面嚴(yán)重感染的發(fā)生，是最大限度保留間生態(tài)組織的有效方法，縮短了深Ⅱ度燒傷創(chuàng)面的愈合時間、改善了創(chuàng)面愈合質(zhì)量。深Ⅱ度創(chuàng)面極早期削痂的方法，已經(jīng)在國內(nèi)幾十家醫(yī)院推廣，取得了良好的臨床效果。

細(xì)菌生物膜形成是造成常用局部抗感染藥物療效不佳、創(chuàng)面持續(xù)感染的重要原因，而物理清除法，如清創(chuàng)術(shù)或充分的物理清潔則是減少生物膜負(fù)荷的最好方法。外科水刀的應(yīng)用為物理清除法提供了新型的工具。水刀是一種利用噴射水流進(jìn)行精準(zhǔn)切割的技術(shù)，在水壓調(diào)節(jié)至較小壓力時，可以發(fā)揮物理清洗作用，且無熱損傷性；創(chuàng)面內(nèi)血管、淋巴管、神經(jīng)等韌性較強的組織，在水壓下可保持完整。

對于已經(jīng)出現(xiàn)創(chuàng)面嚴(yán)重感染或膿毒癥臨床癥狀的燒傷患者，在全身應(yīng)用抗菌藥物和維持呼吸、循環(huán)相對穩(wěn)定情況下，要抓緊時機急診手術(shù)，清除創(chuàng)面壞死組織，特別注意去除或引流感染病灶，有效覆蓋創(chuàng)面，這是治療燒傷創(chuàng)面膿毒癥的首要措施。全身抗生素的使用應(yīng)參考細(xì)菌學(xué)和藥物敏感試驗結(jié)果，或遵循經(jīng)驗性應(yīng)用抗菌藥物的原則，并參考燒傷感染優(yōu)勢菌、當(dāng)前燒傷病房中流行的菌種、細(xì)菌耐藥性背景和病程處在哪個階段等。

3.3 院內(nèi)感染的控制 針對亞胺培南耐藥的鮑曼不動桿菌的分子流行病學(xué)研究顯示，除大量不合理使用亞胺培南等抗菌藥物易誘導(dǎo)鮑曼不動桿菌產(chǎn)生多重耐藥外，醫(yī)院內(nèi)細(xì)菌交叉感染也是一個重要因素[16]。嚴(yán)格的感染控制和抗生素管理措施，能有效地防止由院內(nèi)感染引發(fā)的燒傷創(chuàng)面耐藥菌感染。依據(jù)院內(nèi)感染防控的要求，對燒傷臨床各類醫(yī)務(wù)人員定期進(jìn)行培訓(xùn)，規(guī)范各項操作，尤其是日常的創(chuàng)面換藥，避免醫(yī)源性感染。任何臨床操作前后必須洗手，強化手衛(wèi)生管理是減少交叉感染發(fā)生的關(guān)鍵。定期對燒傷創(chuàng)面進(jìn)行細(xì)菌學(xué)調(diào)查，一旦確定有耐藥菌株感染或定植，包括MRSA、碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌、耐藥銅綠假單胞菌和耐藥鮑曼不動桿菌，必須對患者進(jìn)行接觸隔離，對其醫(yī)療和生活用品實施有效消毒措施，避免傳播。同時，嚴(yán)格執(zhí)行抗生素分級管理制度。根據(jù)細(xì)菌的藥物敏感試驗結(jié)果選擇有針對性的抗生素，盡量減少碳青霉烯類抗生素的使用，以保護(hù)現(xiàn)有抗生素的有效性。

4 展 望

隨著燒傷重癥患者救治水平的不斷提高，包括ICU監(jiān)護(hù)技術(shù)的進(jìn)步、新型抗感染藥物和敷料的研發(fā)，以及我們對燒傷創(chuàng)面基礎(chǔ)研究的深入開展，由燒傷創(chuàng)面感染導(dǎo)致的創(chuàng)面膿毒癥必將會得到有效控制。而對于不同原因引起的和不同程度的創(chuàng)面感染的正確判斷與處理，仍將會是燒傷?？漆t(yī)師日常工作的主要內(nèi)容。

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10. 3969/j. issn. 1672-8521. 2015. 03. 002

2015-09-07)

向軍，瑞金醫(yī)院燒傷整形科副主任醫(yī)師，上海醫(yī)師協(xié)會燒傷科醫(yī)師分會委員、秘書